L'any 2002, Caspi et al. informaren per primer cop d'una interacció entre un factor genètic concret (el gen de la monoamino-oxidasa A o MAOA) i un factor ambiental concret, el maltractament infantil, i de llurs efectes sobre el comportament antisocial en l'edat adulta. Aquest treball seminal originà posteriors recerques que tractaren de replicar aquesta interacció amb diferents mostres i metodologies. Tots aquests treballs, però, tenen en comú la utilització de dissenys correlacionals. És a dir, cap d'ells pot assegurar la causalitat dels efectes de la interacció genotip-ambient en el comportament antisocial. L'objectiu d'aquest treball és, principalment, replicar les troballes de Caspi et al. (2002) de forma experimental, mitjançant la utilització d'anàlegs de laboratori. Per una altra banda, la majoria de treballs no han trobat una relació directa entre el gen de la MAOA i l'agressió, però fins ara no havia estat estudiat el paper dels trets de personalitat com a possibles endofenotips que estiguin mediant en aquesta relació. Les hipòtesis d'aquest treball són dues, 1) que els subjectes portadors de l'al·lel de baixa activitat del gen de la MAOA sota una condició d'adversitat ambiental respondran de forma significativament més elevada en una tasca d'agressió experimental. Per contra, no hi haurà diferències entre aquells subjectes que no hagin estat exposats a adversitat ambiental en funció del seu genotip MAOA. 2) Els trets de personalitat "agressivitat" i "impulsivitat" tindran un paper significatiu en la relació entre genotip i fenotip (MAOA i agressió respectivament), essent els portadors de l'al·lel de baixa activitat del gen de la MAOA més agressius i impulsius i puntuant així més alt en la tasca d'agressió de laboratori. Per tal d'induir l'adversitat ambiental o ostracisme utilitzem la tasca Cyberball, genotipem als subjectes mitjançant procediments estàndard i com a variable dependent utilitzem una tasca d'agressió experimental anomenada Point Subtraction Aggression Paradigm (PSAP). Per tal de posar a prova la primera hipòtesi utilitzem una Anàlisi Multivariant de la Variància, i per tal de posar a prova la segona hipòtesi, un Model d'Equacions Estructurals. Els resultats ens indiquen que el gen de la MAOA no té cap efecte sobre la agressió mesurada segons el PSAP, mentre que l'ostracisme i la interacció entre ambdós sí, explicant un 30% de la variabilitat de l'agressió gràcies a les variables independents. Els resultats avalen la rèplica de les troballes de Caspi et al. en una situació controlada de laboratori. Així doncs, mitjançant un disseny experimental, aquest treball ha reproduït una interacció entre el gen de la MAOA i l'ostracisme i els seus efectes sobre l'agressió. D'altra banda, hem contrastat parcialment la segona hipòtesi del treball, trobant efectes indirectes del gen de la MAOA en l'agressió en el PSAP a través del tret de personalitat "impulsivitat". Com a conclusions generals, podem afirmar que el tipus de disseny que hem utilitzat en aquest treball podria generalitzar-se a d'altres formes d'interacció genotip-ambient que han estat detectades. Sens dubte, creiem que pot ésser una eina molt útil per a d'altres investigadors. També hem observat com és possible d'emprar variables de personalitat com a endofenotips. De fet, no només és possible sinó que creiem que és desitjable, per tal de reduir la distancia entre el genotip i el fenotip. / In 2002, Caspi et al. reported for the first time an interaction between a specific genetic factor (monoamine-oxidase A or MAOA gene) and a specific environmental factor, child abuse, and their effects on antisocial behavior in adulthood. This seminal work originated research that tried to replicate this interaction with different samples and methodologies. All these studies, however, have in common the use of correlational designs. The main aim of this study is mainly to replicate the findings of Caspi et al. (2002) experimentally. The hypotheses of this study are two, 1) that subjects carrying the low-activity allele of the MAOA gene under adverse environmental condition will respond significantly higher in the aggression experimental task. However, there won't be differences between those subjects that have not been exposed to environmental adversity regardless of their MAOA genotype. 