O presente trabalho busca analisar o problema da falta de produção de novas pesquisas e medicamentos para doenças negligenciadas. Doenças negligenciadas serão consideradas aqui como aquelas doenças que atingem a parcela da população mundial mais pobre, não recebendo combate adequado por parte do Estado e da indústria farmacêutica para a produção de novas pesquisas e drogas. Nesse contexto, a Organização Mundial da Saúde propõe para superar a falta de pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos destinados ao combate de doenças consideradas negligenciadas, além de incentivos fiscais e financiamento público e privado no processo de produção de novas drogas, o reforço nos direitos de propriedade intelectual. O grande problema é que o reforço no sistema da propriedade intelectual não significa, necessariamente, maior fluxo de inovação. Nesses termos, o objetivo do presente trabalho é demonstrar que a garantia do direito à saúde da população que sofre de doenças negligenciadas não passa apenas por alterações no sistema de propriedade intelectual. Como tais doenças caracterizam-se por gerar exclusão social e tratamento através de medicamentos arcaicos, dolorosos e desumanos, a falta de pesquisas e de medicamentos para tais doenças tem forte relação com o fato de não se reconhecer como seres humanos as pessoas que sofrem deste mal. Assim, através de uma metodologia científica de análise de conteúdo, o presente trabalho buscará analisar criticamente novos mecanismos colaborativos e cooperativos criados a partir da percepção da necessidade de se alterar um quadro injusto de exclusão social para a superação do problema da falta de pesquisa e produção de fármacos para doenças negligenciadas.

nÃo hà / O Brasil à responsÃvel pela maior parte da carga de doenÃa relacionada Ãs DoenÃas Tropicais Negligenciadas (DTNs) na AmÃrica Latina. Foram analisadas as tendÃncias temporais, padrÃes espaÃo-temporais e fatores associados à mortalidade relacionada Ãs DTNs no Brasil. Foi realizada uma sÃrie de estudos ecolÃgicos baseados em dados secundÃrios de mortalidade provenientes do Sistema de InformaÃÃes sobre Mortalidade. Foram incluÃdos todos os Ãbitos relacionados Ãs DTNs registrados no Brasil no perÃodo de 2000 a 2011. A tese foi organizada em sete eixos temÃticos de acordo com suas especificidades metodolÃgicas e doenÃas analisadas: tendÃncias temporais e padrÃes espaÃo-temporais da mortalidade relacionada ao grupo de DTNs (Eixo 1) e DTNs especÃficas com elevado impacto de mortalidade no Brasil (esquistossomose, hansenÃase, neurocisticercose, leishmaniose visceral e coinfecÃÃo leishmaniose visceral e HIV/aids) (Eixos 2 a 6); anÃlise dos fatores socioeconÃmicos, demogrÃficos, ambientais/climÃticos e de assistÃncia à saÃde associados à mortalidade relacionada Ãs DTNs em nÃvel municipal no Brasil, utilizando modelos de regressÃo linear multivariada e regressÃo espacial local (Eixo 7). No perÃodo de estudo, 12.491.280 Ãbitos foram registrados no Brasil. Foram identificadas 100.814 (0,81%) declaraÃÃes de Ãbitos em que pelo menos uma causa de morte relacionada Ãs DTNs foi mencionada. A doenÃa de Chagas foi a DTN mais mencionada (72.827; 72,0%), seguido pela esquistossomose (8.756; 8,7%) e hansenÃase (7.732; 7,6%). O coeficiente mÃdio padronizado de mortalidade foi de 5,67 Ãbitos/100.000 habitantes (intervalo de confianÃa de 95% [IC 95%]: 5,56-5,77). Os maiores coeficientes de mortalidade foram observados em pessoas do sexo masculino, com ≥70 anos de idade, raÃa/cor preta e residente na regiÃo Centro-Oeste. Os coeficientes de mortalidade apresentaram tendÃncia de declÃnio significativo em nÃvel nacional no perÃodo (variaÃÃo percentual anual [APC]: -2,1%; IC 95%: -2,8; -1,3), com diminuiÃÃo da mortalidade nas regiÃes Sudeste, Sul e Centro-Oeste, aumento na regiÃo Norte e estabilidade na regiÃo Nordeste. Foram identificados clusters de alto risco em todas as regiÃes brasileiras, destacando-se um cluster que abrange uma ampla Ãrea geogrÃfica na regiÃo central do Brasil. A anÃlise de regressÃo linear multivariada mostrou uma associaÃÃo global positiva entre a mortalidade relacionada Ãs DTNs e a taxa de urbanizaÃÃo, migraÃÃo, Ãndice de Gini, taxa de desemprego, saneamento inadequado, populaÃÃo de raÃa/cor preta, cobertura do Programa Bolsa FamÃlia e temperatura, enquanto houve uma relaÃÃo negativa com a renda domiciliar, densidade de mÃdicos, extrema pobreza, densidade domiciliar, umidade e