Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Th.--Paris 5.

Les aflatoxines sont des mycotoxines contaminants de nombreuses matières premières, particulièrement en région tropicale et sub-tropicale où les conditions climatiques sont très favorables à leur synthèse. Dans cette famille de contaminant, l’aflatoxine B1 est le composé le plus important car cancérigène chez l’homme et l’animal. L’objectif général de ce travail est de développer une nouvelle stratégie de lutte contre ces mycotoxines en identifiant des composés d’origine naturelle capables d’inhiber spécifiquement la synthèse de ces toxines. Dans un premier temps, notre travail a visé à identifier des composés d’intérêt. Pour cela, nous avons réalisé l’analyse de la contamination fongique et mycotoxique d’épices commercialisées au Maroc. Ce travail a permis d’identifier des substrats d’intérêt. En effet, certaines épices se caractérisent par la présence fréquente de souches toxinogènes d’Aspergillus de la section Flavi mais ne sont cependant que très rarement contaminées par les aflatoxines. Dans une seconde partie, nous avons démontrer que des extraits aqueux préparés à partir de ces épices étaient effectivement capables d’inhiber de façon dose-dépendante la synthèse de l’aflatoxine B1 par une souche toxinogène d’Aspergillus flavus. Cet effet a aussi été observé sur la synthèse des autres aflatoxines et dans toutes les espèces fongiques de la section Flavi capables de produire ces composés. Les premiers essais visant à identifier le mécanisme d’action semblent montrer que cette inhibition n’est pas liée à une modulation du stress oxydant.

Il y a maintenant plus d’un siècle, Irma Goldberg et Fritz Ullmann établissaient les fondements de la catalyse au cuivre en décrivant par l’intermédiaire de plusieurs publications que l’arylation de divers nucléophiles pouvait être réalisée en présence de cuivre métallique. Le potentiel indéniable de cette découverte n’a toutefois été que très peu exploité au cours du 20ème siècle. Il faut attendre l’aube du 21ème siècle pour voir la catalyse au cuivre réellement renaître suite à la mise au point de systèmes catalytiques généralement basés sur un sel de cuivre(I), un ligand bidentate et une base inorganique, systèmes permettant l’emploi de conditions de réaction plus douces.Ces récentes avancées ont logiquement ouvert la voie au développement de nouvelles transformations, ainsi qu’à l’implémentation jusque-là plutôt rare d’étapes cupro-catalysées en synthèse totale de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Les couplages de Ullmann et Goldberg modernes permettent en effet d’aborder sous un angle différent la formation de certaines liaisons clés en chimie des substances naturelles, ce qui a permis la mise en place dans ce domaine de nouvelles approches rétrosynthétiques innovantes et, in fine, la préparation efficace et convergente de nombreuses molécules naturelles complexes.Dans ce contexte, les recherches réalisées au cours de cette thèse se sont tout d’abord et principalement focalisées sur le développement d’une nouvelle approche dite par “blocs” pour la formation de macrocycles naturels et/ou biologiquement actifs. Cette stratégie a été appliquée à trois composés différents :la paliurine E, un macrocycle naturel appartenant à la famille des alcaloïdes cyclopeptidiques, le zotiraciclib, un principe actif macrocyclique actuellement en phase clinique pour le traitement de certains cancers, et la marchantine I, un composé bisbibenzylique naturel. Parallèlement, un second sujet indépendant s’inspirant d’une réaction d’alcénylation cupro-catalysée de cyanamides mise au point dans notre laboratoire a également été étudié, et a conduit au développement d’une réaction de métathèse d’oléfines pour la préparation d’une nouvelle classe de cyanamides :les N-alcényl-cyanamides cycliques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La prévalence de l'obésité a atteint des proportions pandémiques et représente un facteur de risque majeur pour une variété de désordres métaboliques, dont la résistance à l'insuline et la dyslipidémie, ce qui contribue l'apparition de troubles cardiométaboliques comme le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non-alcoolique. Pour tenter de freiner la prévalence de l'obésité et les comorbidités qui y sont associées, plusieurs stratégies nutritionnelles ont été élaborées. Pourtant, l'efficacité de ces approches est encore limitée, ce qui renforce l'urgence d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Une abondante littérature scientifique a établi une relation entre le microbiote intestinal et les maladies cardiométaboliques. Ainsi, les travaux de cette thèse regroupent plusieurs interventions nutritionnelles visant à étudier la relation entre le microbiote intestinal et la progression de ces désordres métaboliques chez la souris et l'humain. D'une part, les