Le récepteur opioïde mu est responsable des propriétés analgésiques et addictives puissantes de la morphine et de l’héroïne, mais son mode d’action à l’échelle des circuits neuronaux est mal connu et a été peu étudié par des approches génétiques. Le récepteur mu est largement exprimé dans le système nerveux, essentiellement dans des neurones GABAergiques. Le premier objectif de mon projet a été d’inactiver le gène codant pour le récepteur mu dans les neurones GABAergiques du cerveau antérieur et d’en étudier les conséquences comportementales. Notre étude montre que ces récepteurs ne sont pas impliqués dans l’analgésie et la dépendance physique à la morphine, mais qu’ils sont essentiels à l’effet hyperlocomoteur de l’héroïne. De plus, nos résultats indiquent que ces récepteurs limitent la motivation à consommer de l’héroïne et du chocolat, révélant un rôle entièrement nouveau pour cette population particulière de récepteurs (Manuscrit 1 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Aussi, cette population de récepteurs mu n’est pas responsable du syndrome autistique décrit chez les souris knockout totales (Manuscrit 2 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Enfin, nous avons développé un nouveau modèle transgénique visant l’inactivation génétique du récepteur mu dans les neurones glutamatergiques, mais qui n’a pas abouti à un knockout conditionnel détectable. Nous avons aussi initié la création d’une lignée transgénique Cre pour l’inactivation de gènes d’intérêt dans l’amygdale étendue, qui permettra notamment d’étudier le rôle du récepteur mu dans ce microcircuit. / Mu opioid receptors mediate the strong analgesic and addictive properties of morphine and heroin;however mu receptor function at circuit levels is not well understood and has been poorly studied by genetic approaches. These receptors are widely expressed throughout the nervous system, essentially in GABAergic neurons. The first aim of my project was to genetically inactivate the mu receptor gene in GABAergic forebrain neurons and study the behavioral consequences. Our study shows that these mu receptors are not implicated in morphine-induced analgesia and physical dependence, but are essential for locomotor effects of heroin. Moreover, our data show that these receptors inhibit motivation to consume heroin and chocolate, revealing an entirely new role for this particular population of mu receptors (Manuscript 1: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Also, mu receptors expressed in forebrain GABAergic neurons are not responsible for the autistic syndrome described in total mu receptor knockout mice (Manuscript 2: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Finally, we developed a new transgenic model targeting the mu receptor gene in glutamatergic neurons, but receptor deletion was not detectable in conditional mice. We also initiated the creation of a transgenic Cre driver line to knockout genes of interest in the extended amygdala, and this tool will enable us to study mu receptor function within this microcircuit.

La croissance phénoménale du trafic pousse les opérateurs mobiles à différencier leurs plans de tarification en se basant sur la bande passante consommée. Afin de maximiser la monétisation du trafic de données, les opérateurs devront envisager des approches plus intelligentes tout en améliorant leurs réseaux actuels ou en déployant de nouvelles infrastructures. Les Small Cells sont une partie intégrante des réseaux cellulaires matures 3G/4G et futurs 5G. Les Small Cells peuvent être de facto déployées dans des architectures hétérogènes pour la densification des réseaux macrocellulaires, ou de façon homogène pour une couverture en haut débit. Pour le deuxième cas de déploiement, de nouveaux défis doivent être résolus: un réseau de collecte fiable et économique est vital pour les déploiements des Small Cells. Le réseau de collecte est spécifiquement plus contraignant pour les déploiements des Small Cells dans les zones dites green-field, où les infrastructures de transport sont absentes ou présentes mais ne peuvent être contrôlées par l'opérateur. En d'autres termes, l'opérateur mobile souhaite garantir une bonne qualité d'accès aux services haut débit en se basant uniquement sur des Small Cells, tout en réduisant le coût global de l'installation. Dans cette thèse, nous nous focalisons sur des solutions de réseau de collecte rentables qui peuvent fournir les capacités minimales requises par les utilisateurs finaux. Notre première contribution vise à assurer une capacité suffisante aux réseaux Small Cells 4G. Tout d'abord, nous proposons une méthode rentable qui minimise les coûts du réseau de collecte tout en respectant les contraintes de : 1) demande de trafic dans le réseau d'accès, et de 2) caractéristiques technologiques des liens de collecte. Cette méthode permet d'obtenir des solutions sur mesure de réseau de collecte à coûts optimal pour un réseau d'accès donné, basé sur des Small Cells; ces solutions sont constituées de