2) Personality traits "aggressiveness" and "impulsiveness" will show a significant role in the relationship between genotype and phenotype (MAOA and aggression, respectively), being carriers of the low-activity allele of the MAOA gene more aggressive and impulsive, and thus scoring higher in the aggression task. We induced environmental adversity (ostracism) using the Cyberball task, genotype was obtained following standard procedures. As dependent variable we used the experimental aggression task Point Subtraction Aggression Paradigm (PSAP). Results indicate that MAOA gene has no effect on PSAP aggression, while the interaction between ostracism does have, explaining up to 30% of the variance. Thus, using an experimental design, this study has reproduced an interaction between the MAOA gene and environmental adversity and its effects on aggression. Furthermore, we found partial support for the second hypothesis, finding indirect effects of the MAOA gene on PSAP aggression via "impulsiveness". As a general conclusion, we can state that the type of design that we used in this study could be generalized to other forms of genotype-environment interaction that have been detected. Undoubtedly, we can be a useful tool for other researchers. We have also observed how it is possible to use variables as personality endofenotips. In fact, not only possible but believe it is desirable to reduce the gap between genotype and phenotype.

Selenium is an element that can modulate the dopaminergic neurotransmission. Studies show that diphenyl diselenide, an organic compound of selenium, has antioxidant activity improves depressive-like behavior and reduce the activity of the enzyme monoamine oxidase (MAO). However, there are few studies concerning about possible alterations of diphenyl diselenide in dopaminergic system. Thus, the purpose of the present study was to evaluate the effects of acute and sub-chronic treatment of diphenyl diselenide on amphetamine-induced behavioral and biochemical alterations in mice. In the acute treatment, the mice were treated with diphenyl diselenide (5 and 10 mg/kg, s.c.) or vehicle (10% Tween 80, s.c.) 30 min before administration of amphetamine (1.25 mg/kg, i.p.). After 25 min, locomotor activity was assessed with an open field and, also, the time of stereotypy and immobility was assessed in a glass cage. Sub-chronic treatment was conducted with seven administrations of diphenyl diselenide (5 and 10 mg/kg, s.c.), or its vehicle being one administration per day. On the eighth day, amphetamine (1.25 mg/kg, i.p.) was administered and the behavioral tests were conducted after 25 min. In both treatments ex vivo tests were performed: isoform activity MAO-A and MAO-B, and measurement of total protein and non-protein thiol levels, oxidation of diclorofluorescein. Amphetamine increased the number of crossing and rearing in the open field test and diphenyl diselenide prevented only the increase in the number of crossings when acutely administered to mice. Furthermore, amphetamine increased the time of immobility and stereotypy in mice. Diphenyl diselenide did not prevent these effects. By contrary, at 10 mg/kg, sub-chronic administration of diphenyl diselenide increased per se the time of immobility and stereotypy. It was also found a positive correlation between immobility and stereotypy in acute and sub-chronic treatment with diphenyl diselenide. It was also detected a decrease in brain MAO-B activity caused by sub-chronic treatment with diphenyl diselenide either alone or in combination of amphetamine. Any change was detected in oxidative stress parameters. In conclusion, sub-chronic administration of diphenyl diselenide can promote a behavioral sensitization that seems to be, at least in part, dependent of MAO-B inhibition. / O selênio é um elemento químico capaz importante para o funcionamento celular, envolvido também na modulação do sistema dopaminérgico. Estudos mostram que o disseleneto de difenila, um composto orgânico de selênio, possui atividade antioxidante, melhora o comportamento tipo-depressivo relacionado à inibição da atividade da enzima monoamino oxidase (MAO). No entanto, existem poucos estudos acerca dos efeitos do disseleneto de difenila sobre o sistema dopaminérgico. