Novas naftoquinoniminas estáveis foram sintetizadas por amonólise de naftoquinonas 2,5,8-trissubstituí das. Derivados dos novos compostos foram obtidos por reações de metilação. acetilação. condensação com cetonas e cicloadição com ciclopentadieno. Um estudo de tautomeria quinonimina-quinona através da técnica de UV-visível foi também realizado. / New stable naphthoquinonimines were synthesised by ammonolysis of 2.5.8-trisubstituted naphthoquinones. Derivatives of the new compounds were obtained by methylation. acetylation. condensation with ketones. and cycloaddition with cyclopentadiene. In addition, a quinonimine-quinone t-automerism was investigated by UV-visible spectroscopy.

Submitted by Alessandra Portugal (alessandradf@ioc.fiocruz.br) on 2013-09-24T17:18:19Z No. of bitstreams: 1 Aline Rossi da Silveira_Tese.pdf: 8471913 bytes, checksum: 0fab38761956ee193363ddbd346558dc (MD5) / Made available in DSpace on 2013-09-24T17:18:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Aline Rossi da Silveira_Tese.pdf: 8471913 bytes, checksum: 0fab38761956ee193363ddbd346558dc (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Vice Direção de Ensino, Informação e Comunicação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / As DNA topoisomerases constituem um família de enzimas que desempenham um importante papel nos processos de replicação e atuam na regulação da topologia do DNA, inserindo uma quebra temporária em uma ou em ambas as fitas do DNA. A topoisomerases IB (TopoIB) produz quebras numa cadeia do DNA e permite o giro da cadeia quebrada sobre a cadeia intacta. A TopoIB conserva a energia do rompimento da ligação fosfodiéster, estocando-a na forma de ligação covalente que ocorre entre ela e os grupamentos fosfatos, no ponto de clivagem. Depois ela utiliza essa energia para restaurar a ligação fosfodiéster e selar a quebra. Algumas topoisomerases I podem relaxar super enovelamentos positivos e negativos no DNA. Estas enzimas são potenciais alvos para drogas citotóxicas. Alguns compostos já foram descritos como capazes de interferir na atividade de TopoI. Estes inibidores, chamados poisons, como a camptotecina e seus derivados, são efetivas drogas anticâncer. Outros, como os derivados de naftoquinonas são conhecidos como inibidores catalíticos, já foram descritos como atuantes sobre TopoI por mecanismos diferentes. Dentre estes compostos, o lapachol, uma naftoquinona natural, e alguns de seus derivados sintéticos como a α- e a β-lapachona, já foram associados à inibição de topoisomerases. Desta forma, o objetivo principal deste trabalho foi o de estudar computacionalmente a interação entre alguns compostos derivados de naftoquinonas e a enzima DNA TopoIB humana, utilizando as técnicas de docking vii molecular e simulações de dinâmica molecular. Os compostos aqui estudados foram analisados quanto ao sítio mais provável de interação com a enzima, por docking molecular. Utilizando a mesma metodologia, foi possível descartar a atuação dos 75 compostos avaliados como poisons. Em geral, os compostos aqui estudados indicam que derivados de naftoquinonas são interessantes para o desenvolvimento de drogas anticancerígenas e antibióticas. / The DNA topoisomerases are a family of enzymes that play an important role in the replication processes and act in regulating the topology of the DNA by inserting a reversible break in one or both strands of DNA. The topoisomerases IB (TopoIB) produces breaks in the DNA chain and allows the rotation of the broken chain around the intact chain. The TopoIB conserves energy for breaking the phosphodiester bond, storing it in the form of covalent bonding that occurs between itself and the phosphate groups at the cleavage site. Then it uses this energy to restore the phosphodiester bond and seal the break. Some topoisomerases I can relax positive and negative DNA supercoils. These enzymes are potential targets for cytotoxic drugs. Some compounds have been described as capable of interfering with the activity of TopoI. These inhibitors, known as poisons, such as camptothecin and its derivatives, are effective anticancer drugs. Others, such as naphtoquinone derivatives are known as catalytic inhibitors that have been described as operating on topoi by different mechanisms. Among these compounds, lapachol, a natural naphtoquinone, and some of its synthetic derivatives such as α-and β-lapachone, have been associated with inhibition of ix topoisomerases. Thus, the main objective of this work was to study computationally the interaction between some naftokinone derived compounds and the human TopoIB DNA enzyme, using molecular docking and molecular dynamics simulations. The compounds studied here were analyzed for its most probable site of interaction with the enzyme by molecular docking. Using the same methodology, it was possible to dismiss the action of 75 compounds evaluated as poisons. In general, the compounds studied here suggest that naphtoquinone derivatives are interesting for the development of anticancer drugs and antibiotics.