precipitaÃÃo. Os resultados da RegressÃo Geograficamente Ponderada (GWR) indicaram variaÃÃes espaciais significativas em todas as associaÃÃes entre as variÃveis explicativas e a mortalidade por DTNs ao longo de todo o paÃs, em que cada fator ecolÃgico teve efeito diferente sobre a mortalidade em diferentes regiÃes brasileiras. As DTNs continuam sendo importantes causas de morte prevenÃveis e um problema de saÃde pÃblica no Brasil. A sobreposiÃÃo geogrÃfica e as Ãreas de alto risco para Ãbitos relacionados Ãs DTNs chamam atenÃÃo para implementaÃÃo de medidas integradas de controle nas Ãreas com maior morbidade e mortalidade. A distribuiÃÃo espacial da mortalidade relacionada Ãs DTNs nos municÃpios brasileiros està correlacionada com indicadores socioeconÃmicos, demogrÃficos e ambientais/climÃticos, com variaÃÃes geogrÃficas significativas. EstratÃgias locais abrangentes e medidas de prevenÃÃo e controle para DTNs devem ser formuladas de acordo com essas caracterÃsticas nas regiÃes endÃmicas brasileiras. / Brazil accounts for most of the disease burden related to Neglected Tropical Diseases (NTDs) in Latin America. We analyzed temporal trends, spatiotemporal patterns and associated factors to NTD-related mortality in Brazil. We performed a series of ecological studies based on secondary mortality data from the Mortality Information System. We included all NTD-related deaths recorded in Brazil from 2000 to 2011. The thesis is organized into seven Thematic Axes according to their methodological characteristics and diseases analyzed: Time trends and spatiotemporal patterns of mortality related to NTDsâ group (Axis 1) and specific NTDs with high mortality impact in Brazil (schistosomiasis, leprosy, neurocysticercosis, visceral leishmaniasis, and visceral leishmaniasis and HIV/AIDS co-infection) (Axes 2 to 6); analysis of socioeconomic, demographic, environmental and health care ecological factors associated with the NTD-related mortality at municipal level in Brazil, using multivariate linear regression and local spatial regression models (Axis 7). During the study period, 12,491,280 deaths were recorded in Brazil. We identified 100,814 (0.81%) death certificates in which at least one cause of death related to NTDs was mentioned. Chagas disease was the most commonly mentioned NTD (72,827; 72.0%), followed by schistosomiasis (8,756, 8.7%) and leprosy (7,732; 7.6%). The average annual age-adjusted mortality rate was 5.67 deaths/100.000 inhabitants (95% confidence interval [95% CI]: 5.56-5.77). The highest mortality rates were observed in males, age group ≥70 years, black race/color and residents in the Central-West region. The mortality rates presented a significant decreasing trend at national level during the period (annual percentage change [APC]: -2.1%; 95% CI: -2.8; -1.3), with decreasing mortality in the Southeast, South and Central-West regions, increase in the North region and stability in the Northeast region. We identified high-risk clusters in all Brazilian regions, highlighting a major cluster covering a wide geographical area in central Brazil. The multivariate linear regression analysis indicated a global positive relationship between NTD-related mortality rates and urbanization, migration, Gini index, unemployment, inadequate sanitation, black population, Bolsa FamÃlia Program coverage and temperature, while there was a negative relationship with household income, density of physicians, extreme poverty, household density, humidity and precipitation. The results of the Geographically Weighted Regression (GWR) models indicated significant spatial variations in all associations between the explanatory variables and NTD-related mortality throughout the country; each ecological factor had a different effect on mortality in the different regions. NTDs remain important causes of preventable death and a public health problem in Brazil. The geographical overlap and areas of high-risk for NTD-related deaths identified call attention to implementation of integrated measures of control in areas with higher morbidity and mortality. The spatial distribution of NTD-related mortality in Brazilian municipalities is correlated with socioeconomic, demographic and environmental/climate factors, with significant geographic variations. Comprehensive local strategies and control and prevention measures for NTDs should be planned according to these characteristics in Brazilian endemic regions.

