O choque séptico é uma síndrome inflamatória sistêmica secundária a um processo infeccioso, no qual as disfunções das células endoteliais e do músculo liso vascular contribuem para suprimento sanguíneo insuficiente a órgãos vitais, com consequente hipotensão sistêmica, insuficiência múltipla de órgãos e morte. Em geral, nos pacientes com choque séptico, existe um desequilíbrio dos fatores hemodinâmicos, levando ao baixo débito cardíaco e vasodilatação, além da redução da resposta contrátil aos diferentes agonistas, nos quais a participação do óxido nítrico (NO), de NO-sintases (NOS) e do estresse oxidativo são evidentes. A contribuição do sistema de peptídeos natriuréticos é evidenciada nos pacientes e em animais submetidos à sepse severa ou ao choque séptico. O peptídeo natriurético tipo C (CNP) é um agente vasodilatador que leva ao relaxamento vascular pela produção de GMPc intracelular, NO, hiperpolarização de membrana das células do músculo liso vascular e redução da concentração citosólica de cálcio. O tratamento com antagonista de receptores NPR-A/B tornou os animais menos susceptíveis à sepse, com menor resposta hipotensora, melhora da contração a agonistas e redução do processo inflamatório e NO plasmático. Portanto, a hipótese do presente trabalho é que no modelo de choque séptico induzido por ligação e perfuração cecal (CLP) em ratos, ocorreria menor resposta vasoconstritora ao agonista seletivo 1-adrenérgico Fenilefrina (PE) e este efeito seria atenuado pela inibição da sinalização desencadeada pelo CNP e modulado pelo estresse oxidativo. A sobrevivência dos ratos CLP foi menor do que a observada em ratos controle-operados (Sham). Os parâmetros cardiovasculares foram mais prejudicados nos ratos CLP do que em ratos Sham. A PE apresentou efeito pressórico menor em ratos CLP comparados aos ratos Sham. O CNP induziu efeito hipotensor em ambos os grupos, porém com maior aumento de frequência cardíaca nos ratos CLP. A contração induzida pela PE foi menor em aorta e artéria mesentérica de resistência, isoladas de ratos CLP, cujo efeito foi modulado pelo endotélio vascular. A vasodilatação induzida pelo CNP foi menor em aorta de ratos CLP. Além disso, o CNP apresentou efeito modulador negativo sobre a contração da PE em aortas com ou sem endotélio, mas não em artérias mesentéricas de resistência isoladas de ratos Sham e CLP. A menor resposta contrátil induzida pela PE em aortas de ratos CLP foi aumentada pelo antagonista de receptor NPR-B, pela inibição das enzimas NOS, xantina oxidase e metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) em aortas com endotélio. O efeito modulador negativo do CNP sobre a contração da PE foi revertido pelo antagonista de receptor NPR-B, inibição de NOS, redução da disponibilidade de O2- e pela degradação de H2O2, em ambos os grupos. Além disso, o estresse oxidativo e a concentração citosólica de H2O2 foram maiores no músculo liso vascular de ratos CLP. A expressão protéica de CNP endógeno foi menor no endotélio e maior no músculo liso da aorta de ratos CLP do que de Sham. Porém, a expressão protéica dos receptores 1-adrenérgicos e NPR-B não foram diferentes entre os grupos, mas a expressão protéica do receptor NPR-C foi menor na aorta de ratos CLP. A mobilização de cálcio intracelular foi menor no músculo liso da aorta de ratos CLP e a alta concentração de potássio extracelular não foi suficiente para despolarizar a membrana das células musculares da aorta de ratos CLP. A expressão protéica dos receptores NPR-B e NPR-C não foram diferentes no coração de ratos CLP. Entretanto, o potencial de membrana do ventrículo esquerdo (VE) dos ratos CLP foi menor que aquele de ratos Sham. Além disso, a concentração citosólica de cálcio no VE de ratos CLP foi menor que em ratos Sham, mas a redução de cálcio citoplasmático induzida pelo CNP foi maior no VE de ratos CLP comparada aquela em ratos Sham. Ocorreu disfunção cardíaca nos ratos CLP. No modelo de choque séptico induzido por cirurgia CLP em ratos, a participação do sistema de peptídeos natriuréticos, sobretudo do CNP, contribui para a menor resposta contrátil à fenilefrina e representa potencial via de intervenção na sepse severa e no choque séptico. / Septic shock is a systemic inflammatory syndrome secondary to an infection which the vascular dysfunction leads to an insufficient blood flow to vital organs with systemic hypotension, multiple organ injury and death. Usually, in septic shock patients there is an imbalance on hemodynamic factors, leading to low cardiac output and vasodilation, with decrease on contractile responses to several agonists, which the contribution of nitric oxide (NO), NO-synthases (NOS) and oxidative stress are evident. The contribution of natriuretic peptide system is observed on patients and animals submitted to severe sepsis or septic shock. C-type natriuretic peptide (CNP) is a vasodilator that leads to vascular relaxation through cGMP, NO, vascular smooth muscle hyperpolarization and reduction in cytosolic calcium. Treatment of animals with NPR-A/B antagonist, as well as knockout mice to NPR-A receptor are less susceptible to sepsis, with less hypotension, enhanced contraction to different agonists and reduction in inflammation and plasma NO. Therefore, the hypothesis of the present work is in septic shock induced by cecal ligation and puncture (CLP) model in rats there is low vasoconstriction to the selective 1- adrenoceptor agonist Phenylephrine (PE) and this effect could be attenuated by the inhibition of CNP signaling, strongly modulated by the oxidative stress. CLP survival was lower than the control rats (Sham) and cardiovascular parameters were impaired in CLP compared to the Sham rats. PE had positive pressure effect lower in CLP than in Sham rats. CNP induced hypotension in both groups with greater increases of cardiac rate in CLP. PE-induced contraction was decreased in aorta and resistance mesenteric artery isolated from CLP rats and this effect was modulated by the vascular endothelium. CNP-induced vasodilation was lower in rat aorta of CLP. Moreover, CNP had a negative modulator effect over the PE contraction on aortas with or without endothelium, but not on resistance mesenteric artery isolated from Sham and CLP rats. The low contractile response induced by PE on CLP aortas was enhanced by NPR-B antagonist, and by NOS, xanthine oxidase or extracellular matrix metalloproteinases (MMPs) inhibition on aortas with endothelium. The negative modulation induced by CNP over the PE contraction was reversed by the presence of NPR-B antagonist, NOS inhibition, and by the decrease on O2- availability and H2O2 degradation in both groups. Furthermore, oxidative stress and H2O2 intracellular content were greater on vascular smooth muscle of CLP rats. Protein expression of endogenous CNP was lower on endothelium and greater on smooth muscle of aortas isolated from CLP compared to Sham rats. However, the protein expression of 1-adrenoceptor and NPR-B were not different between the groups, but the protein expression of NPR-C was lower on smooth muscle of CLP aortas. Intracellular calcium mobilization was decreased on vascular smooth muscle of CLP aortas and extracellular high potassium solution was not able to depolarize smooth muscle layer of CLP aortas. Protein expression of NPR-B and NPR-C were not different on CLP hearts. However, membrane potential of left ventricle (LV) of CLP was lower than in Sham rats. Besides, intracellular calcium content of LV of CLP was lower than Sham rats but the decrease on cytosolic calcium induced by CNP was greater on LV of CLP compared to the Sham rats. There was cardiac dysfunction on CLP rats. In rat CLP septic shock model, the role of natriuretic peptide, mainly CNP, is of great importance in the decreased 1-adrenoceptor contraction, representing a potential via of intervention on severe sepsis and septic shock.