PINHEIRO, D. P. Avaliação do potencial citotóxico e mecanismo molecular das naftoquinonas sintéticas ENSJ39 e ENSJ108: estudos in vitro e in silico. 2017. 213 f. Tese ( Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-10-26T16:51:14Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_dppinheiro.pdf: 333951 bytes, checksum: 50509ba3b73b6c364f0d8ad0bff04928 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Carvalho (lolitaprado@ufc.br) on 2017-10-30T11:26:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_dppinheiro.pdf: 333951 bytes, checksum: 50509ba3b73b6c364f0d8ad0bff04928 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-30T11:26:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_dppinheiro.pdf: 333951 bytes, checksum: 50509ba3b73b6c364f0d8ad0bff04928 (MD5) Previous issue date: 2017-07-31 / Cancer consists in a set of diseases, which present in common the disordered proliferation and the inability of normal cellular differentiation. It is a disease of high incidence and one of the main causes of mortality worldwide, with an estimate for Brazil, in the biennium 2016-2017, indicating the occurrence of about 600 thousand new cases. Despite the large arsenal of chemotherapy in clinic, several studies are conducted in the search for drugs with higher therapeutic potency and, especially, more selective for tumor cells. Naphthoquinones are object of several studies due to their pharmacological activities, presenting excellent antitumor activity, besides microbicidal and anti-inflammatory activities, appearing as good candidates for the cancer treatment. Thus, the present study aimed to evaluate the in vitro cytotoxic effect of naphthoquinone compounds, as well as to study the mechanisms of action involved in the process of cell death induction by these compounds. Therefore, the compounds were initially subjected to a target-directed screening as inhibitors of topoisomerases and DNA repair enzymes, as well as evaluation of cell viability in several tumor and non-tumor cell lines. From the initial group of compounds, two were selected for further evaluation of the mechanisms of action: synthetic naphthoquinone ENSJ39, analogous to Nor-β-lapachone; and ENSJ108, analogous to α-lapachone. The results showed that, in the HCT-116 cancer cell line, the naphthoquinone ENSJ39, bioactivated by the NQO1 enzyme, induced an antiproliferative effect followed by a cytotoxic effect in a concentration-dependent manner, inhibiting cell cycle progression with G2/M arrest. These effects are related to the DNA damage caused by the reactive oxygen species generated by the drug. DNA damage activates the NHEJ and HR repair pathways, and is also related to the drug-induced topoisomerase II inhibition, which leads to the trapping of Top2cc; besides of a possible catalytic inhibition of topoisomerase I. These effects may induce death by apoptosis via the mitochondrial (intrinsic) pathway or, secondarily, appear to activate the extrinsic pathway. The naftoquinone ENSJ108, in tumor cells HCT-116, induced an antiproliferative effect followed by a cytotoxic effect, in a concentration-dependent manner, promoting the generation of reactive oxygen species (ROS). It results in a ROS-dependent DNA damage, leading to hyperactivation of PARP1, culminating in a type of cell death due to regulated necrosis called parthanatos. The drug also causes topoisomerase II inhibition by top2cc trapping, resulting in double-strand breaks and activation of TDP2 and HR. Secondarily, the drug appears to activate apoptosis via the extrinsic pathway. In conclusion, the naphthoquinones ENSJ39 and ENSJ108 show potent in vitro antitumor activity, highlighting the importance of future studies in animal models to evaluate the therapeutic potential of these molecules. / O câncer compreende um conjunto de doenças, que apresentam em comum a proliferação desordenada e a incapacidade de diferenciação celular normal. É uma doença de alta incidência e uma das principais causas de mortalidade em todo mundo, com estimativa para o Brasil, no biênio 2016-2017, apontando a ocorrência de cerca de 600 mil novos