A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa, causada por micobactérias do complexo Mycobacterium, principalmente, o M. tuberculosis. Praticamente extinta em países desenvolvidos, antigamente denominados Países de Primeiro Mundo, a tuberculose voltou a ter foco mundial dada a sua crescente taxa de incidência e mortalidade. Segundo a Organização Mundial de Saúde, a TB, hoje, figura como principal causa de morte por doenças infectocontagiosas em todo mundo, com a incidência de 8,6 milhões de novos casos ao ano e cerca de 1,5 milhões de mortes. O principal desafio no tratamento da tuberculose é a multirresistência de M. tuberculosis frente aos fármacos disponíveis. Sendo assim, a busca de novos fármacos antituberculose e o estudo de novos alvos são necessários para superar essa situação. Frente à necessidade de exploração de novos alvos e ante a indicação da maltosiltransferase (GlgE) como novo alvo potencialmente promissor contra M. tuberculosis, este projeto pretendeu viabilizar a síntese de análogos da glicose (análoga do substrato natural da GlgE, a maltose 1-fosfato) por meio de rotas sintéticas que fazem uso do micro-ondas. Essas rotas sintéticas seguem os princípios da click chemistry, que são reações químicas modulares, cujas condições reacionais são simples e resultam em produtos de fácil purificação. O presente trabalho também visou à comparação entre o método convencional de síntese de triazóis e aquele que utiliza o micro-ondas, no que se refere aos os tempos de reação, às condições reacionais e aos rendimentos com derivados sintetizados no Laboratório de Planejamento e Síntese de Quimioterápicos Potencialmente Ativos em Doenças Negligenciadas (LAPEN). Entretanto, não obteve-se sucesso na etapa final da rota sintética, a glicosilação. Nos demais métodos sintéticos o micro-ondas mostrou-se uma valiosa ferramenta para obtenção dos compostos triazólicos. / Tuberculosis (TB) is a contagious infectious disease caused by the Mycobacterium complex, mainly by M. tuberculosis. Practically extinct in developed countries, formerly called First World countries, tuberculosis has returned to global focus given its growing incidence rate and mortality. According to the World Health Organization, TB today stands as the main cause of death from infectious diseases worldwide, with the incidence of 8.6 million new cases per year and about 1.5 million deaths. The main challenge in the treatment of TB is multidrug resistance of M. tuberculosis to available drugs. Thus, the search for new anti-tuberculosis drugs and the study of new targets are needed to overcome this situation. Faced with the need to explore new targets and at the indication of maltosiltransferase (GlgE) as a new potentially promising target against M. tuberculosis, this project intended to enable the synthesis of glucose analog (analog of the natural substrate of GlgE, maltose 1- phosphate ) by synthetic routes that make use of microwaves. These synthetic routes follow the principles of click chemistry, which are modular chemical reactions whose conditions are simple and result in easy purification products. This study also aimed to compare the conventional method of triazoles synthesis and the one which uses microwaves in relation to the reaction time, the reaction conditions and yields derivative synthesized in Laboratory of Design and Synthesis of Chemotherapeutic Agents Potentially Active in Neglected Diseases (LAPEN). However, no success was obtained in the final of the synthetic route stage glycosylation. In the other synthetic methods the microwave proved to be a valuable tool for obtaining the triazole compounds.