différentes technologies de liaison. Deuxièmement, nous analysons l'impact de l'activité des utilisateurs finaux sur le trafic généré à la fois sur les deux interfaces logiques S1 et X2 d'une Small Cell, tout en tenant compte les différentes composantes de trafic moyen d'un utilisateur final. Cette analyse permet d'avoir un aperçu très utile pour la sélection des solutions nécessaires au réseau de collecte. Dans notre deuxième contribution, nous nous focalisons sur l'amélioration des capacités des systèmes WLAN. Nous concevons un protocole d'ordonnancement MAC pour les transmissions uplink multi-utilisateurs : il permet un échange minimal des trames de contrôle requises pour la mise en place des transmissions entre les multiples émetteurs et le récepteur. Les résultats d'analyse et de simulations révèlent des performances améliorées, d'un point de vue du système et de l'utilisateur. / The recent phenomenal traffic growth is driving mobile operators to tier their pricing plans based on consumed bandwidth. To maximize data traffic monetization, operators will need to consider smarter approaches while upgrading their current networks or deploying new ones. Small Cells are an integral part of both mature 3G/4G and future 5G cellular networks. Small Cells may be de facto deployed in heterogeneous architectures for Macro cells densification, or homogeneously for minimum broadband coverage. In this respect, emerging challenges must be tackled: a reliable and economical backhaul is vital for Small Cells deployments. It is specifically more constraining for Small Cells deployments in green-field areas, where transport infrastructure are absent or non-owned. In other words, the mobile operator wants to ensure good quality access to broadband services based only on Small Cells, while reducing overall installation cost. In this thesis, we focus on cost-efficient backhaul solutions that may provide the minimum capacities required by end users. Our first contribution targets the provisioning of 4G Small Cells networks with sufficient capacity. Firstly, we provide a cost-efficient method that minimizes backhaul cost while respecting the constraints of access network traffic demand and connecting technologies characteristics. This method provides with customized cost-optimal backhaul solutions for a given Small Cells access network; those solutions are made up of different linking technologies. Secondly, we analyze the impact of end users activity -i.e. data exchange- on generated traffic on both a Small Cell logical interfaces S1 and X2; by taking into account different traffic components of an end user device. The analysis supplies with valuable insights on selecting the needed backhaul solutions. In our second contribution, we focus on improving capacity in WLAN systems. We design a MAC scheduling scheme for uplink multi-users transmissions: it enables to exchange minimal control frames required for the establishment of transmissions between the multiple transmitters and the receiver. Both analytic results and conducted proof-of-concept simulations show improved efficiency for both system and user oriented performances.

This project added to the sparse body of research on the neural underpinnings of turn-taking with an electroencephalography (EEG) investigation of spontaneous conversation. Eighteen participants (3 male, 15 female, mean age 29.79), recruited and participating in pairs, underwent EEG hyperscanning as they conversed on a freely chosen topic for 45 minutes. In line with previous research, it was predicted that a time-frequency analysis of the EEG might reveal either increased power at around 10 Hz (the location of one of two components of the mu rhythm, an oscillation possibly involved in motor preparation for speech), or reduced alpha (8-12 Hz) power (reflecting non-motor aspects of turn preparation) prior to taking one’s turn. Increased power between 8-12 Hz was observed around 1.5 and 1 second preceding turn-taking, but similar power increases also occurred prior to turn-yielding and the conversation partner continuing after a pause, and a reduction in alpha power was found in turn-taking relative to listening to the other speaker continue after a pause. It is unclear whether this activity reflected motor or non-motor aspects of turn preparation, but the spontaneous conversation paradigm proved feasible for investigating brain activity coupled to turn-taking despite the methodological obstacles. / Detta forskningsprojekt bedrar till ett ämne där relativt få studier har genomförts med en elektroencefalografi- (EEG-) undersökning av hjärnaktivitet som är kopplad till turtagning i spontant samtal. Arton deltagare (3 män, 15 kvinnor, medelålder 29,79) som rekryterades och deltog i par, genomgick EEG-hyperscanning medan de pratade om ett fritt valt ämne i 45 minuter. Det förutsades att en tidsfrekvensanalys av EEG kan avslöja antingen ökad effekt vid cirka 10 Hz (vilket motsvarar en av två komponenter i mu-rytmen, en oscillation som eventuellt är