O presente estudo analisou a hipótese de que as alterações hemodinâmicas fetais estão associadas à disfunção miocárdica fetal em gestações complicadas pela insuficiência placentária. Os objetivos do estudo foram correlacionar os valores do peptídeo natriurético cardíaco do tipo B (BNP) em sangue de cordão umbilical no nascimento com os parâmetros da dopplervelocimetria fetal, bem como com o pH no nascimento. Métodos: estudo prospectivo e transversal, com os seguintes critérios de inclusão: mulheres com gestação com feto único e vivo, insuficiência placentária caracterizada pelo aumento do índice de pulsatilidade (IP) da artéria umbilical (AU), membranas íntegras e ausência de anomalias fetais. Foram excluídos da pesquisa os casos com diagnóstico pós-natal de anomalia do recém-nascido e aqueles nos quais não foi realizada a análise do sangue no nascimento. Os seguintes parâmetros da dopplervelocimetria foram analisados: índice de pulsatilidade (IP) da artéria umbilical (AU) e da artéria cerebral média (ACM), relação cerebroplacentária (RCP) e IP para veias (IPV) do ducto venoso (DV). Os parâmetros de Doppler foram transformados em escore zeta. Amostras de sangue do cordão umbilical foram obtidas imediatamente após o parto para a mensuração do pH de artéria umbilical e do BNP. Resultados: Foram incluídas 32 gestações com diagnóstico de insuficiência placentária 21 (65%) com fluxo diastólico positivo e 11 (35%) com diástole zero ou reversa nas AU. A concentração do BNP apresentou correlação significativa com: escore zeta do IP da AU (rho=0,43; P=0,016); escore zeta da RCP (rho=-0,35; P=0,048); escore zeta do IPV do DV (rho=0,61; P<0,001), pH no nascimento (rho=- 0,39; P=0,031) e idade gestacional (rho=-0,51; P=0,003). Na regressão múltipla foram incluídos os parâmetros antenatais e o escore zeta do IPV do DV (P=0,008) demonstrou ser o único fator independente correlacionado com o BNP no nascimento. A correlação entre o BNP e o escore zeta do IPV do DV é representado pela equação de regressão Log[BNP]=2,34+0,13*DV (F=18,8, P<0,001). A correlação entre o BNP e o pH no nascimento é representado pela equação de regressão Log[BNP]=21,36-2,62*pH (F=7,69, P=0,01). Conclusão: os resultados sugerem que a disfunção cardíaca fetal identificada pelas concentrações de BNP no nascimento correlaciona-se de forma independente com as alterações no IPV do DV, além de correlacionarem-se negativamente com os valores do pH no nascimento / This study examined the hypothesis that fetal hemodynamic changes are associated with fetal myocardial dysfunction in pregnancies complicated by placental insufficiency. The objective was to study the correlation between the concentrations of cardiac natriuretic peptide type B (BNP) in umbilical cord blood at birth and fetal Doppler parameters, as well as the pH at birth. Methods: A prospective crosssectional study with the following inclusion criteria: pregnant women with a single fetus, placental insufficiency characterized by increased pulsatility index (PI) of the umbilical artery (UA), intact membranes and absence of fetal abnormalities. There were excluded from the study cases with postnatal diagnosis of abnormality of the newborn and those in which the blood analysis was not performed. The following Doppler parameters were analyzed: UA PI, middle cerebral artery (MCA) PI, cerebroplacental ratio (CPR) and ductus venosus (DV) PI for veins (PIV). The Doppler parameters were converted into zeta score. Blood samples were obtained from the umbilical cord immediately after delivery to measure the pH of the umbilical artery and the BNP. Results: Thirty two pregnancies with placental insufficiency were included, 21 (65%) with positive diastolic flow and 11 (35%) with absent or reversed end diastolic flow in the UA. The concentration of BNP correlated significantly with: UA-PI z-score (rho = 0.43, P = 0.016); CPR z-score (rho = -0.35, P = 0.048); DV-PIV zscore (rho = 0.61, P <0.001), pH at birth (rho = -0.39, P = 0.031) and gestational age (rho = -0.51, P = 0.003). In the multiple regression analysis, antenatal parameters were included and DV-PIV z-score (P = 0.008) was found to be independent parameter correlated with BNP at birth. The correlation between BNP and DV-PIV zscore is represented by the regression equation Log [BNP] = 2.34+0.13*DV (F=18.8, P <0.001). The correlation between BNP and pH at birth is represented by the regression equation Log [BNP] = 21.36-2.62*pH (F=7.69, P = 0.01). Conclusion: The results suggest that fetal cardiac dysfunction identified by BNP concentrations at birth correlated independently with changes in the DV PIV, and correlated negatively with pH values at birth

<p>Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) spada u bolesti sa rastućom stopom morbiditeta i mortaliteta uprkos svim preventivnim strategijama koje se aktivno sprovode. S obzirom na to da se radi o bolesti hroničnog, progresivnog toka, periodi remisije i egzacerbacija, deo su njenog &bdquo;prirodnog&ldquo; toka. Epizode egzacerbacija (pogor&scaron;anja) bolesti mogu zahtevati ambulantno ili pak hospitalno lečenje i značajno utiču na kvalitet života ali i smrtnost u ovoj populaciji bolesnika. Težina egzacerbacije odredjena je izmedju ostalog i uticajem pridruženih bolesti (komorbiditeta). U nekim slučajevima nije lako razgraničiti uticaj komorbiditeta na tok i ishod osnovne HOBP bolesti, naročito kada se simptomi i znaci pogor&scaron;anja preklapaju kao &scaron;to je to slučaj sa pridruženim kardiovaskularnim bolestima. U većini ovakvih slučajeva potrebno je brzo i adekvatno zbrinjavanje pacijenata. Stoga su nam potrebne precizne metode dijagnostike kojima bi se na relativno brz način mogla izvr&scaron;iti diferencijacija ovih pacijenata a samim tim i sprovodjenje odgovarajućeg nivoa lečenja. Kardijalni biomarkeri kao &scaron;to su NT-proBNP i troponin I, pokazali su u dosada&scaron;njim istraživanjima dobru korelaciju sa stepenom srčane insuficijencije i ishemije miokarda. S obzirom da egzacerbacija HOBP-a u nekom smislu predstavlja i kardiovaskularan dogadjaj s obzirom na hipoksemiju i povećan srčani napor, moguće je da se isti biomarkeri mogu koristiti i u predikciji stepena težine pogor&scaron;anja, odnosno mortaliteta. Primarni ciljevi ovog istraživanja su bili da se odredi uticaj kardijalnih biomarkera, NT-proBNP i troponin I markera, u odnosu na stepen pogor&scaron;anja (srednje te&scaron;ko ili te&scaron;ko) i ishod akutne egzacerbacije HOBP-a. Sekundarni cilj bilo je odredjivanje granične (cut-off) vrednosti NT-proBNP markera koja bi poredjeno sa ehokardiografskim nalazom ukazivala na disfunkciju isključivo &bdquo;desnog srca&ldquo;. U istraživanje je bilo uključeno 209 pacijenata koji su zbog akutne egzacerbacije HOBP-a bili hospitalizovani u Institutu za plućne bolesti Vojvodine, u periodu od juna 2013. do oktobra 2014.godine. U odnosu na stepen težine pogor&scaron;anja HOBP-a, 44% pacijenata je imalo srednje te&scaron;ko, a 55% pacijenata te&scaron;ko pogor&scaron;anje osnovne bolesti. Vrednosti NT-proBNP markera pokazale su pozitivnu korelaciju u odnosu na ove procente. Prosečna vrednost NT-proBNP markera iznosila je 1589 pg/ml. Vrednosti NT-proBNP markera takodje su bile statistički značajne i u odnosu na ishod hospitalizacije (pozitivan ili negativan). Vi&scaron;e vrednosti zabeležene su kod pacijenata sa negativnim odnosno smrtnim ishodom. Prema ehokardiografskim kriterijumima 60% pacijenata je imalo znake hroničnog plućnog srca. Vrednosti NT-proBNP markera bile su statistički značajno vi&scaron;e kod pacijenata sa smanjenom sistolnom funkcijom leve komore. Odredjena granična, tzv &bdquo;cut off&ldquo; vrednost NT proBNP markera u diferencijaciji pacijenata sa HOBP-om i pridruženom insuficijencijom &bdquo;levog srca&ldquo; je iznosila 1505 pg/l. Senzitivnost i specifičnost ovog testa su iznosile: 76,6% I 83,3%. Pozitivna (PPV) i negativna prediktivna (NPV) vrednost ovog testa su iznosile 57,14% i 92,4%. Istraživanje predstavlja detaljnu analizu slučajeva pacijenata u akutnoj egzacerbaciji HOBP-a na na&scaron;oj teritoriji i moglo bi biti od koristi u boljem razumevanju difierencijalnodijagnostičkih problema vezano za navedenu populaciju pacijenata, naročito sa pridruženim kardiovaskularnim bolestima.