As doenças tropicais têm um grande impacto sobre a saúde em países de baixa renda, estando relacionadas com condições de pobreza e desigualdade. A tripanossomíase africana é uma infecção parasitaria negligenciada incluída na agenda da Organização Mundial de Saúde. Esta enfermidade é causada pelo Trypanosoma brucei gambiense e Trypanosoma brucei rhodesiense, sendo transmitida pela mosca tsé-tsé (Glossina sp.) e geralmente fatal se não tratada. Os fármacos usados no seu tratamento são ineficazes, difíceis de administrar e causam severas reações adversas. Portanto, existe a necessidade do desenvolvimento de alternativas quimioterápicas eficazes e seguras. Assim, a enzima fosfoglicerato mutase (PGAM) surge como um importante alvo molecular. Esta enzima esta envolvida no metabolismo de glicose, sendo necessária para a viabilidade do parasito. Somado a isso, ela difere da enzima dos hospedeiros permitindo a identificação de inibidores específicos. Não obstante, esforços têm sido realizados para identificar inibidores da PGAM, bem como para elucidar sua estrutura e mecanismo de reação. Nosso propósito é obter o modelo de alta resolução desta macromolécula sem ligantes e conseqüentemente analisar a mudança de conformação que esta sofre ao se ligar ao seu substrato natural. A PGAM de Trypanosoma brucei obtida na expressão e purificação mostrou-se cataliticamente ativa nos ensaios cinéticos. Por experimentos de cromatografia de exclusão molecular observamos que a amostra purificada se comportava na forma de monômero. Dados de difração de raios-X foram coletados para cristais da macromolécula obtidos na ausência de ligantes. A estrutura cristalográfica foi resolvida a 2.3 Å, apresentando um dímero na unidade assimétrica. Ambas as moléculas do dímero estavam na forma livre e apresentava grande diferença conformacional se comparadas com as PGAMs de estruturas conhecidas que estão ligadas ao substrato ou produto natural. Por espalhamento de raios-X a baixos ângulos confirmamos que a enzima é monomérica em condições que mimetizam a fisiológica. A mudança conformacional induzida pelo ligante não afeta a topologia dos dois domínios da PGAM. Entretanto, há mudanças nos ângulos torcionais da cadeia principal dos laços que conectam os domínios da proteína. Além disso, o metal cobalto parece estar envolvido na estabilização da estrutura terciária da PGAM na conformação livre. Finalmente, este novo modelo estrutural pode contribuir para o esforço internacional de desenvolver fármacos tripanocidas / Tropical diseases represent a major burden on population health in low-incoming countries, being related to poverty and social disadvantage. African trypanosomiasis is a neglected parasitic infection on the agenda of World Health Organization. This disorder is caused by Trypanosoma brucei gambiensis and Trypanosoma brucei rhodesiensis, transmitted by the tsetse fly (Glossina sp.), and usually fatal if untreaded. The drugs used in the treatment are ineffective, difficult to administer, and cause severe adverse reactions. Therefore, there is a need to develop effective and safe chemotherapies. Thus, the enzyme phosphoglycerate mutase (PGAM) emerges as an important molecular target. This enzyme is involved in glucose metabolism, and is necessary for viability of the parasite. Moreover, it differs from the host enzyme allowing the identification of specific inhibitors. Nevertheless, efforts have been made in identifying PGAM inhibitors and to elucidate their structure and mechanism of reaction. Our purpose is to obtain the high resolution model of the macromolecule free from ligands and consequently to analyze the change in conformation that undergoes upon binding to its natural substrate. Trypanosoma brucei PGAM obtained in the expression and purification was shown to be catalytically active in the kinetics assays. In the size exclusion chromatography we observed that the purified sample behaves as a monomer. X-ray diffraction data were collected for crystals of the macromolecules obtained in the absence of ligands. The crystal structure was solved to 2.3 Å, showing a dimmer in the asymmetric unit. Both molecules of the dimmer were in free form, and had a large conformational difference compared with those of know PGAM structures that are connected to the natural substrate or product. Small angle X-ray scattering confirm that the enzyme is monomeric under conditions that mimic the physiological. Ligand-induced conformational change does not affect the topology of the two domains of the PGAM. However, there are changes in torsional angles of the main chain of the loops that connect the protein domains. Additionally, the metal cobalt seems to be involved in stabilizing the tertiary structure of PGAM in the free conformation. Finally, this new structural model may contribute to the international effort to develop trypanocidal drugs.