casos. Apesar do grande arsenal existente de quimioterápicos na clínica, vários estudos são realizados na busca por fármacos com maior potência terapêutica e, especialmente, mais seletivos para as células tumorais. As naftoquinonas são objeto de diversos estudos devido suas atividades farmacológicas, apresentando excelente atividade antitumoral, além de atividades antimicrobiana e anti-inflamatória, surgindo como bons candidatos para o tratamento do câncer. Dessa forma, o presente estudo teve por finalidade avaliar o efeito citotóxico in vitro de compostos naftoquinonas, bem como, estudar os mecanismos de ação envolvidos no processo de indução de morte celular destes compostos. Os compostos pertencentes ao grupo das naftoquinonas sintéticas foram inicialmente submetidos a um screening alvo-dirigido como inibidores de topoisomerases e enzimas de reparo de DNA, além de avaliação da viabilidade celular em diversas linhagens celulares tumorais e não tumorais. Do grupo inicial de compostos, dois foram selecionados para prosseguimento da avaliação dos mecanismos de ação: a naftoquinona sintética ENSJ39, análogo da Nor-β-lapachona; e a ENSJ108, análogo da α-lapachona. Os resultados mostraram que, na linhagem tumoral HCT-116, a naftoquinona ENSJ39, bioativada pela enzima NQO1, induziu efeito antiproliferativo seguido de efeito citotóxico, de maneira concentração dependente, inibindo a progressão do ciclo celular com parada em G2/M. Esses efeitos estão relacionados ao dano de DNA causado pelas espécies reativas de oxigênio geradas pela droga. O dano ao DNA ativa as vias de reparo por NHEJ e HR, estando também relacionado à inibição de topoisomerase II induzida pela droga, que leva ao aprisionamento de Top2cc; além de uma possível inibição catalítica da topoisomerase I. Estes efeitos podem induzir a morte por apoptose pela via mitocondrial (intrínseca) ou, de forma secundária, parece ativar a via extrínseca. Já a naftoquinona ENSJ108, em células tumorais HCT-116, induziu efeito antiproliferativo seguido de efeito citotóxico, de maneira concentração dependente, promovendo geração de espécies reativas de oxigênio (ROS). As ROS geradas causam dano ao DNA, levando a hiperativação de PARP1 que culmina com um tipo de morte celular por necrose regulada chamada parthanatos. A droga causou também inibição de topoisomerase II, pelo aprisionamento de topo2cc, resultando em quebras de dupla fita e ativação de TDP2 e HR. De forma secundária, a droga parece ativar apoptose pela via extrínseca. Podemos concluir que as naftoquinonas ENSJ39 e ENSJ108 mostraram potente atividade antitumoral in vitro, destacando a importância de futuros estudos em modelos animais para avaliação do potencial terapêutico destas moléculas.

Novas naftoquinoniminas estáveis foram sintetizadas por amonólise de naftoquinonas 2,5,8-trissubstituí das. Derivados dos novos compostos foram obtidos por reações de metilação. acetilação. condensação com cetonas e cicloadição com ciclopentadieno. Um estudo de tautomeria quinonimina-quinona através da técnica de UV-visível foi também realizado. / New stable naphthoquinonimines were synthesised by ammonolysis of 2.5.8-trisubstituted naphthoquinones. Derivatives of the new compounds were obtained by methylation. acetylation. condensation with ketones. and cycloaddition with cyclopentadiene. In addition, a quinonimine-quinone t-automerism was investigated by UV-visible spectroscopy.

Novas naftoquinoniminas estáveis foram sintetizadas por amonólise de naftoquinonas 2,5,8-trissubstituí das. Derivados dos novos compostos foram obtidos por reações de metilação. acetilação. condensação com cetonas e cicloadição com ciclopentadieno. Um estudo de tautomeria quinonimina-quinona através da técnica de UV-visível foi também realizado. / New stable naphthoquinonimines were synthesised by ammonolysis of 2.5.8-trisubstituted naphthoquinones. Derivatives of the new compounds were obtained by methylation. acetylation. condensation with ketones. and cycloaddition with cyclopentadiene. In addition, a quinonimine-quinone t-automerism was investigated by UV-visible spectroscopy.