</p> / <p>Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is still among diseases with an increasing rate of morbidity and mortality despite all preventive and actively involved treatment strategies. Considering that this is a disease with a chronic and progressive course, periods of reemission and exacerbation are inevitable part. Episodes of exacerbation of the disease may be treated ambulatory or in hospital which has significant influence on quality of life as and survival rate for this group of patience. Severity of exacerbation is defined, among other, by concomitant diseases. In some cases, it is hard to distinguish between symptoms and signs of basic disease and comorbidity. That is especially in the case of concomitant cardiovascular diseases. Most of these patients require adequate treatment as soon as possible due to severity of disease. There is a need for rapid and precise diagnostic approach to this problem. Cardiac biomarkers, NT/proBNP and troponin I, are well known biomarkers of cardiac insufficiency and ischemia. As the COPD exacerbation represents also a cardiovascular event due to increased cardiac stress and effort these biomarkers may be also used as markers of severity and mortality prediction. Primary goal of this research was to investigate the influenze of cardiac biomarkers on sverety and intrahospital mortality in pacients admitted to the hospital due to acute exacerbation of COPD. Secondary goal was to determined cut off value of NT/proBNP marker which will be significant in differentiation of patients with left heart failure at COPD exacerbation. We include 209 consecutive patients hospitalized at the Institute of Pulmonary Diseases of Vojvodine due to acute exacerbation of COPD. There were 44% of patients with moderate and</p>

O peptídeo natriurético tipo C (CNP) é descrito como agonista vasodilatador do músculo liso vascular de artérias e veias, podendo ser produzido e liberado do endotélio vascular frente a diversos estímulos. Este promove o relaxamento vascular através da interação com seu receptor associado à enzima guanilil ciclase particulada (GCp) de membrana, levando ao aumento dos níveis de GMPc ou pelo receptor NPR-C associado à inibição de enzima adenilil ciclase e ativação de enzima fosfolipase C e canais para K+, via proteína Gi. Esta vasodilatação é descrita envolver parcialmente a via NO-GCs-GMPc, estando relacionada com a mobilização intracelular de cálcio. O modelo de hipertensão 2R-1C está associada ao consumo de NO, no ambiente celular, via reação com espécies reativas de oxigênio (EROs), especialmente ânion superóxido (O2-), caracterizando um prejuízo na vasodilatação dependente do endotélio. Desta forma, considerando as alterações descritas no modelo de hipertensão renovascular 2R-1C quanto ao estresse oxidativo e a importância do CNP como agonista vasodilatador, a hipótese do presente trabalho foi de que na aorta torácica isolada de ratos hipertensos 2R-1C, o relaxamento vascular induzido pelo CNP estaria prejudicado devido o estresse oxidativo. Neste contexto, o objetivo do presente trabalho foi de elucidar os mecanismos celulares envolvidos nas respostas vasculares induzidas pelo CNP. Células endoteliais isoladas de aorta de ratos 2R-1C apresentaram menor [NO]c comparadas as de 2R, sugerindo disfunção endotelial. A exposição das células endoteliais à agente sequestrador de O2- (Tiron) demonstrou a participação deste ânion em 2R-1C, mas não em 2R. CNP promoveu relaxamento de anéis de aorta de ratos 2R e 2R-1C, o qual foi mais pronunciado em preparações desprovidas de camada endotelial em 2R-1C. Hidroxicobalamina (sequestrador de NO0), mas não L-NAME (inibidor de NOS), causou redução da potência do CNP em 2R-1C. ODQ (inibidor de GCs) reduziu a potência em 2R E+, atenuando isoladamente o efeito máximo e o número de Hill em preparações E- de 2R-1C ao nível controle. Em presença do inibidor seletivo de GK (Rp-8-Br-PET-cGMPS) ocorreu atenuação da potência do CNP em todos os grupos experimentais, porém o efeito máximo do CNP somente foi reduzido daquelas preparações E-. A inibição da SERCA reduziu da potência do CNP em todos os grupos experimentais, porém o efeito máximo em 2R-1C foi reduzido ao nível controle. Sobre pré-contração induzida pela EC50 de solução de cloreto de potássio (KCl) ocorreu atenuação de potência e efeito máximo do CNP em todos os grupos experimentais. Contudo, com a utilização de inibidores seletivos de canais para K+, apenas observou-se a participação de BKCa e SKCa em 2R e 2R-1C e de KV em 2R-1C no relaxamento induzido pelo CNP. A inibição de NAD(P)H-oxidase (Apocinina) foi capaz de normalizar o efeito máximo em preparações E- de 2R-1C. A inibição de junções gap mioendoteliais (ácido 18--glicirretínico) promoveu redução da potência do CNP em 2R E+. Por fim, a inibição não-seletiva de COX (Indometacina) apenas reduziu a potência do CNP em preparações E+ de 2R. A partir da análise do conjunto de dados obtidos em estudos realizados em células endoteliais isoladas e funcionais pode-se concluir a participação do sistema de peptídeos natriuréticos sobre a modulação do tônus vascular em preparações isoladas de ratos 2R e 2R-1C. Assim, o relaxamento vascular induzido pelo CNP não se encontra prejudicado em aorta torácica isolada de 2R-1C. O endotélio vascular modula negativamente o relaxamento induzido pelo CNP em aorta de ratos 2R e 2R-1C. Embora haja disfunção endotelial em 2R-1C, esta não é suficiente para alterar a mobilização de cálcio induzida pelo CNP. O relaxamento induzido pelo peptídeo envolve a participação de metabólitos de NOS e de espécie NO0, assim como as enzimas NAD(P)H oxidase, GCs, GK e SERCA parecem estar relacionadas com o efeito vasodilatador induzido pelo CNP mais pronunciado em 2R-1C. Assim também, a sinalização desencadeada pelo CNP leva à ativação de canais para K+ em ambos os grupos, envolvendo a mediação através de junções gap mioendoteliais em 2R, mas não em 2R-1C. / C-type natriuretic peptide (CNP) acts as a vasodilator agonist that relaxes vascular smooth muscle cells from arteries and veins, and it can be produced and released from the vascular endothelium by several stimuli. This peptide induces vascular relaxation through interaction with its receptor which is associated with particulate guanylyl cylase (pGC), leading to the increase in cGMP levels or it can also can interacts with NPR-C receptor associated with the inhibition of adenylyl cyclase and the activation of phospholipase C and K+ channels, via Gi protein. This vasodilation is related to partially involves NO-sGC-cGMP and intracellular calcium mobilization. 