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do tratamento agudo e sub-crônico do disseleneto de difenila sobre as alterações bioquímicas e comportamentais induzidas por anfetamina em camundongos. No tratamento agudo, os camundongos foram tratados com disseleneto de difenila (5 e 10 mg/kg, s.c.) ou veículo (10% de tween 80, s.c.) 30 minutos antes da administração de anfetamina (1,25 mg/kg, i.p.). Após 25 minutos, foram avaliados a atividade locomotora através do teste de campo aberto, além do tempo de estereotipia e imobilidade, avaliado em caixa espelhada. O tratamento subcrônico foi realizado com sete administrações de disseleneto de difenila ou veículo (5 e 10 mg/kg, s.c.) sendo uma administração por dia. No oitavo dia foi administrada a anfetamina (1,25 mg/kg, i.p.) e realizados os testes comportamentais 25 minutos após. Em ambos os tratamentos os testes ex-vivo realizados foram: atividade das isoformas MAO-A e MAO-B, níveis de tióis totais e não-protéico, oxidação da diclorofluoresceína. O tratamento com anfetamina aumentou o número de cruzamentos e de levantadas no teste do campo aberto e o disseleneto de difenila preveniu somente o número de cruzamentos quando administrado agudamente aos camundongos. Além disso, o tratamento com anfetamina aumentou o tempo de imobilidade e estereotipia em camundongos. O disseleneto de difenila não preveniu estes efeitos. Pelo contrário, na dose de 10 mg/kg, a administração subcrônica de disseleneto de difenila aumentou per se o tempo de imobilidade e de estereotipia. Uma correlação positiva entre o tempo de estereotipia e de imobilidade foi também encontrada tanto para o tratamento agudo como subcrônico com disseleneto de difenila. Também foi detectada uma diminuição na atividade cerebral da MAO-B causada pelo tratamento subcrônico com disseleneto de difenila tanto per se quanto em combinação com a anfetamina. Não foram encontradas alterações em parâmetros de estresse oxidativo. Em conclusão, o tratamento subcrônico com disseleneto de difenila pode promover uma sensibilização comportamental que parece ser, pelo menos em parte, dependente da inibição da MAO-B.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The organotellurium compounds have been the subject of research due to their pharmacological and toxicological properties. It is believed that the main mechanism involved in the toxicity of these compounds is the ability to interact with sulfhydryl groups from molecules biologically active. Beyond the toxicological effects, some pharmacological properties have been attributed to organotellurium compounds. This study aimed to investigate the potential toxicological and pharmacologic of 2-phenylethynyl-butyltellurium (PEBT) through experiments in vitro and in vivo in rodents. To evaluate the toxicological effect the PEBT was used at different concentrations in the oxidation of mono and dithiols and analysis of enzyme Na+K+ -ATPase and lactate dehydrogenase in vitro. Furthermore, lethality studies were performed to calculate the LC50 LD50 of this compound and for better understanding their toxicity. To evaluate the pharmacological effect the PEBT was used at a dose of 1mg/kg 30 minutes before the behavioral experiments, evaluation of locomotor activity, forced swim test (FST) and the tail suspension test (TST), immediately after testing the cerebral cortex was removed for analysis of monoamine oxidase (MAO) enzyme. The results showed that the PEBT oxidized thiols of low molecular weight and inhibits the activity of the enzyme Na+K+ - ATPase by oxidation of sulfhydryl groups, and such oxidation is dependent on the tellurium atom in the structure of this compound. Moreover, the acute administration of PEBT showed an antidepressant-like effect on TNF in mice, as well inhibits the activity of MAO-A enzyme in the cerebral cortex, demonstrating the involvement of this enzyme in its antidepressant-like effect. / Os compostos orgânicos de telúrio têm despertado o interesse dos pesquisadores, devido as suas propriedades farmacológicas e toxicológicas. Acredita-se que o principal mecanismo envolvido na toxicidade desses compostos, seja a capacidade de interagir com os grupamentos sulfidrílicos de moléculas biologicamente ativas. Além dos efeitos toxicológicos, propriedades farmacológicas vêm sendo atribuídas aos compostos orgânicos de telúrio. Esse estudo teve como objetivo investigar o potencial toxicológico e farmacológico do 2- feniletinilbutil-telúrio (PEBT), através de experimentos in vitro e in vivo em roedores. Para a avaliação toxicológica, o PEBT foi utilizado em diferentes concentrações na oxidação de mono e ditiois e na determinação da atividade das enzimas Na+K+ -ATPase e lactato desidrogenase, in vitro. Ainda nesse sentido estudos de letalidade foram realizados para calcular a CL50 e DL50 desse composto para melhor compreender a sua toxicidade. Para a avaliação farmacológica, o PEBT foi administrado em camundongos, na dose de 1 mg/kg 30 minutos antes dos experimentos comportamentais, avaliação da atividade locomotora, teste do nado forçado (TNF) e teste de suspensão da cauda (TSC). Após os testes comportamentais, os animais foram mortos e o córtex cerebral foi retirado para determinação da atividade da enzima monoamina oxidase (MAO). Os resultados mostraram que o PEBT oxida tióis de baixo peso molecular e inibe a atividade da enzima Na+K+ -ATPase, pela oxidação de seus grupamentos sulfidrilicos, sendo essa oxidação depende da presença do átomo de telúrio na estrutura do composto. Além disso, a administração aguda do PEBT produz um efeito do tipo antidepressivo no TNF em camundongos, bem como inibe a atividade da enzima MAO-A em córtex cerebral, demonstrando o envolvimento dessa enzima no seu efeito do tipo antidepressivo.