polyphénols suscitent un important intérêt dans le contexte de l'amélioration du profil métabolique et du microbiote intestinal. L'impact des anthocyanines et des proanthocyanidines isolés de bleuets en corymbe (*highbush*) sur la santé métabolique et le microbiote intestinal a été évalué chez la souris dans le premier chapitre de cette thèse. Ces travaux ont montré que les polyphénols prévenaient la détérioration du profile métabolique, et que certains paramètres étaient transmissibles par transplantation fécale. Des études animales antérieures ont aussi montré qu'un extrait de camu-camu riche en polyphénols prévenait le gain de poids, protégeait contre la stéatose hépatique en modifiait la composition du microbiote intestinal dans un modèle de souris obèse, mais aucun essai clinique n'avait encore étudié l'impact du camu-camu sur ces paramètres. Chez des sujets présentant une détérioration métabolique, la supplémentation en camu-camu s'est traduite par une diminution de la graisse hépatique et des niveaux circulants de marqueurs de lésions hépatiques. Ces changements étaient également associés à une modification dans la composition du microbiote intestinal. D'autre part, la consommation excessive de sucres ajoutés est reconnue comme étant néfaste pour la santé cardiométabolique. Pourtant, les méta-analyses indiquent que leur remplacement par des édulcorants artificiels non-caloriques ne se traduit pas systématiquement par une diminution de la prévalence des désordres métaboliques. Le stévia est un édulcorant naturel associé à des effets neutres ou bénéfiques sur la santé métabolique, mais son arrière-goût décourage plusieurs consommateurs. L'isolation des composantes sucrées du stévia au profil gustatif amélioré, dont les rebaudiosides A (RebA) et D (RebD), représente une alternative, mais leur impact sur la santé reste peu étudié à ce jour. L'objectif du chapitre trois était d'étudier l'impact du RebA et du RebD sur la santé métabolique et le microbiote intestinal chez la souris. Le RebD a diminué le gain de poids, la stéatose hépatique et un marqueur d'endotoxémie métabolique en plus de modifier le métabolisme des acides biliaires et la composition du microbiote intestinal. Le RebA a eu un effet neutre sur ces paramètres. Une autre stratégie nutritionnelle identifiée pour se prémunir des effets néfastes associés à la surconsommation de sucres ajoutés est de remplacer les sucres raffinés par des sucres moindrement transformés et riches en composés phytochimiques, comme le sirop d'érable. Dans le quatrième chapitre de cette thèse, la substitution de sucres raffinés par une dose équivalente de sirop d'érable représentant 10% de l'apport calorique total chez la souris s'est traduite par une moins grande détérioration de la résistance à l'insuline, une diminution de la stéatose hépatique et par des changements dans la composition et les fonctions du microbiote intestinal. Enfin, le cinquième chapitre de cette thèse visait à étudier l'impact d'une substitution de sucres raffinés par une dose équivalente de sirop d'érable correspondant à 5% de l'apport calorique total sur les paramètres cardiométaboliques et le microbiote intestinal fécal de sujets présentant une détérioration métabolique. Cette étude a montré que le sirop d'érable réduisait plusieurs facteurs de risque cardiométabolique, dont la tension artérielle systolique, l'aire sous la courbe de la glycémie lors du test de tolérance au glucose et la graisse abdominale androïde, en plus de tendre à réduire la pression artérielle diastolique par rapport au placébo. Les travaux de cette thèse montrent qu'il existe une relation étroite entre l'alimentation, le microbiote intestinal et la santé métabolique. Ce manuscrit propose des pistes d'interventions nutritionnelles susceptibles d'enjoindre la population à effectuer de meilleurs choix alimentaires pour prévenir les désordres métaboliques. / The prevalence of obesity has reached pandemic proportions and represents a major risk factor for a variety of metabolic disorders, such as insulin resistance and dyslipidemia, which contribute to the development of cardiometabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). To decrease the prevalence of obesity and its associated comorbidities, several nutritional strategies have been developed. However, the effectiveness of these approaches is still limited, which reinforces the urgency of identifying new therapeutic targets. An abundant scientific literature has established a relationship between the gut microbiota and cardiometabolic diseases. This thesis gathers several nutritional interventions aimed at studying the relationship between the gut microbiota and the progression of these metabolic disorders in both mice and humans. Polyphenols are attracting significant interest in the context of improving metabolic health and modifying the gut microbiota composition. The