2K-1C hypertension is related to NO consumption, in the cellular environment through reaction with reactive oxygen species (ROS), mainly superoxide anion (O2-), characterizing impaired endothelium-dependent relaxation. So, in view of the changes in renovascular hypertension 2K-1C through oxidative stress and the importance of CNP like a vasodilator agonist, the hypothesis of the present work was on thoracic aorta isolated from renal hypertensive rats (2K-1C) the vascular relaxation induced by CNP would be impaired due to oxidative stress. In this context, the study aimed to demonstrate the cellular mechanisms involved on vascular responses induced by CNP. Endothelial cells isolated from 2K-1C rat aortas showed decreased [NO]c compared to 2K, suggesting endothelial dysfunction. In the presence of O2- scavenger (Tiron) there was the participation of this anion on endothelial cells from 2K-1C, but not on 2K ones. CNP caused relaxation of aortic rings from 2K and 2K-1C rats which was enhanced on denuded rings from 2K-1C. Hydroxicobalamine (NO0 scavenger) but not L-NAME (NOS inhibitor) decreased the potency of CNP on intact aortic rings from 2K-1C. ODQ (sGC inhibitor) decreased potency in intact vascular rings from 2K, just reducing maximum effect and Hill number on denuded aortic rings from 2K-1C to a control level. In the presence of selective GK inhibitor (Rp-8-Br-PET-cGMPS) occurred an attenuation of CNP potency in all experimental groups, but the maximum effect of CNP was reduced only in aortic rings without endothelial layer. SERCA inhibition decreased CNP potency of all experimental groups, but maximum effect was reduced on 2K-1C to control levels. Under pre-contraction elicited by EC50 of potassium chloride (KCl) solution there was a decreased CNP potency and maximum effect in all experimental groups. However, the presence of selective inhibitor of K+ channels showed the contribution of BKCa and SKCa on 2K and 2K-1C and KV on 2K-1C in the CNP induced relaxation. NAD(P)H-oxidase inhibition (Apocinin) was able to normalize maximum effect of CNP on denuded vessels from 2K-1C. Myoendothelial gap junctions inhibition (18--glicirrhetinic acid) reduced CNP potency on intact aortic rings from 2K. Finally, the non-selective COX inhibition (Indometacin) induced a lower CNP potency on intact aortic rings from 2K. The analysis of the data obtained from isolated endothelial cells and functional studies allow us to conclude the participation of natriuretic peptide system in the modulation of vascular tone on aortic rings isolated from 2K and 2K-1C rats. Thus, the vascular relaxation induced by CNP is not impaired on aortic rings isolated from 2K-1C. Vascular endothelium negatively modulates the relaxation induced by CNP on 2K and 2K-1C rat aortas. Although 2K-1C exhibits endothelial dysfunction, it is not sufficient to impair calcium mobilization induced by CNP. CNP induced relaxation involves NOS metabolites and NO0 specie, as well as the activity of NAD(P)H oxidase, sGC, GK and SERCA is related to the enhanced vasodilator effect induced by CNP on 2K-1C. Similarly, CNP pathway leads to K+ channels activation in both experimental groups and the signal mediation through myoendothelial gap junctions on 2K aortas, but not on 2K-1C ones.

O presente estudo analisou a hipótese de que as alterações hemodinâmicas fetais estão associadas à disfunção miocárdica fetal em gestações complicadas pela insuficiência placentária. Os objetivos do estudo foram correlacionar os valores do peptídeo natriurético cardíaco do tipo B (BNP) em sangue de cordão umbilical no nascimento com os parâmetros da dopplervelocimetria fetal, bem como com o pH no nascimento. Métodos: estudo prospectivo e transversal, com os seguintes critérios de inclusão: mulheres com gestação com feto único e vivo, insuficiência placentária caracterizada pelo aumento do índice de pulsatilidade (IP) da artéria umbilical (AU), membranas íntegras e ausência de anomalias fetais. Foram excluídos da pesquisa os casos com diagnóstico pós-natal de anomalia do recém-nascido e aqueles nos quais não foi realizada a análise do sangue no nascimento. Os seguintes parâmetros da dopplervelocimetria foram analisados: índice de pulsatilidade (IP) da artéria umbilical (AU) e da artéria cerebral média (ACM), relação cerebroplacentária (RCP) e IP para veias (IPV) do ducto venoso (DV). Os parâmetros de Doppler foram transformados em escore zeta. Amostras de sangue do cordão umbilical foram obtidas imediatamente após o parto para a mensuração do pH de artéria umbilical e do BNP. Resultados: Foram incluídas 32 gestações com diagnóstico de insuficiência placentária 21 (65%) com fluxo diastólico positivo e 11 (35%) com diástole zero ou reversa nas AU. A concentração do BNP apresentou correlação significativa com: escore zeta do IP da AU (rho=0,43; P=0,016); escore zeta da RCP (rho=-0,35; P=0,048); escore zeta do IPV do DV (rho=0,61; P<0,001), pH no nascimento (rho=- 0,39; P=0,031) e idade gestacional (rho=-0,51; P=0,003). Na regressão múltipla foram incluídos os parâmetros antenatais e o escore zeta do IPV do DV (P=0,008) demonstrou ser o único fator independente correlacionado com o BNP no nascimento. A correlação entre o BNP e o escore zeta do IPV do DV é representado pela equação de regressão Log[BNP]=2,34+0,13*DV (F=18,8, P<0,001). A correlação entre o BNP e o pH no nascimento é representado pela equação de regressão Log[BNP]=21,36-2,62*pH (F=7,69, P=0,01). Conclusão: os resultados sugerem que a disfunção cardíaca fetal identificada pelas concentrações de BNP no nascimento correlaciona-se de forma independente com as alterações no IPV do DV, além de correlacionarem-se negativamente com os valores do pH no nascimento / This study examined the hypothesis that fetal hemodynamic changes are associated with fetal myocardial dysfunction in pregnancies complicated by placental insufficiency. The objective was to study the correlation between the concentrations of cardiac natriuretic peptide type B (BNP) in umbilical cord blood at birth and fetal Doppler parameters, as well as the pH at birth. Methods: A prospective crosssectional study with the following inclusion criteria: pregnant women with a single fetus, placental insufficiency characterized by increased pulsatility index (PI) of the umbilical artery (UA), intact membranes and absence of fetal abnormalities. There were excluded from the study cases with postnatal diagnosis of abnormality of the newborn and those in which the blood analysis was not performed. The following Doppler parameters were analyzed: UA PI, middle cerebral artery (MCA) PI, cerebroplacental ratio (CPR) and ductus venosus (DV) PI for veins (PIV). The Doppler parameters were converted into zeta score. Blood samples were obtained from the umbilical cord immediately after delivery to measure the pH of the umbilical artery and the BNP. Results: Thirty two pregnancies with placental insufficiency were included, 21 (65%) with positive diastolic flow and 11 (35%) with absent or reversed end diastolic flow in the UA. The concentration of BNP correlated significantly with: UA-PI z-score (rho = 0.43, P = 0.016); CPR z-score (rho = -0.35, P = 0.048); DV-PIV zscore (rho = 0.61, P <0.001), pH at birth (rho = -0.39, P = 0.031) and gestational age (rho = -0.51, P = 0.003). In the multiple regression analysis, antenatal parameters were included and DV-PIV z-score (P = 0.008) was found to be independent parameter correlated with BNP at birth. The correlation between BNP and DV-PIV zscore is represented by the regression equation Log [BNP] = 2.34+0.13*DV (F=18.8, P <0.001). The correlation between BNP and pH at birth is represented by the regression equation Log [BNP] = 21.36-2.62*pH (F=7.69, P = 0.01). Conclusion: The results suggest that fetal cardiac dysfunction identified by BNP concentrations at birth correlated independently with changes in the DV PIV, and correlated negatively with pH values at birth