O presente trabalho divide-se em três capítulos: Capítulo I - Nova síntese de ?-xiloidona: rearranjo de Claisen em hidroxinaftoquinonas; Capítulo II - Síntese e estudo de reatividade de promissores núcleos heteroaromáticos subexplorados pela química medicinal; Capítulo III - Análise computacional de similaridade e propriedades físico-químicas dos núcleos heterocíclicos do capítulo II. O capítulo I descreve uma nova rota para a síntese de ?-xiloidona, um produto natural relacionado ao lapachol, subexplorado pela química medicinal. Esta rota é baseada no rearranjo propargílico de Claisen, a partir da reação de lausona com 3-cloro-3- metilbutino sob catálise de CuCl2/I2.Este capítulo também descreveu a síntese de um derivado furano naftoquinoidal, o qual pode ser utilizado como precursor de ?- duniona, via rearranjo de Claisen aril-alílico. Além da realização desta metodologia substituindo o 3-cloro-3-metilbutino por cinco diferentes alcinos. Este novo processo ofereceu como vantagens principais o menor custo dos catalisadores empregados, os rendimentos melhorados e o reduzido número de etapas reacionais em relação as rotas descritas na literatura para obtenção de?-xiloidona. O Capítulo II apresenta o desenvolvimento de métodos sintéticos novos e eficazes para 3 núcleos heterocíclicos (naftiridinona, pirazolopiridinona e dihidropirrolopirazinona) pouco explorados pela química medicinal porém com potencial para descoberta de fármacos. Buscando abranger metodologias orientadas pela diversidade, neste capítulo foi realizado um estudo preliminar de reatividade destes núcleos frente diferentes abordagens, tanto frente métodos diretos de arilação quanto metodologias clássicas de modificação de anéis aromáticos. Além disso, no capítulo III foram realizados estudos de similaridade para a obtenção de padrões estruturais que possam ser aplicados em programas de descoberta de fármacos assim como o estudo de propriedades físico-químicas dos núcleos do capítulo II. Todo este trabalho permitiu desenvolver 10 moléculas inéditas na literatura, bem como novas metodologias para a síntese de compostos previamente descritos. / The present work is divided in two chapters: Chapter I - New synthesis of ? - xiloidone: Claisen rearrangement of hydroxynaphthoquinones; Chapter II - Synthesis and reactivity study of promising heteroaromatic coresunderstudied by medicinal chemistry; Chapter III - Similarity and physic-chemical properties analysis of the heterocyclic cores from chapter II. Chapter I describes a newsynthetic route to?- xiloidona, which isa natural product related to lapachol and understudied by medicinal chemistry. This route is based on propargyl Claisen rearrangement from the reaction of lawsone and 3-chloro-3- methylbutynemediated by CuCl2/I2. This chapter also describes the synthesis of a furan derivative which can be used as?- dunnione precursor. Also this methodology had been applied replacing the 3-chloro- 3-methyllbutynefor five different alkynes. This new process is associated with lower cost, improved yields and reduced number of reaction steps when compared to the literature. The chapter II aimed at the development of synthetic methods to obtain 3 heterocyclic cores(naphthyridinone, pyrazolopyridinoneand dihydropyrrolopyrazinone)with drug discovery potential but also understudied by medicinal chemistry. Diversity-oriented methodologies had been performedresulting in a reactivity study of these cores across severalsynthetic approaches. Furthermore, the chapter III described the similarity studies that were conducted aiming to obtain structural patterns that can be applied in drug discovery programs. This work describes the development of 10 non-published molecules as well as new methodologies for the synthesis of these previously described compounds.