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar a ação melanogênica das furanocumarinas, psoraleno e bergapteno assim como do extrato seco das raízes de Brosimum gaudichaudii Trécul, contendo 1,2 % m/m de psoraleno, e 5,2 % m/m de bergapteno. A toxidade celular in vitro foi avaliada pelo teste de incorporação do vermelho neutro em quatro linhagens de células diferentes (fibroblastos-L929, queratinócitos-HaCat, Melanoma-B16F10, e melanócitos-Melam-A) e apresentou resposta dose dependente tanto para os fármacos puros quanto para o extrato de B. gaudichaudii. Quando expostas à radiação ultravioleta do tipo A e B houve aumento da toxicidade, proporcional a dose de radiação. A mutagenicidade e genotoxicidade realizas pelos ensaios de micronúcleo e cometa, mostrou que os compostos são genotóxicos e mutagênicos em doses >= 150 ?g.mL-1.A síntese de melanina in vitro realizada em cultura de melanoma B16F10 foi dependente da dose e do tempo de exposição aos fármacos e UV. Nas concentrações máximas usadas (48 ?g.mL-1 de psoraleno, 104 ?g.mL-1 de bergapteno e 0,5 mg.mL-1 de extrato) o psoraleno aumentou a produção de melanina em 26 %, o bergapteno em 69 %, e o extrato de B.gaudichaudii em 163 %. Quando utilizado mistura equivalente 6 ?g.mL-1 de psoraleno e 26 ?g.mL-1 de bergapteno a presente em 0,5 mg.mL-1 de extrato a produção de melanina foi de 61%. A atividade da tirosinase em culturas de B16F10, tratadas com 20 ?g.mL-1 de psoraleno ou bergapteno, quando comparada ao grupo não tratado aumentou em 13% a atividade enzimatica , quando associados foi de 37%, e 0,5 mg.mL-1 de extrato em 54,1%. Com o ensaio de microdiálise in vivo observou-se que os fármacos são rapidamente absorvidos pela pele e distribuídos no plasma. Ambos os composto apresentaram um cinética linear . O estudo de produção de melanina in vivo confimou que a radiação estimula a produçao de melanina assim como o extrato de B.Gaudichaudii, e quando associados (PUVA) a sintese de melanina foi 143% maior em comparação ao controle negativo. Os resultados destre trabalho mostrou a capacidade de pgmentaçao dos fármacos assim como do B.Gaudichaudii, revelando ainda o sinergismo entre psoraleno e bergapteno. / The objective of this study was to evaluate the melanogenic action of furanocoumarins, namely, psoralen and bergapten, as extract of Brosimum gaudichaudii Trécul containing 1.2% m / m (psoralen), 5.2% m / m (bergapten) . The cellular toxicity (in vitro) was evaluated by neutral red incorporation test in four different cell lines (fibroblasts, L929, keratinocytes, HaCaT, melanoma, B16F10, and melanocyte- Melam-A) and showed dose dependent response to both extracted compounds, as well as the whole extract of B. gaudichaudii. The ultraviolet radiation type A and B increased the toxicity associated with the compounds and severity of toxicity was proportional to the radiation dose. The mutagenicity and genotoxicity evaluated by the micronucleus test and comet showed that the compounds are genotoxic and mutagenic compounds at concentrations >= 150 ?g/mL. The in vitro melanin synthesis, performed in melanoma B16F10, was dose, duration and UV dependent. In the maximum concentration used (48 ?g/mL psoralen, 104 ?g/mL bergapten and 0.5 mg.mL-1 extract) psoralen increased melanin synthesis by 26%, bergapten by 69% and the B.gaudichaudii extract by 163%. When administered as an equivalent mixture of 6 ?g/mL psoralen and 26 ?g/mL of bergapten to 0.5 mg/mL of extract, melanin synthesis was increased by 61%. The enzymatic activity of tyrosinase in B16F10 cultures treated with 20 ?g/mL of psoralen or bergapten, when compared to non-treated group, increased by 13%; the increases were 37% and 54.1% in the two-compound mixture and 0.5 mg/mL of whole extract. The in vivo microdialese test in rats showed that the drugs are quickly absorbed through the skin and distributed in plasma. Both compound exhibited linear kinetics. The in vivo evaluation also showed that melanin production was stimulated by UV radiation as well as B.Gaudichaudii extract. When combined with PUVA, melanin synthesis was 143% higher compared to the negative control

Carrion’s disease is a neglected tropical disease caused by Bartonella bacilliformis, a vector-borne pathogen restricted to the Andean valleys of Peru, Ecuador and Colombia. Carrion’s disease is a biphasic illness; in the acute phase the case-fatality rate can be as high as 88 %, related to high parasitemia, arriving to almost all erythrocytes, and secondary bacterial infections close related with the development of transient immunosuppression in the earlier illness phases. In addition, there are an undefined number of asymptomatic carriers that are reservoirs of the etiological agent of Carrion’s disease in endemic areas, they make take into account due to they are the perpetuators of this disease. The actual scenario of Carrion’s disease, in which the illness is arriving to new areas, due to the expansion of the vector’s distribution, suggests that now may be a crucial time to design a strategy focusing on its elimination.