Introdução: A determinação de troponinas I e T é considerado o padrão ouro para diagnóstico do infarto agudo do miocárdio. Novos métodos foram desenvolvidos possibilitando a determinação de troponinas em concentrações mínimas no plasma atualmente, abaixo de picogramas/mL. A pesquisa com estes novos marcadores mostrou concentrações detectáveis na população geral e também em pacientes com diferentes doenças associadas. Tem-se demonstrado correlação entre a elevação destes marcadores e mortalidade cardíaca e não cardíaca. Diabetes mellitus e doença arterial coronária são preditores conhecidos da elevação de troponinas. Não se sabe se há diferença entre as concentrações de troponinas em pacientes diabéticos com e sem doença arterial coronária. Objetivo: Quantificar as concentrações de troponinas em dois subgrupos de pacientes diabéticos: um grupo com doença arterial coronária e um segundo grupo controle - sem doença arterial coronária e comparar os resultados destes grupos. Métodos: Concentrações de troponinas foram determinadas em pacientes diabéticos: com e sem doença arterial coronária. Os pacientes foram pareados por idade e índice de massa corpórea. Ambos os grupos de pacientes tinham função ventricular avaliada como normal, pela ventriculografia no cateterismo ou por ecocardiografia transtorácica. Pacientes com fibrilação atrial e hipertrofia ventricular foram excluídos. As concentrações de BNP, nitrotirosina, mieloperoxidase e LDL oxidado também foram determinadas em ambos os grupos. Resultados: 95 pacientes participaram do estudo: 50 pacientes com doença arterial coronária (idade média=63,3 a, 58% masc) e 45 pacientes com artérias coronárias angiograficamente normais (idade média=61,4 a, 39,5% masc). As Concentrações de troponina foram significativamente mais elevadas em pacientes diabéticos com doença arterial coronária em relação aos pacientes do grupo controle (mediana=12,0 pg/mL (IQR=8,0-18,0) vs 7,0 pg/ mL (IQR =5,9-10,0)), respectivamente; p=0,0001. Com concentração de troponina maior que 9 pg/mL, a área sob a curva ROC para o diagnóstico de doença arterial coronária foi 0,712 com sensibilidade de 70% e especificidade de 66%. Concentrações plasmáticas de Peptídeo Natriurético Tipo B e variáveis de estresse oxidativo (mieloperoxidase, nitrotirosina e LDL oxidado) não foram diferentes entre os grupos. Análise multivariada para analisar associação com DAC mostrou que gênero (p=0,04), glicose sérica (p=0,03) e troponina I (p=0,01) tiveram significância estatística independente. Conclusão: Neste estudo a elevação de troponina correlacionou-se com a presença de doença arterial coronária em pacientes diabéticos, permitindo concluir que as troponinas podem ser usadas como biomarcadores nesta população de alto risco / Background: Cardiac-specific troponin detected with the new high-sensitivity assays can be chronically elevated in response to cardiovascular comorbidities and confer important prognostic information, in the absence of unstable coronary syndromes. Both diabetes mellitus and coronary artery disease are known predictors of troponin elevation. It is not known whether diabetic patients with coronary artery disease have different levels of troponin compared with diabetic patients with normal coronary arteries. To investigate this question, we determined the concentrations of troponin in two groups of diabetic patients: those with multivessel coronary artery disease and those with angiographically normal coronary arteries. Methods: We studied 95 diabetic patients and compared hsTnI in serum samples from 50 patients with coronary artery disease (mean age=63.7, 58% male) with 45 controls with angiographically normal coronary arteries. Brain natriuretic peptide and the oxidative stress biomarkers myeloperoxidase, nitrotyrosine, and oxidized LDL were also determined. Results: Diabetic patients with coronary artery disease had higher levels of troponin than did controls (median values, 12.0 pg/mL (IQR: 8,0-18,0) vs 7.0 pg/mL (IQR: 5,9-10,0), respectively; p=0.0001).The area under the ROC curve for the diagnosis of CAD was 0.712 with a sensitivity of 70% and a specificity of 66%. Plasma BNP levels and oxidative stress variables (myeloperoxidase, nitrotyrosine, and oxidized LDL) were not different between the two groups. In a multivariate analysis, gender (p=0.04), serum glucose (0.03) and hsTnI (p=0.01) had independent statistical significance. Conclusion: High-sensitivity troponin elevation is related to the presence of obstructive coronary artery disease in diabetic patients with multiple associated cardiovascular risk factors. High-sensitivity troponin may serve as a biomarker in this high-risk population

FUNDAMENTOS: Na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE) é causada por hipertrofia dos miócitos e fibrose intersticial. A Angiotensina II (Ang II) pode promover hipertrofia, fibrose e alteração de relaxamento miocárdico. Na hipertrofia secundária a hipertensão o bloqueio dos receptores tipo 1 (AT1) da Ang II diminui a hipertrofia e a fibrose e, em animais com CMH losartan causou reversão da fibrose miocárdica. Os efeitos do antagonismo da Ang II na CMH humana não são conhecidos. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do losartan, um bloqueador dos receptores AT1 da Ang II, sobre a hipertrofia e a função diastólica do VE em pacientes com CMH não obstrutiva. CASUÍSTICA E MÉTODO: Foram estudados 27 pacientes consecutivos portadores de CMH na forma não obstrutiva, com média de idade de 34,4 anos, sendo 14 homens, que receberam losartan 100 mg/dia durante 6 meses. Antes do tratamento e ao final do mesmo foram avaliadas: a classe funcional (CF), a hipertrofia e a função diastólica do VE esquerdo pela ecocardiografia (modo-M, Doppler mitral, venoso pulmonar e Doppler tecidual do anel mitral) e a concentração plasmática do fragmento amino-terminal do pro-peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP). Valores bi-caudais de p<0,05 em testes pareados foram considerados estatisticamente significantes. v RESULTADOS: CF - dos 19 pacientes sintomáticos antes do tratamento, 8 (42%) tornaram-se assintomáticos (p=0,008). A CF média passou de 2,04±0,81 para 1,48±0,64 (p=0,0001). Doppler ecocardiografia - redução do diâmetro atrial esquerdo de 43,3±6,2 mm para 40,5±6,1 mm (p<0,0001), diminuição da velocidade da onda atrial reversa do fluxo venoso pulmonar de 36,4±9,7 cm/s para 32,2±6,2 cm/s (p=0,008), aumento da velocidade diastólica inicial (Ea) do anel mitral de 10,7±3,2 cm/s para 11,95±3,01 cm/s (p=0,004), aumento da razão Ea/Aa de 1,11±0,36 para 1,33±0,48 (p=0,009), e diminuição da razão E/Ea de 8,37±5,4 para 6,46±3,2 (p=0,004). Não ocorreram modificações nas espessuras parietais nem nos diâmetros do VE. NT-proBNP - diminuição do valor mediano de 652 pg/ml para 349 pg/ml, assim como dos quartis e dos valores máximo e mínimo (p=0,003). CONCLUSÃO: Em pacientes com CMH não obstrutiva o antagonismo da angiotensina II com losartan 100 mg/dia durante 6 meses resultou em melhora bioquímica e da função diastólica do VE, sem evidente regressão de hipertrofia ao ecocardiograma. Esses resultados são promissores e indicam possíveis benefícios que podem ser obtidos com medicamentos que atuam inibindo o sistema renina-angiotensina em pacientes com CMH. / BACKGROUND: In hypertrophic cardiomyopathy (HCM) diastolic dysfunction of the left ventricle (LV) is caused by myocite hypertrophy and interstitial fibrosis. Angiotensin II (Ang II) has trophic and profibrotic effects on the heart, and may impair myocardial relaxation. In hypertensive LV hypertrophy Ang II type 1 (AT1) receptors blockade can reverse hypertrophy and fibrosis, and in animals with HCM, losartan reversed myocardial fibrosis. The effects of Ang II antagonism in humans with HCM are unknown. OBJECTIVES: To evaluate the effects of losartan, an AT1 blocker, in patients with non-obstructive