involverad i motoriska förberedelser för tal) eller reducerad alfaeffekt (8 -12 Hz) (vilket möjligen återspeglar icke-motoriska aspekter av turtagningsförberedelser) innan man tar sin tur. Ökad effekt mellan 8-12 Hz observerades ungefär 1,5 och 1 sekund före turtagning, men liknande ökningar inträffade också innan samtalspartnern tog sin tur eller fortsatte efter en paus, och en minskning av alfaeffekt observerades när turtagning jämfördes till kontexter där försökspersonerna lyssnade när den andra talaren fortsatte efter en paus. Det är oklart om denna aktivitet återspeglade motoriska eller icke-motoriska aspekter av turtagningsförberedelser, men det visar sig vara möjligt att undersöka hjärnaktivitet kopplad till spontant samtal på ett rimligt sätt trots paradigmens metodologiska svårigheter. / Hidden events in turn-taking

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Le récepteur ionotropique P2X[indice inférieur 7] (P2X[indice inférieur 7]R) est impliqué dans divers rôles physiologiques tels la prolifération, l'apoptose, la réponse inflammatoire et le trafic membranaire dans plusieurs types cellulaires. Cependant, peu est connu quant aux rôles physiologiques du P2X[indice inférieur 7]R dans les cellules épithéliales intestinales (CEIs). Dans la littérature scientifique, le P2X[indice inférieur 7]R est connu pour activer la protéine kinase Dl (PKD1/PKC[mu]) qui est impliquée dans le transport des protéines membranaires. Comme l'un des rôles physiologiques majeurs des CEIs est le transport et l'absorption du glucose, le transporteur à glucose de type 2 (Glut2) a été ciblé afin d'étudier son transport membranaire suite à l'activation du P2X[indice inférieur 7]R. Glut2 est un élément clé dans le métabolisme du glucose par les CEIs. Une hypothèse stipulant que le P2X[indice inférieur 7]R serait impliqué dans le trafic membranaire de Glut2 par une voie dépendante de la PKD1/PKC[mu] a été émise. Les objectifs majeurs de l'étude étaient de déterminer le profil d'expression du P2X[indice inférieur 7]R selon le stade de différenciation des CEIs, d'élucider les mécanismes moléculaires régulant l'expression du P2X[indice inférieur 7]R, d'étudier la signalisation intracellulaire affectant l'expression membranaire de Glut2 induite par l'activation du P2X[indice inférieur 7]R. D'abord, le profil d'expression du P2X[indice inférieur 7]R en fonction de la différenciation des CEIs a été déterminé par immunofluorescence indirecte sur des sections de jéjunum de souris normales et par immunobuvardage de type western sur des lysats de cellules Caco-2/15 prolifératives et différenciées. Ensuite, la signalisation induite par l'activation du P2X[indice inférieur 7]R a été étudiée en stimulant des cellules IEC-6 avec de l'ATP ou du BzATP, deux agonistes du P2X[indice inférieur 7]R, et en prétraitant les cellules avec de l'oATP, un antagoniste du P2X[indice inférieur 7]R. Différents inhibiteurs pharmacologiques tels le UO126 (MEK1/2) et la rottlerine (PKC[delta]) ont été utilisés pour déterminer l'ordre des protéines dans les voies de signalisation. Également, différents chélateurs de calcium, comme le BAPTA-AM et l'EGTA, ont été utilisés pour étudier la dépendance des voies trouvées au calcium. L'expression de Glut2 à la membrane plasmique suite à la stimulation du P2X[indice inférieur 7]R a été étudiée par immunofluorescence indirecte et par biotinylation des protéines membranaires de surface. Finalement, la régulation transcriptionnelle du P2X[indice inférieur 7]R dans les cellules HEK 293T et Caco-2/15 a été étudiée par des essais luciférase qui permettent de visualiser l'interaction entre le promoteur du P2X[indice inférieur 7]R et des facteurs de transcription cibles comme Cdx-2, GATA-4, HNF-4[alpha], C/EBP[alpha] et C/EBP[bêta]. Les résultats obtenus démontrent que l'expression du P2X[indice inférieur 7]R augmente en fonction de l'état de différenciation des cellules Caco-2/15, ce qui coïncide avec sa localisation dans les deux tiers supérieurs de la villosité de jéjunum de souris normales. Aussi, l'activation du P2X[indice inférieur 7]R amène une augmentation de la phosphorylation des protéines PKD1/PKC[mu], PKC[delta], ERK1/2, MEK1/2, SAPK/JNK, p90RSK et CREB. Également, la PKC[delta] est en amont des protéines MEK1/2 et ERK1/2 qui elles-mêmes sont en amont de la PKD1/PKC[mu]. Cette voie PKC[delta]/MEK/ERK/PKD est également indépendante du calcium extracellulaire et intracellulaire. Aussi, il y a internalisation et diminution de l'expression membranaire de Glut2 suite à l'activation du P2X[indice inférieur 7]R par le BzATP. Finalement, le P2X[indice inférieur 7]R est régulé au niveau transcriptionnel par les facteurs de transcription HNF-4[alpha], C/EBP[alpha] et C/EBP[bêta] mais pas par Cdx-2 et GATA-4. En résumé, les résultats démontrent que le P2X[indice inférieur 7]R est impliqué dans l'internalisation et la diminution de l'expression membranaire de Glut2 par un mécanisme qui semble dépendant de la voie PKC[delta]/MEK/ERK/PKD calcium-indépendante.