impact of anthocyanins and proanthocyanidins isolated from highbush blueberry on metabolic health and gut microbiota was assessed in mice in the first chapter of this thesis. This work showed that polyphenols prevented the deterioration of the metabolic profile, and that certain parameters were transmissible by fecal transplantation. Previous animal studies have also shown that a polyphenol-rich camu-camu extract prevented weight gain, protected against fatty liver disease, and altered the composition of the gut microbiota in an obese mouse model, but no clinical trial had further studied the impact of camu-camu on these parameters. In subjects presenting mild metabolic deterioration, camu-camu supplementation resulted in decreased liver fat and lower circulating markers of liver injury. These changes were also associated with changes in the gut microbiota composition. Excessive consumption of added sugars is known to be detrimental to cardiometabolic health. However, meta-analyses indicate that their replacement by non-caloric artificial sweeteners does not systematically result in a decrease in the prevalence of metabolic disorders. Stevia is a natural sweetener associated with neutral or beneficial effects on metabolic health, but its bitter aftertaste discourages many consumers. The isolation of the sweet components of stevia with an improved taste profile, including rebaudiosides A (RebA) and D (RebD), represents an interesting alternative, but their impact on health remains poorly studied to date. The objective of chapter three was to investigate the impact of RebA and RebD on metabolic health and gut microbiota in mice. RebD decreased weight gain, hepatic steatosis, and a marker of metabolic endotoxemia in addition to altering bile acid metabolism and gut microbiota composition. RebA had a neutral effect on these parameters. Another nutritional strategy identified to prevent the harmful effects associated with the overconsumption of added sugars is to replace refined sugars with sugars that are less processed and rich in phytochemicals, such as maple syrup. In the fourth chapter of this thesis, the substitution of refined sugars by an equivalent dose of maple syrup representing 10% of the total caloric intake in mice was less deleterious on insulin resistance and hepatic steatosis and was associated with changes in the composition and functions of the gut microbiota. Finally, the fifth chapter of this thesis aimed to study the impact of substituting refined sugars by an equivalent dose of maple syrup corresponding to 5% of the total caloric intake on cardiometabolic parameters and the gutmicrobiota composition of subjects with mild metabolic deterioration. This study showed that maple syrup reduced several cardiometabolic risk factors, including systolic blood pressure, area under the glucose tolerance test, and android abdominal fat, and tended to decrease diastolic blood pressure compared to placebo. The work of this thesis shows that there is a close relationship between the diet, the gut microbiota and metabolic health. This manuscript proposes avenues for nutritional intervention likely to enjoin the population to make better food choices to prevent metabolic disorders.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons à la structure multiplicative des nombres entiers par le biais des deux fonctions arithmétiques sqk(n) :=Ypjjn<kp et powk(n) :=Ypjjnkp; nommées respectivement la partie k-libre de n et la partie k-puissante de n. DXans le premier chapitre, nous évaluons le comportement asymptotique de la sommation nx sqa k(n)powbk (n) pour k 2 fixé et avec différentes valeurs réelles de a et b. Nous obtenons par exemple que X nx sqk(n) = C(k)x2 + O x1+ 1 k tandis que X nx powk(n) = D(k)x1+ 1 k + O x1+ 1 k+1 , d'où nous pouvons conclure que la partie k-libre est fréquemment plus grande que la partie k-puissante. De plus, l'ordre de grandeur de la somme dépend généralement du maximum entre a et b. Dans le deuxième chapitre, nous obtenons divers résultats en lien avec les deux fonctions sqk(n) et powk(n) lorsque k = 2. Nous touchons en particulier à la distribution de leurs valeurs, à la densité des nombres satisfaisant pow2(n) > sq2(n), ainsi qu'à la valeur moyenne asymptotique de ces deux fonctions sur les nombres n'ayant aucun facteur premier plus grand que y, et ce pour différents ordres de grandeur de y. D'ailleurs, nous montrons que l'égalité log 0 BBBBB@ X nx P(n)y sq2(n) x 1 CCCCCA = (1 + o(1)) log 0 BBBBB@ X nx P(n)y pow2(n) x 1 CCCCCA est valide uniquement lorsque y = 2 log x auquel cas nous obtenons que ces expressions sont égales à (1 + o(1)) 2 log 2 log x log log x lorsque x ! 