HCM, with emphasis on LV diastolic function. PATIENTS AND METHODS: 27 consecutive patients, mean age 34.4 years, 14 males, were treated with losartan 100 mg/day during 6 months. Evaluations were performed at baseline and at 6 months, as follows: functional class (FC), left atrium diameter (LAD), LV hypertrophy and LV diastolic function (M-mode echocardiography, mitral flow and pulmonary venous flow Doppler, mitral annulus tissue Doppler), and plasma concentrations of the amino-terminal fragment of proBNP (NT-proBNP). RESULTADOS: FC - of the 19 symptomatic patients before the treatment, 8 (42%) were free of symptoms at 6 months (p=0.008). There were no changes in LV wall and cavity measures. LAD decreased from 43.3±6.2 mm to 40.5±6.1 mm (p<0.0001), and pulmonary venous atrial reverse velocity decreased from 36.4±9.7 cm/s to 32.2±6.2 cm/s (p=0.008). Tissue Doppler: mitral annulus early diastolic velocity (Ea) increased from 10.7±3.2 cm/s to 11.95±3.01 cm/s (p=0.004), Ea/Aa ratio increased from 1.11±0.36 to 1.33±0.48 (p=0.009), and E/Ea ratio decreased from 8.37±5.4 to 6.46±3.2 (p=0.004). NT-proBNP - there was a decrease in the median value from 652 pg/ml to 349 pg/ml, as well as a decrease in quartiles, maximum and minimum values (p=0.003). CONCLUSION: In patients with non-obstructive HCM, treatment with losartan 100 mg/day during 6 months resulted in Doppler echocardiographic and biochemical changes indicative of LV diastolic function amelioration, in the absence of evident LV hypertrophy regression. These preliminary results are promising and suggest that inhibition of the renin-angiotensin system may be benefic in human HCM

As extrassístoles são achados frequentes em pacientes ambulatoriais, o que suscita o interesse em avaliar o seu significado clínico e fatores associados. O objetivo do estudo foi investigar as variáveis relacionadas com a presença de extrassístoles identificadas em pacientes ambulatoriais selecionados ao terem recebido a indicação de eletrocardiograma de rotina na rede básica de saúde. Foi realizado estudo transversal com 407 pacientes (idade média 55,8 anos ± 12 anos, 56% mulheres) encaminhados de Unidades Básicas de Saúde para o Hospital Municipal Doutor Fernando Mauro Pires da Rocha para realização de eletrocardiograma de repouso. Os participantes foram submetidos a questionário, exame físico, exames laboratoriais, ecocardiograma e monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas, a qual foi empregada para categorizar a frequência de extrassístoles. Depois de análise descritiva e exploratória, a regressão logística foi utilizada para avaliar as associações entre as variáveis. Extrassístoles supraventriculares ( >= 4/hora) se relacionaram com a idade (razão de chances 1,030; intervalo de confiança 95% 1,002 - 1,059; p=0,029), níveis de peptídeos natriuréticos > 20mg/dL (razão de chances 4,489; intervalo de confiança 95% 1,918 - 10,507; p=0.0005), bloqueios intraventriculares (razão de chances 4,184; intervalo de confiança 95% 1,861 - 9,406; p=0,0005) e diâmetro de átrio esquerdo (razão de chances 1,065; intervalo de confiança 95% 1,001 - 1,134; p=0,046). Extrassístoles ventriculares ( >= 5/hora) se associaram com a idade (razão de chances 1,032; intervalo de confiança 95% 1,010 - 1,054; p=0,004), uso de bloqueadores de canais de cálcio (razão de chances 2,248; intervalo de confiança 95% 1,019 - 4,954; p=0,045), níveis de peptídeos natriuréticos > 20mg/dL (razão de chances 2,079; intervalo de confiança 95% 1,062 - 4,068; p=0,033), taxas de HDL-colesterol (razão de chances 0,971; intervalo de confiança 95% 0,951 - 0,992; p=0,007), frequência cardíaca no eletrocardiograma (razão de chances 1,019; intervalo de confiança 95% 1,001 - 1,038; p=0,041), hipertrofia ventricular esquerda (razão de chances 2,292; intervalo de confiança 95% 1,402 - 3,746; p=0,001) e fração de ejeção ventricular esquerda (razão de chances 0,938; intervalo de confiança 95% 0,900 - 0,978; p=0,002). Na população estudada, os batimentos prematuros foram achados recorrentes e de baixa densidade na eletrocardiografia dinâmica de 24 horas. Extrassístoles mais frequentes se associaram a níveis de peptídeos natriuréticos > 20mg/dL e taxas mais baixas de HDL-colesterol; além disso, foi identificada maior dilatação atrial e hipertrofia ventricular no ecocardiograma dos pacientes com esse achado, sugerindo acometimento de órgão alvo decorrente de hipertensão arterial não controlada. Portanto, a detecção de extrassístoles frequentes na monitorização eletrocardiográfica de 24 horas, em pacientes acompanhados no nível de atenção primária, reitera as recomendações dirigidas principalmente para os cuidados com os fatores de risco associados com a sua presença / Premature complexes are common findings in outpatients; thus, it is important to evaluate their clinical significance and related factors. The aim of our study was to examine the variables associated with premature beats identified in outpatients who were followed by general practitioners in a primary public healthcare setting. We performed a cross-sectional study of 407 outpatients (mean age: 55.8±12 years; 56% women) who were referred from Basic Health Units to Doctor Fernando Mauro Pires da Rocha Municipal Hospital to perform a resting 12-lead electrocardiogram for clinical follow-up. They answered a questionnaire and submitted the physical examination, fasting laboratory testing, transthoracic echocardiogram and 24-hour Holter monitoring, which were used to categorize the frequency of premature complexes. After the univariate analysis, logistic regression analyses were performed to evaluate the independent association among the variables. Premature atrial complexes ( >= 4/hour) were associated with age (odds ratio 1.030; confidence interval 95% 1.002 - 1.059; p=0.029), peptide natriuretic levels > 20mg/dL (odds ratio 4.489; confidence interval 95% 1.918 - 10.507; p=0.0005), intraventricular blocks (odds ratio 4.184; confidence interval 95% 1.861 - 9.406; p=0.0005) and left atrium diameter (odds ratio 1.065; confidence interval 95% 1.001 - 1.134; p=0.046). Premature ventricular complexes ( >= 5/hour) were associated with age (odds ratio 1.032; confidence interval 95% 1.010 - 1.054; p=0.004), the use of calcium channels blockers (odds ratio 2.248; confidence interval 95% 1.019 - 4.954; p=0.045), peptide natriuretic levels > 20mg/dL (odds ratio 2.079; confidence interval 95% 1.062 - 4.068; p=0.033), HDL-cholesterol levels (odds ratio 0.971; confidence interval 95% 0.951 - 0.992; p=0.007), heart rate (odds ratio 1.019; confidence interval 95% 1.001 - 1.038; p=0.041), left ventricle hypertrophy (odds ratio 2.292; confidence interval 95% 1.402 - 3.746; p=0.001) and left ventricle ejection fraction (odds ratio 0.938; confidence interval 95% 0.900 - 0.978; p=0.002). In our population, premature complexes were common findings on 24-hour Holter monitoring, but of low density. Frequent ectopic beats were associated with peptide natriuretic levels > 20mg/dL and lower levels of HDL-cholesterol; left atrial enlargement and ventricular hypertrophy were also identified on the echocardiograms of these patients, suggesting that target organ damage was due to uncontrolled arterial hypertension. Therefore, the identification of frequent premature complexes on 24-hour Holter monitor recording of outpatients in a primary public healthcare setting reaffirms the need for monitoring for the risk factors associated with this finding