Encore aujourd'hui, la majorité des analgésiques utilisés en clinique pour le traitement des douleurs modérées à sévères ciblent le récepteur opioïdergique mu (MOP). Toutefois, l'usage répété d'opiacés s'accompagne de plusieurs effets secondaires, comme la constipation, la nausée et la sédation. De plus, il est maintenant bien établi que les différents agonistes de MOP n'ont pas tous le même potentiel analgésique autant qu'ils n'activent pas tous les mêmes cascades de signalisation à un niveau similaire. Ce dernier concept est connu sous l'appellation de sélectivité fonctionnelle. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires menant respectivement à l'effet analgésique et aux effets secondaires devrait ainsi permettre de développer de nouveaux candidats présentant un effet thérapeutique tout en s'accompagnant de peu d'effets secondaires. La signalisation intracellulaire est habituellement caractérisée via l'utilisation de méthodes ne permettant l'analyse que d'un seul paramètre, tels que la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ou encore la production d'AMPc. Or, l'étude de la sélectivité fonctionnelle requiert plutôt une approche permettant d'évaluer les réponses cellulaires globales suivant l'activation d'un récepteur. Dans cette optique, plusieurs biosenseurs sans marqueurs ont récemment été développés afin de répondre à ce besoin. Dans cette étude, nous avons donc utilisé la spectroscopie par résonance des plasmons de surface comme approche sans marquage pour étudier la signalisation de MOP suivant son activation par la morphine et le DAMGO, deux agonistes présentant des propriétés de signalisation nettement distinctes. Plus précisément, trois voies de signalisation de MOP ont été ciblées, soit le couplage aux protéines G, l'activation de ERK1/2 et l'internalisation du récepteur. Malgré le fait que les signaux SPR de la morphine et du DAMGO ne montrent aucune différence notable, les résultats obtenus démontrent que la SPR est une technique très sensible pour étudier la signalisation suivant l'activation de MOP. À cet effet, nos résultats montrent que les signaux SPR sont initiés par l'activation de la protéine Gαi et que les niveaux d'AMPc ainsi que les kinases ERK1/2 contribuent grandement au signal SPR. Finalement, nos résultats démontrent que certains antagonistes de MOP se comportent plutôt comme des agonistes partiels ou inverses.

第一章緒論，分三節，第一節研究動機與步驟，第二節許渾所處的時代環境及其生平 與交遊。第三節許渾詩的版本及其與杜牧詩混淆的情形。 第二章許渾詩的內容分析，共分為八節，第一至七節依次為醇厚悠長的親友情誼，勞 頓淒苦的羈旅感喟、坎坷抑鬱的人生無奈、點遠淡泊的隱逸思想、清新可喜的觀物情 懷、豪壯蒼涼的征防氣概、感喟交集的思古幽情。第八節為其他。 第三章許渾詩的形式與技巧，共分六節分別討論用字遺辭造句、對仗、謀篇以殳用韻 、平仄等問題。 第四章結論，分為三節；第一節許渾詩的風格與意境，第二節許渾詩對後世的影響殳 後世對許渾的評價，第三節結語。

L'expérience OPERA propose de mettre en évidence l'oscillation par apparition du dans un faisceau pur en . Ce faisceau est produit au CERN, puis dirigé sur le détecteur situé à 732 km plus loin. Le détecteur OPERA est composé de deux spectromètres à muons et d'une cible formée de murs de briques qui sont une alternance de feuilles de plomb et d'émulsions. Cette structure permet de reconstruire avec une haute résolution spatiale la topologie de désintégration en coude du tau. Le grand défi de l'expérience OPERA est de pouvoir mettre en évidence les interactions avec le moins d'incertitude possible à travers l'identification de tout événement de bruit de fond ne comportant pas un . C'est à ce niveau que mon travail apporte une contribution intéressante en offrant la possibilité de réduire d'avantage le bruit de fond. Ma contribution principale d'analyse concerne le développement de la sélection, de la reconstruction et l'identification des muons de basse énergie à l'aide des émulsions nucléaires. Ce travail repose sur la mise en corrélation de variables sensibles à la fois à la perte d'énergie et à la diffusion multiple. Auparavant, seule l'énergie perdue était utilisée dans les analyses de séparation . Mon étude a permis de doubler l'efficacité d'identification des muons de basse énergie ce qui va permettre d'accroître la puissance de rejet des événements de bruit de fond et de diminuer la contamination de 30%. J'ai également étudié le pouvoir des émulsions dans l'identification et la séparation des particules chargées à travers l'analyse d'un test réalisé par le groupe de Nagoya au Japon contenant des protons et des pions de différentes énergies. J'ai montré que le système de scan Européen donne des résultats comparables aux résultats obtenus par le système de scan Japonais.