Submitted by Maria Beatriz Vieira (mbeatriz.vieira@gmail.com) on 2017-10-17T12:38:10Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) dissertacao_priscila_cristina_bartolomeu_halicki.pdf: 828377 bytes, checksum: 80762df11368d26386cc393c3dded829 (MD5) / Approved for entry into archive by Aline Batista (alinehb.ufpel@gmail.com) on 2017-10-23T11:08:05Z (GMT) No. of bitstreams: 2 dissertacao_priscila_cristina_bartolomeu_halicki.pdf: 828377 bytes, checksum: 80762df11368d26386cc393c3dded829 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Aline Batista (alinehb.ufpel@gmail.com) on 2017-10-23T11:08:24Z (GMT) No. of bitstreams: 2 dissertacao_priscila_cristina_bartolomeu_halicki.pdf: 828377 bytes, checksum: 80762df11368d26386cc393c3dded829 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-23T11:08:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 dissertacao_priscila_cristina_bartolomeu_halicki.pdf: 828377 bytes, checksum: 80762df11368d26386cc393c3dded829 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-04-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada, principalmente, pelo Mycobacterium tuberculosis e, apesar de curável, ainda é considerada um problema de saúde pública mundial. O tratamento prolongado, combinado com seus efeitos tóxicos e interações farmacocinéticas com outros compostos, pode dificultar a adesão do paciente à terapia, além de selecionar bacilos resistentes. Esses fatores reforçam a necessidade da busca por novos fármacos e por substâncias que possam potencializar a ação de outros fármacos já estabelecidos. Logo, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial antimicobacteriano de naftoquinonas, um nanocarreador lipídico e seus excipientes (óleo de rícino, lecitina de soja, estearato de PEG 660 e rifampicina (RIF)), pelo método Resazurin Microtiter Assay, através da determinação da concentração mínima inibitória (CMI). As naftoquinonas foram avaliadas in vitro frente a três cepas de M. tuberculosis: uma pan-suscetível H37Rv (ATCC 27294); uma monoresistente à isoniazida (INHr - ATCC 35822) com mutação no gene katG (S315T); e outra monoresistente à rifampicina (RIFr - ATCC 35338) com mutação no gene rpoB (H526T), enquanto a RIF-NE e seus excipientes foram avaliados frente a outras três cepas: uma pan-suscetível H37Rv (ATCC 27294); um isolado clínico suscetível e um isolado clínico multidroga resistente (MDR), com mutações nos genes katG (S315T) e rpoB (S531L). Todas as naftoquinonas foram ativas frente às três cepas de M. tuberculosis, com CMI entre 234 e 12,5 μM. Entretanto, as moléculas que apresentam um grupamento amina em sua composição, apresentaram resultados promissores relacionados à primeira etapa de desenvolvimento de um novo fármaco, devido à atividade antimicobacteriana e à baixa toxicidade frente a macrófagos da linhagem J774A.1. Em relação aos nanocarreadores lipídicos, foi possível observar que o encapsulamento da RIF não foi capaz de potencializar sua atividade in vitro para as cepas suscetíveis, porém, aumentou 130x a suscetibilidade da cepa MDR à RIF. Com base nesse resultado, foi avaliada a atividade antimicobacteriana da nanoemulsão sem rifampicina (UN-NE) e dos excipientes utilizados na sua formulação. O estearato de PEG 660 foi ativo frente às três cepas de M. tuberculosis, enquanto o óleo de rícino e a lecitina de soja não apresentaram atividade antimicobacteriana. Considerando as concentrações proporcionais de cada componente na formulação das nanoemulsões e a CMI desses compostos separadamente, pode-se inferir que a atividade antimicrobiana da UN-NE para as três cepas e da RIF-NE para a cepa MDR pode estar relacionada à atividade do estearato de PEG 660. Dessa forma, alguns compostos avaliados neste estudo apresentaram potencial antimicobacteriano e podem ser promissores no desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a TB, servindo como protótipos para novos fármacos ou novos carreadores de fármacos anti-TB. / Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused mainly by Mycobacterium tuberculosis and although curable, is still considered a problem of public health worldwide. Prolonged treatment combined with its toxic effects and pharmacokinetic interactions with other compounds can hamper patient adherence to therapy, besides selecting resistant bacilli. These factors reinforce the need to search for new drugs and substances that can enhance the action of other drugs already established. Therefore, the aim of this study was to evaluate the antimycobacterial potential of naphthoquinones, a lipid nanocarrier and its ingredients (castor oil, soy lecithin, PEG stearate 660 and rifampicin (RIF)), by Resazurin Microtiter Assay, by determining the minimum inhibitory concentration (MIC). The naphthoquinones were evaluated against three strains in vitro: a pan-susceptible H37Rv (ATCC 27294); one monoresistant isoniazid (ATCC 35822) with mutation in the katG gene (S315T); and a monoresistant to RIF (ATCC 35338) with a mutation in rpoB gene (H526T), while RIF-NE and the excipients have been evaluated against other three strains: a pan-susceptible H37Rv (ATCC 27294); a susceptible clinical isolate and a multidrug-resistant (MDR) clinical isolate, with mutations in the katG gene (S315T) and rpoB (S531L). All naphthoquinones were active against the three strains of M. tuberculosis, with MIC between 234 and 12.5 μM. However, the molecules which have an amine grouping in their composition have shown promising results related to the first stage of a new drug development, due to the antimycobacterial activity and low toxicity against the J774A.1 macrophage lineage. About lipid nanocarriers, it was observed that the encapsulation of RIF was not able to enhance its in vitro activity for susceptible strains, however, increased 130x the susceptibility of the MDR strain to RIF. Based on this result, the antimycobacterial activity of the nanoemulsion without rifampicin (UN-NE) and excipients used in the formulation was evaluated. The PEG-660 stearate was active against the three strains of M. tuberculosis, while castor oil and soy lecithin showed no antimycobacterial activity. Considering the proportional concentrations of each component in the formulation of nanoemulsions and MIC of these compounds separately, it can infer that the antimicrobial activity of UN-NE for the three strains and RIF-NE for MDR strain can be related to PEG-660 stearate activity. Thus, some compounds evaluated in this study showed antimycobacterial activity and may be promising in the development of new therapeutic alternatives for TB, serving as prototypes for new drugs or new carriers of anti-TB drugs.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-11T14:42:31Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Vanessa Xavier Barbosa.pdf: 13424124 bytes, checksum: aa490454f498bf0b9f6ca80cbef3a435 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-11T14:42:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Vanessa Xavier Barbosa.pdf: 13424124 bytes, checksum: aa490454f498bf0b9f6ca80cbef3a435 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-10-31 / FACEPE / A esquistossomose é uma parasitose causada por trematódeos do gênero Schistosoma que atinge mais de 240 milhões de pessoas no mundo, principalmente em áreas tropicais e pobres. O Praziquantel representa, na atualidade, a única alternativa de tratamento. Embora ele seja seguro e eficaz, a elevada prevalência dessa parasitose vem sendo mantida há décadas devido, principalmente, a migração da população em áreas endêmicas e ao aparecimento de resistência aos fármacos anteriormente utilizados. Diante deste contexto, o propósito deste trabalho foi sintetizar uma nova série de derivados da β-lapachona através da inserção de uma porção tiossemicarbazona no núcleo quinonóidico da naftoquinona. Foram sintetizados 8 compostos, sendo 7 inéditos, com diferentes tiossemicarbazonas (3a-3h) através de metodologias simples e com bons rendimentos, utilizando o método de aquecimento convencional e por irradiação de micro-ondas. A maioria dos derivados foi obtida de forma mais rápida, simples e efetiva através das reações em micro-ondas, obtendo melhores rendimentos em um tempo reacional menor quando comparada ao convencional. As estruturas moleculares foram confirmadas por massa de alta resolução, ressonância magnética nuclear (1H e 13C) e espectrometria de infravermelho. A atividade esquistossomicida in vitro da β-lapachona e dos oito derivados (3a-3h) foi avaliada frente a vermes adultos de Schistosoma mansoni. Dos nove compostos testados a β-lapachona e o derivado 3a (Z)-2-(2,2-dimetil-5-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[h]cromen-6(5H)-ilideno)hidrazina-carbotioamida) apresentaram atividade esquistossomicida com letalidade de 100% (100 μM) e 83% (100 μM), respectivamente, durante o período de observação. No entanto, a atividade esquistossomicida do derivado 3a foi observada já na menor concentração avaliada (12,5 μM), registrando 17% de vermes mortos ao final do experimento. Os demais derivados exibiram efeito na motilidade e no desacasalamento dos vermes, destacando-se os derivados 3c e 3e. A atividade antibacteriana da β-lapachona e dos derivados foi realizada frente ao Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (SARM). A β-lapachona apresentou o melhor resultado com Concentração Inibitória Mínima (CIM) igual a 64 μg/mL e os demais derivados apresentaram CIM ≥ 128 μg/mL. Todos os compostos quando comparados à literatura exibiram CIM inferiores a antibióticos comerciais, como a ampicilina (CIM ≥ 512μg/mL) e a cefoxitina (CIM ≥ 256 μg/mL). Dentre todos os compostos, a β-lapachona e o derivado 3a foram os mais eficazes em inviabilizar vermes adultos de Schistosoma mansoni.