O choque séptico é uma síndrome inflamatória sistêmica secundária a um processo infeccioso, no qual as disfunções das células endoteliais e do músculo liso vascular contribuem para suprimento sanguíneo insuficiente a órgãos vitais, com consequente hipotensão sistêmica, insuficiência múltipla de órgãos e morte. Em geral, nos pacientes com choque séptico, existe um desequilíbrio dos fatores hemodinâmicos, levando ao baixo débito cardíaco e vasodilatação, além da redução da resposta contrátil aos diferentes agonistas, nos quais a participação do óxido nítrico (NO), de NO-sintases (NOS) e do estresse oxidativo são evidentes. A contribuição do sistema de peptídeos natriuréticos é evidenciada nos pacientes e em animais submetidos à sepse severa ou ao choque séptico. O peptídeo natriurético tipo C (CNP) é um agente vasodilatador que leva ao relaxamento vascular pela produção de GMPc intracelular, NO, hiperpolarização de membrana das células do músculo liso vascular e redução da concentração citosólica de cálcio. O tratamento com antagonista de receptores NPR-A/B tornou os animais menos susceptíveis à sepse, com menor resposta hipotensora, melhora da contração a agonistas e redução do processo inflamatório e NO plasmático. Portanto, a hipótese do presente trabalho é que no modelo de choque séptico induzido por ligação e perfuração cecal (CLP) em ratos, ocorreria menor resposta vasoconstritora ao agonista seletivo 1-adrenérgico Fenilefrina (PE) e este efeito seria atenuado pela inibição da sinalização desencadeada pelo CNP e modulado pelo estresse oxidativo. A sobrevivência dos ratos CLP foi menor do que a observada em ratos controle-operados (Sham). Os parâmetros cardiovasculares foram mais prejudicados nos ratos CLP do que em ratos Sham. A PE apresentou efeito pressórico menor em ratos CLP comparados aos ratos Sham. O CNP induziu efeito hipotensor em ambos os grupos, porém com maior aumento de frequência cardíaca nos ratos CLP. A contração induzida pela PE foi menor em aorta e artéria mesentérica de resistência, isoladas de ratos CLP, cujo efeito foi modulado pelo endotélio vascular. A vasodilatação induzida pelo CNP foi menor em aorta de ratos CLP. Além disso, o CNP apresentou efeito modulador negativo sobre a contração da PE em aortas com ou sem endotélio, mas não em artérias mesentéricas de resistência isoladas de ratos Sham e CLP. A menor resposta contrátil induzida pela PE em aortas de ratos CLP foi aumentada pelo antagonista de receptor NPR-B, pela inibição das enzimas NOS, xantina oxidase e metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) em aortas com endotélio. O efeito modulador negativo do CNP sobre a contração da PE foi revertido pelo antagonista de receptor NPR-B, inibição de NOS, redução da disponibilidade de O2- e pela degradação de H2O2, em ambos os grupos. Além disso, o estresse oxidativo e a concentração citosólica de H2O2 foram maiores no músculo liso vascular de ratos CLP. A expressão protéica de CNP endógeno foi menor no endotélio e maior no músculo liso da aorta de ratos CLP do que de Sham. Porém, a expressão protéica dos receptores 1-adrenérgicos e NPR-B não foram diferentes entre os grupos, mas a expressão protéica do receptor NPR-C foi menor na aorta de ratos CLP. A mobilização de cálcio intracelular foi menor no músculo liso da aorta de ratos CLP e a alta concentração de potássio extracelular não foi suficiente para despolarizar a membrana das células musculares da aorta de ratos CLP. A expressão protéica dos receptores NPR-B e NPR-C não foram diferentes no coração de ratos CLP. Entretanto, o potencial de membrana do ventrículo esquerdo (VE) dos ratos CLP foi menor que aquele de ratos Sham. Além disso, a concentração citosólica de cálcio no VE de ratos CLP foi menor que em ratos Sham, mas a redução de cálcio citoplasmático induzida pelo CNP foi maior no VE de ratos CLP comparada aquela em ratos Sham. Ocorreu disfunção cardíaca nos ratos CLP. No modelo de choque séptico induzido por cirurgia CLP em ratos, a participação do sistema de peptídeos natriuréticos, sobretudo do CNP, contribui para a menor resposta contrátil à fenilefrina e representa potencial via de intervenção na sepse severa e no choque séptico. / Septic shock is a systemic inflammatory syndrome secondary to an infection which the vascular dysfunction leads to an insufficient blood flow to vital organs with systemic hypotension, multiple organ injury and death. Usually, in septic shock patients there is an imbalance on hemodynamic factors, leading to low cardiac output and vasodilation, with decrease on contractile responses to several agonists, which the contribution of nitric oxide (NO), NO-synthases (NOS) and oxidative stress are evident. The contribution of natriuretic peptide system is observed on patients and animals submitted to severe sepsis or septic shock. C-type natriuretic peptide (CNP) is a vasodilator that leads to vascular relaxation through cGMP, NO, vascular smooth muscle hyperpolarization and reduction in cytosolic calcium. Treatment of animals with NPR-A/B antagonist, as well as knockout mice to NPR-A receptor are less susceptible to sepsis, with less hypotension, enhanced contraction to different agonists and reduction in inflammation and plasma NO. Therefore, the hypothesis of the present work is in septic shock induced by cecal ligation and puncture (CLP) model in rats there is low vasoconstriction to the selective 1- adrenoceptor agonist Phenylephrine (PE) and this effect could be attenuated by the inhibition of CNP signaling, strongly modulated by the oxidative stress. CLP survival was lower than the control rats (Sham) and cardiovascular parameters were impaired in CLP compared to the Sham rats. PE had positive pressure effect lower in CLP than in Sham rats. CNP induced hypotension in both groups with greater increases of cardiac rate in CLP. PE-induced contraction was decreased in aorta and resistance mesenteric artery isolated from CLP rats and this effect was modulated by the vascular endothelium. CNP-induced vasodilation was lower in rat aorta of CLP. Moreover, CNP had a negative modulator effect over the PE contraction on aortas with or without endothelium, but not on resistance mesenteric artery isolated from Sham and CLP rats. The low contractile response induced by PE on CLP aortas was enhanced by NPR-B antagonist, and by NOS, xanthine oxidase or extracellular matrix metalloproteinases (MMPs) inhibition on aortas with endothelium. The negative modulation induced by CNP over the PE contraction was reversed by the presence of NPR-B antagonist, NOS inhibition, and by the decrease on O2- availability and H2O2 degradation in both groups. Furthermore, oxidative stress and H2O2 intracellular content were greater on vascular smooth muscle of CLP rats. Protein expression of endogenous CNP was lower on endothelium and greater on smooth muscle of aortas isolated from CLP compared to Sham rats. However, the protein expression of 1-adrenoceptor and NPR-B were not different between the groups, but the protein expression of NPR-C was lower on smooth muscle of CLP aortas. Intracellular calcium mobilization was decreased on vascular smooth muscle of CLP aortas and extracellular high potassium solution was not able to depolarize smooth muscle layer of CLP aortas. Protein expression of NPR-B and NPR-C were not different on CLP hearts. However, membrane potential of left ventricle (LV) of CLP was lower than in Sham rats. Besides, intracellular calcium content of LV of CLP was lower than Sham rats but the decrease on cytosolic calcium induced by CNP was greater on LV of CLP compared to the Sham rats. There was cardiac dysfunction on CLP rats. In rat CLP septic shock model, the role of natriuretic peptide, mainly CNP, is of great importance in the decreased 1-adrenoceptor contraction, representing a potential via of intervention on severe sepsis and septic shock.