Female genital schistosomiasis (FGS) is a chronic manifestation of schistosomiasis, a waterborne parasitic infection, and is estimated to impact 56 million women predominantly in Sub-Saharan Africa. Currently, there is scarce literature on FGS and related health-seeking behaviour (HSB) among at-risk women. The objective of this mixed-method study is to understand the socio-cultural determinants of HSB and the health information trust networks for women at-risk of FGS in Ghana. A cross-sectional survey and twelve focus group discussions (FGDs) were conducted in the North Tongu and Weija Districts of Ghana. A total of 863 cross-sectional surveys and 12 FGDs were administered in both districts. There was an overall lack of awareness of FGS among adult women (38.9%). Only 48.8% of women reported HSB from the 86 women who choose to talk about their FGS-related symptoms. HSB was significantly associated with monthly steady income (p-value: 0.036) and level of education (p-value: 0.15,0.27), when controlling for age group and source of trusted health information. Some of the determining themes for HSB included: environmental and systemic context, shared norms, and apprehensions. Active and passive health information-seeking behaviour also emerged through the FGDs. Taking a mixed-method approach allowed for the appraisal of both methodologies and provided validity to the results. The lack of awareness of FGS indicates the need for tailored health information campaigns in endemic communities. More research is required on the FGS diagnostic and treatment capabilities of health facilities to understand their impact on HSB of women. This investigation finds that social, environmental, and cultural determinants are involved in the HSB of women at-risk for FGS, in North Tongu and Weija.

Paratuberculosis (PTB) is a contagious and chronic enteric disease of ruminants and many non-ruminants caused by Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP), and is characterised by diarrhoea and progressive emaciation with consequent serious economic losses due to death, early culling, and reduced productivity. In addition, indirect economic losses may arise from trade restrictions. Besides being a production limiting disease, PTB is a potential zoonosis; MAP has been isolated from Crohn’s disease patients and was associated with other human diseases, such as rheumatoid arthritis, Hashimoto’s thyroiditis, Type 1 diabetes, and multiple sclerosis. Paratuberculosis in sheep and goats may be globally distributed though information on the prevalence and economic impact in many developing countries seem to be scanty. Goats are more susceptible to infection than sheep and both species are likely to develop the clinical disease. Ingestion of feed and water contaminated with faeces of MAP-positive animals is the common route of infection, which then spreads horizontally and vertically. In African countries, PTB has been described as a “neglected disease”, and in small ruminants, which support the livelihood of people in rural areas and poor communities, the disease was rarely reported. Prevention and control of small ruminants’ PTB is difficult because diagnostic assays demonstrate poor sensitivity early in the disease process, in addition to the difficulties in identifying subclinically infected animals. Further studies are needed to provide more insight on molecular epidemiology, transmission, and impact on other animals or humans, socio-economic aspects, prevention and control of small ruminant PTB.

No description available.

The problem of the present study is to investigate the consequences of an institutional program planned to develop positive interpersonal relations on the educational achievement, mental, health, and attitudes and outlook of a group of dependent and neglected children. The experimental group was composed of children in a home for dependent and neglected children in a large southwestern city. These children were compared to a control group whose parents were in the same socio-economic class, and who attended Sunday School for lower income families in a large Southern Baptist church in the same locality.