Today, more Americans die each year because of drug overdoses than are killed in motor vehicle accidents. In fact, in 2015, more than 33,000 individuals died due to an overdose of heroin or prescription opioids. Sadly, 40-60 % of patients on current opioid addiction treatment medications relapse. Studies have shown that the addiction/abuse liability of opioids are abolished in mu opioid receptor (MOR) knock-out mice; this indicates that the addiction and abuse liability of opioids are mainly mediated through MOR. Utilizing the “message-address concept”, the our laboratory reported a novel non-peptide, reversible MOR selective ligand 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α (isoquinoline-3-carboxamido)morphinan (NAQ). Molecular modeling and mutagenesis studies revealed that the selectivity of NAQ for MOR is because of the π-π stacking of the isoquinoline ring of NAQ with W318. Therefore, other heterocyclic ring systems were explored to obtain a diverse library of compounds with similar or different molecular interactions and pharmacologic characteristics as NAQ. The newly designed compounds were indole analogs of 6α/β-naltrexamine. The compounds were synthesized and the affinity and selectivity for MOR determined using the radioligand binding assay while the functional activity at MOR was determined using the [35S]GTPγS binding assay. The indole analog of 6α-naltrexamine substituted at position 7 (compound 6) was found to be very potent and had the lowest efficacy in the [35S]GTPγS functional assay while the indole analog of 6β-naltrexamine substituted at position 2 (compound 10) was identified as a MOR agonist and had the greatest efficacy. In vivo studies were conducted using the warm-water immersion assay to find whether the synthesized compounds had antinociceptive effects and/or blocked the antinociceptive effects of morphine. Not surprisingly, compound 10 was identified as an opioid agonist while compound 6 almost completely blocked morphine’s antinociceptive effects. The opioid antagonist effect of compound 6 was found to be dose dependent with an AD50 of 2.39 mg/kg (0.46-12.47). An opioid withdrawal assay was conducted on compound 6 using morphine-pelleted mice. Compound 6 produced significantly less withdrawal symptoms at 50 mg/kg than naltrexone at 1 mg/kg. Therefore, compound 6 has the potential to be used in opioid addiction and withdrawal treatment.

Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) is an anxiety disorder that affects over 7.7 million adults and carries an estimated societal cost of $3.1 billion every year. People develop PTSD after exposure to a traumatic event. Alone or combined, approved pharmacotherapies or psychotherapy are somewhat effective, but symptoms for many remain refractory. Emerging evidence suggests that opiate systems may modulate the development and expression of PTSD, and their role can be investigated preclinically. Pavlovian fear conditioning is a preclinical model which elicits behaviors mirroring those that occur in humans during and after exposure to trauma. This presents an experimental tool that can help elucidate the opiate mechanisms involved in traumatic memory as well as the resulting fear behavior. Mu opioid receptor (MOR) analgesics, such as morphine, are often given as a response to trauma, and there is emerging evidence that they are, at least partially, protective against PTSD. The kappa opioid receptor (KOR) system has also been implicated in stress-related processes, with KOR agonists reported to enhance stress in both laboratory animals and in humans, and KOR antagonists reported to attenuate stress-like behaviors preclinically. This project attempted to clarify part of the role of the mu and kappa opiate receptor systems in mediating effects of Pavlovian fear conditioning in mice as a predictor of their involvement in some of the signs and symptoms of PTSD. Kappa agonists increased acute fear responses but surprisingly also facilitated fear extinction learning. This would suggest that the use of kappa agonists might increase the efficiency and effectiveness of this therapy and could improve existing PTSD patient outcomes. MOR agonists, as well as KOR antagonists reduced acute and long-term fear behavior. These results support that the use KOR analgesics like morphine and fentanyl in the treatment of trauma could have an added benefit of reducing the emergence and persistence of PTSD. Self-medication may help explain the comorbidity of opioid abuse in PTSD patient populations. Understanding the relative effects of these opiate ligands could lead to more informed usage of MOR analgesics which vary in mu and kappa receptor activity under battlefield and other traumatic conditions.