Durante a transição menopausal e a pós-menopausa cerca de 75% das mulheres apresentam sintomas de hipoestrogenismo, tais como fogachos. O emprego de terapia hormonal (TH) para alívio dos sintomas da menopausa está bem estabelecido, mas seus efeitos cardiovasculares (CV) permanecem controversos. Dados de estudos recentes indicam a presença de duas populações distintas quanto aos efeitos CV da TH. Essa diferenciação estaria relacionada principalmente com a idade e o tempo de pós-menopausa. Evidências sugerem também que a presença de fatores de risco cardiovascular antes do início do TH, ou de uma associação de fatores de risco, podem ser determinantes dos efeitos CV do TH. Dose de medicação, via de administração e o tipo de progestogênio utilizado em associação com estrogênio para TH também vem sendo estudados como possíveis fatores relacionados ao impacto CV do TH. O presente trabalho é composto por: 1) Ensaio clínico randomizado, comparando os efeitos da via oral baixa dose e via não oral sobre variáveis relacionadas com risco CV em uma população de mulheres saudáveis na pósmenopausa recente; 2) Ensaio clínico randomizado, onde foram avaliados os efeitos da adição de progesterona natural micronizada ao estrogênio não oral durante TH em mulheres na pós-menopausa recente; e 3) Revisão sistemática e meta-análise, onde foram sistematicamente buscados todos os artigos com TH baixa dose que avaliassem os efeitos desta terapia sobre variáveis relacionadas com risco cardiovascular: peso, índice de massa corporal, pressão arterial, proteína C reativa e lipídios. Desenvolvemos ensaio clínico randomizado, cross-over, com objetivo de avaliar os efeitos de dois tipos de tratamento hormonal na menopausa: oral baixa dose, estradiol 1 mg e drospirenona 2 mg diário e não oral, estradiol 17 β gel 1.5 mg (ou nasal 300 mcg) diário e progesterona micronizada vaginal, 200 mg, 14 dias por mês, sobre peptídeo natriurético atrial, variáveis relacionadas com inflamação e função endotelial, perfil antropométrico e metabólico em mulheres na pós-menopausa recente e sem doença clínica evidente. 101 mulheres na pós-menopausa foram alocadas aleatoriamente para iniciar o TH por um dos dois grupos de tratamento: via oral baixa dose (n=50) ou via não oral (n=51). Todas as pacientes utilizaram ambos os TH de forma seqüencial. Após o primeiro período de 2 a 3 meses de TH a paciente passava para o segundo tratamento, sem período de washout. A avaliação laboratorial foi realizada antes e após cada um dos tratamentos. A amostra do estudo foi composta por mulheres com média etária de 51 ± 3 anos e tempo de amenorréia de 22 ± 10 meses. Oitenta e seis pacientes concluíram o estudo. Peso e índice de massa corporal não se modificaram, enquanto que a circunferência da cintura reduziu de forma similar em ambos os grupos de tratamento. Colesterol total e LDL-C reduziram após ambos os TH, e triglicerídeos reduziram somente após a TH não oral. Insulina e glicemia de jejum não se modificaram. Não foram observadas modificações nos níveis de fibrinogênio, fator von Willebrand (FvW) e proteína C reativa (PCR) após TH oral. Após TH não oral, observou-se redução significativa de fibrinogênio e FvW. Níveis de PCR não se modificaram. Houve redução do número de pacientes no maior tertil de PCR (alto risco CV) após TH não oral. Essas pacientes passaram a integrar os grupos de risco intermediário e baixo. Níveis de peptídeo natriurético atrial (PNA) mantiveram-se inalterados após os ambos os TH. Não houve modificações significativas na pressão arterial e esta não se correlacionou com valores de PNA. Realizamos análise adicional do TH não oral, quanto às diferenças entre a via nasal e a percutânea e quanto aos efeitos da adição de progesterona natural micronizada ao estrogênio. Não houve diferenças significativas para todas as variáveis estudadas entre a via nasal e a via percutânea. A adição de progesterona natural micronizada não modificou os efeitos metabólicos e CV do estrogênio não oral. Foi realizada busca sistemática de todos os artigos que incluíssem como TH estrogênio baixa dose e avaliassem os efeitos deste tratamento sobre as variáveis de interesse: peso, índice de massa corporal, pressão arterial, proteína C reativa e lipídeos. Foram consultadas as bases MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE. Foram revisadas todas as referências dos artigos de interesse e revisões e metaanálises no assunto, em busca de artigos relevantes. Após exclusão dos artigos em duplicata, 8610 artigos foram revisados. Destes, 28 artigos foram selecionados para meta-análise. Desta análise foi possível concluir que pacientes em uso de TH baixa dose apresentaram em média menor peso corporal, colesterol total e LDL-C do que não usuárias. A TH baixa dose não apresentou efeitos deletérios sobre demais variáveis estudadas. Em conclusão, ambos os TH apresentaram efeitos neutros ou benéficos sobre variáveis relacionadas com risco CV em uma população de mulheres na pósmenopausa recente e sem evidência de doença CV. A adição de progesterona natural micronizada não modificou os efeitos do estrogênio não oral. Os resultados da metaanálise sobre TH baixa dose e variáveis relacionadas com risco CV também permitem concluir que a TH baixa dose não exerceu efeitos deletérios sobre lipídeos e pressão arterial, e foi observado um possível efeito benéfico deste tratamento sobre o peso corporal. / During the menopausal transition and postmenopause about 75% of women have symptoms of hypoestrogenism symptoms such as hot flushes. The use of hormone therapy (HT) for relief of menopausal symptoms is well established, but its cardiovascular effects (CV) remain controversial. Data from more recent studies suggest the presence of two distinct populations regarding the cardiovascular effects of HT. This differentiation is related mainly to age and time after menopause. Evidence also suggests that the presence of cardiovascular risk factors before the onset of HT, or a combination of risk factors may be determinants of CV effects of HT. Medication dose, route of administration and type of progestin used in combination with estrogen for HT has also been studied as possible factors related to the CV impact of HT. This work consists of: 1) Randomized clinical trial, comparing the effects of low dose oral and non-oral route of variables related to CV risk in a population of healthy women in early postmenopausal; 2) A randomized clinical trial, which we assessed the effects of the addition of natural micronized progesterone to non-oral estrogen for HT in women in early postmenopausal; and 3) systematic review and meta-analysis, which were systematically searched all items with low-dose HT to assess the effects of this therapy on variables related to cardiovascular risk: weight, body mass index, blood pressure, C-reactive protein and lipids. A cross-over, randomized clinical trial was designed in order to evaluate the effects of two types of HT: low dose oral treatment, estradiol oral 1 mg and drospirenone 2 mg, by day and non-oral treatment, estradiol 1.5 mg 17 β gel by percutaneous route (or nasal route 300 mcg) by day and vaginal micronized progesterone, 200 mg/d, 14 days by month on atrial natriuretic peptide, variables associated with inflammation and endothelial function, anthropometric and metabolic variables on early and healthy postmenopausal women. One hundred one women were randomly allocated to start with one of the treatments: low dose oral treatment (n=50) or non-oral treatment (n=51). At the end the first three months period, the patients were crossed over without washout for an additional three months. Laboratory evaluated were carried before and after oral and non-oral HT. The sample of the study included postmenopausal women with a mean age of 51 years and duration of amenorrhea of 22±10 months. Eighty-six patients completed the study. Weight and body mass index remained unchanged, while the waist circumference decreased similarly in both treatment groups. Total cholesterol and LDL-cholesterol reduced after both the HT and triglycerides reduced only after nonoral HT. Insulin and fasting glucose did not change. No changes were observed in the levels of fibrinogen, von Willebrand factor (vWF) and C-reactive protein (CRP) after oral HT. After non-oral HT, there was a significant reduction of fibrinogen and vWF. CRP levels did not change. There was a reduction in the number of patients in the highest tertile of CRP (high CV risk) after non-oral HT. These patients have joined the groups of intermediate and low risk. Levels of atrial natriuretic peptide, ANP, were unchanged after both HT. There were no significant changes on blood pressure and did not correlate with values of ANP. We performed additional analysis of nonoral HT, for the differences between nasal and percutaneous and about the effects of addition of natural micronized progesterone to estrogen. There were no significant differences for all the variables studied between the nasal and percutaneously. The addition of micronized natural progesterone did not modify the metabolic and CV effects of non-oral estrogen. Systematic search of all articles that include as TH low dose estrogen and evaluate the effects of this treatment on the variables of interest was taken: weight, body mass index, blood pressure, C-reactive protein and lipids. The MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE databases were consulted. All references of interest and reviews and meta-analyzes on the subject, in search of relevant articles were reviewed. After removing duplicate articles, 8610 articles were reviewed. Of these, 28 articles were selected for meta-analysis. From this analysis it was concluded that patients using low-dose TH had on average lower body weight, total cholesterol and LDL-C than non-users. The TH low dose showed no deleterious effects on other variables. In conclusion, low-dose oral and non-oral treatments had neutral or beneficial effects on variables related to CV risk in a population of women in early post menopausal and without evidence of CV disease. The addition of micronized natural progesterone did not modify the effects of non-oral estrogen. The results of the metaanalysis of low dose and TH variables related CV risk also showed that the TH low dose did not exert deleterious effects on lipids and blood pressure, and a possible beneficial effect of this treatment on body weight was observed.