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Depression is a psychiatric disorder associated with a negative impact on quality of life. Monoaminergic system has been involved in this disease and in the action of antidepressants. This study aimed to investigate the potential antidepressant-like of 7-fluoro-1,3-diphenylisoquinoline-1-amine (FDPI) and the possible involvement of monoaminergic system. Results showed that FDPI (1, 10 and 20 mg/kg, intragastric (i.g.)) reduced the immobility time, increased swimming time, but did not alter climbing time of mice in the modified forced swimming test (FST). These effects were similar to those of paroxetine (8 mg/kg, intraperitoneally (i.p.)), a selective serotonin reuptake inhibitor, which was used as positive control. Pretreatments with p-chlorophenylalanine (pCPA, an inhibitor of serotonin (5-HT) synthesis, 100 mg/kg, i.p., once a day for 4 consecutive days), N-[1]-N-(2-pyridinyl) cyclohexanecarboxamide (WAY 100635, a 5-HT1A receptor antagonist, 0.1 mg/kg, subcutaneous injection (s.c.)) and ondansetron (a 5-HT3 receptor antagonist, 1 mg/kg, i.p.) reversed the antidepressant-like effect of FDPI at the dose 1 mg/kg in FST, this did not occurs with ritanserin (a 5-HT2A/2C receptor antagonist, 1 mg/kg, i.p.). Antagonist related with dopaminergic system, as haloperidol (a D2 receptor antagonist, 0.2 mg/kg, i.p.) and SCH23390 (a D1 receptor antagonist, 0.05 mg/kg, s.c.) were able to reverse the antidepressant-like effect of FDPI at the dose 1 mg/kg in FST, this did not occurs with sulpiride (a D2 and D3 receptors antagonist, 50 mg/kg, i.p.). FDPI, at doses of 10 and 20 mg/kg, inhibited monoamine oxidase-B activity in prefrontal cortex of mice. These results suggest that FDPI produced an antidepressant-like action in the FST in mice, possibly by an involvement of the monoaminergic system. Additional studies are necessary in order to propose FDPI as a drug for depression treatment. / A depressão é uma doença psiquiátrica associada com um impacto negativo na qualidade de vida. O sistema monoaminérgico parece estar envolvido nessa doença e na ação dos antidepressivos. Esse estudo teve como objetivo investigar o potencial do tipo antidepressivo do 7-flúor- 1,3 difenilisoquinolina-1-amino (FDPI) e o possível envolvimento do sistema monoaminérgico. Os resultados mostraram que o FDPI (1, 10 e 20 mg/kg, intragástrico (i.g.)) reduziu o tempo de imobilidade, aumentou o tempo de nado, mas não alterou o tempo de escalada dos camundongos durante o teste do nado forçado (TNF) modificado. Esses efeitos foram similares aos da paroxetina (8 mg/kg, intraperitoneal (i.p.)), um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, o qual foi usado como controle positivo. Os pré-tratamentos com p-clorofenilalanina (pCPA, um inibidor da síntese de serotonina (5-HT), 100 mg/kg, i.p., uma vez por dia, por 4 dias consecutivos), N-{2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil}-N-(2-piridinil) ciclohexanocarboxamida (WAY 100635, um antagonista dos receptores 5-HT1A, 0,1 mg/kg, subcutâneo (s.c.)) e ondansetrona (um antagonista dos receptores 5-HT3, 1 mg/kg, i.p.) conseguiram reverter o efeito do tipo antidepressivo do FDPI na dose de 1 mg/kg no TNF, o que não aconteceu com a ritanserina (um antagonista do receptores 5-HT2A/2C, 1 mg/kg, i.p.). Antagonistas relacionados com o sistema dopaminérgico, como haloperidol (um antagonista do receptor D2, 0,2 mg/kg, i.p.), e SCH23390 (um antagonista do receptor D1, 0,05 mg/kg, s.c.) foram capazes de reverter o efeito do tipo antidepressivo do FDPI na dose de 1 mg/kg no TNF, o que não aconteceu com o sulpiride (um antagonista dos receptores D2 e D3, 50mg/kg, i.p.). O composto FDPI nas doses de 10 e 20 mg/kg inibiu a atividade da monoamino oxidase B em córtex pré-frontal de camundongos. Estes resultados sugerem que o FDPI apresentou uma ação do tipo antidepressiva no TNF em camundongos, possivelmente por um envolvimento do sistema monoaminérgico. Mais estudos se fazem necessários antes que se possa propor o FDPI como uma droga para o tratamento da depressão.