1: Finalement, dans le troisième et dernier chapitre, nous généralisons les résultats du chapitre précédent aux valeurs de k supérieures à 2. / In this thesis, we study the multiplicative structure of integers by using the two arithmetical functions sqk(n) := Y pjjn <k p and powk(n) := Y pjjn k p; named respectively the k-free part of n and the k-full part of n. In the first chapter, we evaluate the asymptotic behavior of the summation X nx sqa k(n)powbk (n) for k 2 fixed and for different real values of a and b. For example, we obtain that X nx sqk(n) = C(k)x2 + O x1+ 1 k while X nx powk(n) = D(k)x1+ 1 k + O x1+ 1 k+1 , which means the k-free part is frequently greater than the k-full part. Furthermore, the order of magnitude of the sum generally depends on the maximum between a and b. In the second chapter, we get various results related to the functions sqk(n) and powk(n) when k = 2. We study in particular the distribution of their values, the density of numbers satisfying pow2(n) > sq2(n), and also the asymptotic mean value of those two functions on the numbers without any prime factor greater than y, and for different values of y. In fact, we show that the equality log 0 BBBBB@ X nx P(n)y sq2(n) x 1 CCCCCA = (1 + o(1)) log 0 BBBBB@ X nx P(n)y pow2(n) x 1 CCCCCA holds only for y = 2 log x. And for this value of y, those expressions are in fact equal to (1 + o(1)) 2 log 2 log x log log x as x ! 1: Finally, in the third and last chapter, we generalize the results of the previous chapter to k greater than 2.

Texte remanié de: Thèse de doctorat--Sociologie--EHESS, 2003. Titre de soutenance : La construction des pratiques alimentaires face à des incertitudes multiformes, entre délégation et modulation : le cas des mangeurs bio intermittents. / Bibliogr. p. 317-331. Index.

Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2000. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèse (M.Ps.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

Le cancer est un problème majeur de santé public avec une estimation de plus de 1,3 millions de décès en Europe pour l'année 2013. La recrudescence de résistances vis-à-vis des traitements chimio-thérapeutiques conduit à la recherche de nouvelles substances actives, notamment au sein d'organismes naturels, qui représentent une source infinie de molécules de structure très hétéroclite pouvant avoir des applications thérapeutiques très variées. Dans la première partie de ce projet, nous avons étudié l'effet de la curcumine, molécule extraite à partir du rhizome du Curcuma longa, sur la voie de signalisation Wingless (Wnt) dans le cas du cancer de la prostate. Nos résultats ont démontré que cette molécule naturelle peut être considérée comme une alternative non-toxique pour prévenir la progression du cancer de la prostate et en éradiquer le stade précoce androgéno-dépendant. La seconde partie de notre projet a consisté en l'isolement de molécules anti-cancéreuses à partir de la plante carnivore Dionaea muscipula. Après avoir sélectionné et identifié une substance qui s'est révélé être de la plumbagine, nous avons étudié les raisons pouvant expliquer la différence de cytotoxicité de cette dernière sur des lignées hématopoïétiques. Nos résultats laissent penser que cette molécule affecte les groupements thiols de certaines protéines. En conclusion, ces études du potentiel chimiopréventif de la curcumine dans le cancer de la prostate et celui de la plumbagine dans les leucémies présentent ces molécules d'origine naturelle comme de bons candidats pouvant servir de base au développement des futurs médicaments anti-cancéreux / Today, cancer has become a major public health problem and we estimate more than 1.3 million cancer-related deaths in Europe in 2013. The emergence of cancer resistances towards chemotherapeutic treatments forces to the discovery of new drugs. Natural organisms are a virtually inexhaustible source of molecules structurally very heterogeneous and having varied therapeutic applications. In the first part of this project, we studied the effect of curcumin, a molecule isolated from the roots of Curcuma longa, on the Wingless (Wnt) signalling pathway in the case of prostate cancer. Our results emphasize the chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. This natural molecule can be considered as an alternative modality, non-toxic to prevent the progression of prostate cancer and to eradicate the androgen-dependent early stage. The second part of the project involved the isolation of anti-cancer molecules from the carnivorous plant Dionaea muscipula. After selection and identification of a substance which turned out to be plumbagin, we investigated the possible reasons for the differential plumbagin sensitivity of hematopoietic cell lines. Our results suggest that this molecule affects the thiol groups of some proteins. In conclusion, the example of curcumin as chemopreventive agent in the development of prostate cancer and plumbagin in the treatment of leukemia have shown that naturally occurring substances are excellent candidates for the development of future anti-cancer drugs