O presente trabalho divide-se em três capítulos: Capítulo I - Nova síntese de ?-xiloidona: rearranjo de Claisen em hidroxinaftoquinonas; Capítulo II - Síntese e estudo de reatividade de promissores núcleos heteroaromáticos subexplorados pela química medicinal; Capítulo III - Análise computacional de similaridade e propriedades físico-químicas dos núcleos heterocíclicos do capítulo II. O capítulo I descreve uma nova rota para a síntese de ?-xiloidona, um produto natural relacionado ao lapachol, subexplorado pela química medicinal. Esta rota é baseada no rearranjo propargílico de Claisen, a partir da reação de lausona com 3-cloro-3- metilbutino sob catálise de CuCl2/I2.Este capítulo também descreveu a síntese de um derivado furano naftoquinoidal, o qual pode ser utilizado como precursor de ?- duniona, via rearranjo de Claisen aril-alílico. Além da realização desta metodologia substituindo o 3-cloro-3-metilbutino por cinco diferentes alcinos. Este novo processo ofereceu como vantagens principais o menor custo dos catalisadores empregados, os rendimentos melhorados e o reduzido número de etapas reacionais em relação as rotas descritas na literatura para obtenção de?-xiloidona. O Capítulo II apresenta o desenvolvimento de métodos sintéticos novos e eficazes para 3 núcleos heterocíclicos (naftiridinona, pirazolopiridinona e dihidropirrolopirazinona) pouco explorados pela química medicinal porém com potencial para descoberta de fármacos. Buscando abranger metodologias orientadas pela diversidade, neste capítulo foi realizado um estudo preliminar de reatividade destes núcleos frente diferentes abordagens, tanto frente métodos diretos de arilação quanto metodologias clássicas de modificação de anéis aromáticos. Além disso, no capítulo III foram realizados estudos de similaridade para a obtenção de padrões estruturais que possam ser aplicados em programas de descoberta de fármacos assim como o estudo de propriedades físico-químicas dos núcleos do capítulo II. Todo este trabalho permitiu desenvolver 10 moléculas inéditas na literatura, bem como novas metodologias para a síntese de compostos previamente descritos. / The present work is divided in two chapters: Chapter I - New synthesis of ? - xiloidone: Claisen rearrangement of hydroxynaphthoquinones; Chapter II - Synthesis and reactivity study of promising heteroaromatic coresunderstudied by medicinal chemistry; Chapter III - Similarity and physic-chemical properties analysis of the heterocyclic cores from chapter II. Chapter I describes a newsynthetic route to?- xiloidona, which isa natural product related to lapachol and understudied by medicinal chemistry. This route is based on propargyl Claisen rearrangement from the reaction of lawsone and 3-chloro-3- methylbutynemediated by CuCl2/I2. This chapter also describes the synthesis of a furan derivative which can be used as?- dunnione precursor. Also this methodology had been applied replacing the 3-chloro- 3-methyllbutynefor five different alkynes. This new process is associated with lower cost, improved yields and reduced number of reaction steps when compared to the literature. The chapter II aimed at the development of synthetic methods to obtain 3 heterocyclic cores(naphthyridinone, pyrazolopyridinoneand dihydropyrrolopyrazinone)with drug discovery potential but also understudied by medicinal chemistry. Diversity-oriented methodologies had been performedresulting in a reactivity study of these cores across severalsynthetic approaches. Furthermore, the chapter III described the similarity studies that were conducted aiming to obtain structural patterns that can be applied in drug discovery programs. This work describes the development of 10 non-published molecules as well as new methodologies for the synthesis of these previously described compounds.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-10-11T22:26:01Z No. of bitstreams: 1 ValeskaSantanaDeSenaPereira_TESE.pdf: 4424545 bytes, checksum: 27d11137997bb962be78ddc99763e2fe (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-10-17T22:34:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ValeskaSantanaDeSenaPereira_TESE.pdf: 4424545 bytes, checksum: 27d11137997bb962be78ddc99763e2fe (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-17T22:34:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ValeskaSantanaDeSenaPereira_TESE.pdf: 4424545 bytes, checksum: 27d11137997bb962be78ddc99763e2fe (MD5) Previous issue date: 2016-05-18 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico (CNPq) / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / A resist?ncia aos antimal?ricos dispon?veis no mercado leva ? necessidade do desenvolvimento de novos compostos com novos alvos farmacol?gicos. Os derivados de naftoquinonas s?o descritos como compostos l?deres promissores para o desenvolvimento de f?rmacos antimal?ricos. Em vista disso, n?s avaliamos a atividade antiplasmodial in vitro de tr?s derivados de hidroxinaftoquinonas contra o est?gio intraeritroc?tico assexuado de Plasmodium falciparum, assim como par?metros toxicol?gicos in vitro e in vivo e investigamos um prov?vel mecanismo de a??o relacionado ? via dos isopren?ides atrav?s de marca??es metab?licas de precursores da via com tr?tio radioativo, complementado com estudos de docking com um template da octaprenil pirofosfato sintase. Os derivados de hidroxinaftoquinonas analisados tiveram boa atividade antiplasmodial, com IC50 menor que 20 ?M para a cepa 3D7 e menor que 50 ?M para a cepa Dd2. A janela terap?utica ? segura, com ?ndice de seletividade variando entre 36,7 e 143,0. Os compostos n?o causaram hem?lise nas doses testadas (10 e 50 vezes maiores que as respectivas IC50), e n?o desencadearam sinais de toxicidade no teste de toxicidade aguda in vivo apesar de o composto 4a ter promovido esteatose hep?tica e hemorragia no tecido renal. Considerando um prov?vel mecanismo de a??o, os derivados de hidroxinaftoquinonas parecem inibir a s?ntese dos precursores isopr?nicos, principalmente a menaquinona e o tocoferol e os estudos de docking revelaram nove poss?veis intera??es com alta energia em quatro s?tios de liga??o diferentes com um template da octaprenil pirofosfato sintase. Em nossos resultados, o composto 4c foi o mais promissor, visto que possuiu o menor IC50 no teste antiplasmodial in vitro, menor citotoxicidade in vitro e toxicidade aguda in vivo, al?m de ter inibido os tr?s produtos da via dos isopren?ides testados, podendo ser considerado um candidato padr?o para o processo de ?hit-to-lead. / The resistance to antimalarial drugs available on the market leads to the need for the development of new compounds with novel pharmacological targets. The naphthoquinone derivatives are described as promising compounds leading to the development of antimalarial drugs. That said, we evaluated the antiplasmodial in vitro activity of three derivatives of hydroxy-naphthoquinones against asexual intraeritrocitic stage of Plasmodium falciparum, as well as toxicological in vitro and in vivo parameters and investigate a possible mechanism of action related to the isoprenoid pathway through metabolic markers via the precursors of radioactive tritium, complete with docking studies with a template of octaprenil pyrophosphate synthase. Hydroxy-naphthoquinones derivatives analyzed had good antiplasmodial activity with IC50 less than 20 ?M for 3D7 strain and less than 50 ?M for Dd2 strain. The therapeutic window is safe with selectivity index ranging between 36.7 and 143.0. The compounds did not cause hemolysis at the doses tested (10 and 50 times greater than their IC50), and not triggered signs of toxicity in acute toxicity test in vivo even though the compound 4a have promoted hepatic steatosis and haemorrhage in kidney tissue. Whereas a likely mechanism of action, the hydroxy-naphthoquinones derivatives appear to inhibit the synthesis of isoprenic precursors, especially menaquinone and tocopherol and docking studies revealed nine possible interactions with high energy in four different binding sites with a template of octaprenil pyrophosphate synthase. In our results, the compound 4c was the most promising, since it possessed the lowest IC50 in antiplasmodial test in vitro, lower cytotoxicity in vitro and in vivo acute toxicity, and has inhibited the three via the tested isoprenoid products, might be considered a standard candidate for the process "hit-to-lead.