MORANO, Maria Tereza Aguiar Pessoa. Impacto da reabilitação pulmonar nos marcadores inflamatórios pré-operatórios e nas complicações pulmonares pós-operatórias de pacientes com câncer de pulmão candidatos a ressecção pulmonar. 2011. 155 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-24T13:18:48Z No. of bitstreams: 1 2011_tese_mtapmorano.pdf: 1946229 bytes, checksum: b227b5ef4819bfc4f9e34635dcaa7413 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-24T13:19:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_tese_mtapmorano.pdf: 1946229 bytes, checksum: b227b5ef4819bfc4f9e34635dcaa7413 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-24T13:19:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_tese_mtapmorano.pdf: 1946229 bytes, checksum: b227b5ef4819bfc4f9e34635dcaa7413 (MD5) Previous issue date: 2011 / Lung cancer (LC) is a malignant aggression which can be also surgically treated characterized by inflammation and higher mortality rates. Pulmonary complications are still concerning. The choice of studying fibrinogen and albumin is due to the fact that they are active inflammatory markers in LC often associated with chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary complications subsequent to lung resection are still worrying. This study evaluated the impact of Pulmonary Rehabilitation (PR) on preoperative inflammatory markers and postoperative pulmonary complications of LC patients. Controlled clinical trial with 31 patients with moderate to severe obstructive disease, stages IA to IIIA, randomized into Group A (GA) undergone PR and the control group - Group B (GB) undergone respiratory therapy (RT). Pulmonary function, respiratory muscle strength, functional capacity, upper limbs muscle strength, maximum and submaximal exercise capacity, Hospital anxiety and depression scale (HADS), quality of life through Short-form36 (SF36), fibrinogen and albumin were evaluated before and after a 4 weeks of the survey protocols. After surgery pulmonary complications were analyzed. GA performed aerobic physical training, peripheral and respiratory muscle strength training. GB performed lung expansion techniques. Both groups received educational classes and performed the protocols in similar time. The study was approved by the institution’s ethic committee. There was in GA significant improvements in FVC from 65±17 to 76± 15% of its predicted (p=0.003 ), in maximal inspiratory pressure (MIP) from 78±46 to 104± 42cmH2O (p=0.0003 ), in maximal expiratory pressure (MEP) from 78±21 to 93± 25cmH2O (p=0.0009 ); in walked distance from 435±70 to 491±88 m (p<0.0001 ), upper limb maximum load from 1.0 to 2.0 kg (p=0.008 ), in treadmill inclination from 5±3 to 8± 3% (p<0.0001 ) and speed from 4.9 [3.7 -5.5] to 5.2 [4.4 -6] (p=0.002 ), submaximal exercise capacity from 447±179 to 718± 220s (p=0.002 ), in anxiety from 9.9 ±4.9 to 4.9 ±2.7 (p<0.0001 ), and depression from 9.05 ±4.08 to 4.9 ±2.1 (p<0.0001 ), in quality of life with Physical Component Summary (PCS) from 37.5 ±9.07 to 46.15 ± 8.7 % (p=0.004 ) and fibrinogen to 448.3 ±129.9 to 321.6 ± 73.2 mg/dl (p=0.0002 ). Albumin has not showed significant result in both groups. In GB there was significant increase in MIP 50±22 to 70± 35 (p=0.004) and reduction in fibrinogen from 490.7 ± 199.7 to 453.3 ± 177.2 mg/dl (p=0.3). Other variables GB did not show any significant results. When comparing results between groups there was significant difference in the walked distance (p=0,0001), in upper limb strength (p=0,009), in inclination (p=0,0008), in endurance (p=0,005), in anxiety (p=0,0002), in depression (p=0,04), in PCS (p=0,03) and fibrinogen (p=0,04). Out of 31 patients, 10 were not operated. In postoperative pulmonary complications, GA show less greater and lesser relevance morbidity (p=0,002 and p=0,01 respectively) shorter length of hospital stay (p=0,004), less chest tube days(p=0,03), lower percentage of bronchial fistula (p=0,009) and less bronchospasm (p=0,002). When compared to GB. PR had impact on the reduction of serum fibrinogen, on clinical improvements, health related quality of life, anxiety and depression, and also reduced postoperative pulmonary complications. In the absence of PR programs, RT can be an important preoperative strategy. / O câncer de pulmão (CP) é uma agressão maligna com características inflamatórias e muitas vezes ressecáveis. A escolha do fibrinogênio e albumina deve ao fato de serem marcadores inflamatórios e se manifestarem em CP, muitas vezes associado à doença obstrutiva crônica. As complicações pulmonares ainda são preocupações nas ressecções pulmonares. O estudo avaliou o impacto da reabilitação pulmonar nos marcadores inflamatórios pré-operatórios e nas complicações pulmonares pós-operatórias de pacientes com CP. Ensaio clínico, controlado com 31 pacientes, com doença obstrutiva de moderado a grave, estadiamento IA a IIIA, aleatorizados em: Grupo A (GA) submetido à RP e o controle Grupo B (GB) a fisioterapia respiratória (FR). Avaliados antes e após 4 semanas do protocolo do estudo pela função pulmonar, força muscular respiratória, capacidade funcional, força muscular de membros superiores (MMSS), capacidade máxima e submáxima de exercício, ansiedade e depressão (HADS), qualidade de vida pelo Short-Form36 (SF36), fibrinogênio e albumina. Após a cirurgia foram analisadas as complicações pulmonares. O GA realizou treinamento aeróbico, de força muscular periférica e respiratória. O GB executou técnicas para expansão pulmonar. Os grupos receberam aulas educativas e realizaram os protocolos com tempo equânime. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Messejana. No GA houve melhora significativa da CVF passando de 65±17 para 76±15% previsto (p=0,003), da PImax de 78±46 para 104±42cmH2O (p=0,0003), da PEmax, de 78±21 para 93±25cmH2O (p=0,0009), aumento da distância percorrida de 435±70 para 491±88m (p<0,0001), da carga máxima para MMSS de 1,0 para 2,0kg (p=0,008), da inclinação do teste de MMII de 5±3 para 8±3% (p<0,0001) e velocidade de 4,9 [3,7-5,5] para 5,2 [4,4-6] (p=0,002), da capacidade submáxima de MMII de 447±179 para 718±220s (p=0,002), da HADS-A de 9,9±4,9 para 4,9±2,7 (p<0,0001), do HADS-D de 9,05±4,08 para 4,9±2,1 (p<0,0001), da qualidade de vida com Coeficiente Físico Sumarizado (CFS) de 37,5±9,07 para 46,15±8,7% (p=0,004) e do fibrinogênio de 448,3±129,9 para 321,6±73,2mg/dl (p=0,0002). A albumina não apresentou nenhum resultado significativo nos grupos (p>0,05). No GB houve aumento significativo da PImax 50±22 para 70±35(p=0,004) e redução não significante no fibrinogênio passando de 490,7±199,7 para 453,3±177,2 mg/dl(p=0,3). Nas demais variáveis o GB não apresentou resultados significantes. Quando comparados entre grupos houve diferença significante nas variáveis: teste da caminhada de 6min (p=0,0001), força muscular de MMSS (p=0,009), inclinação (p=0,0008), endurance (p=0,005), HADS-A (p=0,0002), HADS-D (p=0,04), CFS (p=0,03) e fibrinogênio (p=0,04). Dos 31 pacientes, 10 não realizaram cirurgia. Nas complicações pulmonares pós-cirúrgicas o GA relacionados a morbidade de menor e maior relevância apresentou menor percentual (p=0,002 e p=0,01 respectivamente), menor tempo de internação hospitalar (p=0,004) e dreno torácico (p=0,03), percentual menor de fístula broncopleural (p=0,009) e menor presença de broncoespasmo (p=0,002) quando comparado com GB. A RP pré-operatória teve impacto na diminuição dos níveis séricos de fibrinogênio, melhora dos parâmetros clínicos funcionais, qualidade de vida, ansiedade e depressão e reduziu o percentual de complicações pulmonares no pós-operatório. Na ausência de RP a FR pode ser uma estratégia importante no pré-operatório.

ARAUJO, Amanda Souza. Impacto da ressecção pulmonar por câncer de pulmão nos marcadores inflamatórios após um mês de cirurgia. 2014. 109 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-03-03T16:43:40Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_asaraujo.pdf: 1191535 bytes, checksum: 84bc4a70abccc2a04093d4104e71f0f1 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-03-03T16:47:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_asaraujo.pdf: 1191535 bytes, checksum: 84bc4a70abccc2a04093d4104e71f0f1 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T16:47:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_asaraujo.pdf: 1191535 bytes, checksum: 84bc4a70abccc2a04093d4104e71f0f1 (MD5) Previous issue date: 2014 / Background: Lung cancer is defined as a malignant injury to respiratory epithelium which is a result of imunological weakness. It is the most prevalent type of cancer with high morbidity and mortality rates. Surgical treament remains the best therapeutic option related to better survival rates in regularly staged patients. Inflamatory markers usage has been assessed in progressive disesases characterized by abnormal lung inflamatory response. This assessment approach is used to indentify early signs of infection, to stratificate risk and to provide adequate therapy choice. Objectives: To assess lung resection impact on blood levels of inflamatory markers, lung function, health related quality of life, anxiety and depression after the first postoperative month. Methods: A prospective cohort study was performed with lung cancer patients undergoing lung resection. Preoperative assessment included sérum fibrinogen levels measurement, C reactive protein (CRP) levels measurement, Six-minute walking test, Karnofsky Performance Status Scale (KPS), spirometry, maximal inspiratory and expiratory pressures, health related quality of life questionnaires such as the Short Form 36 Health Survey Questionnaire, Beck Anxiety (BAI) and Depression (BDI) Inventories. Information on the transoperatory and postoperatory was collected in search of postoperative pulmonary complications. After hospital discharge, patients were followed up by the researcher until the last day of the first postoperative month and same preoperative evaluation was performed with them. Data was statistically treated using the Statistical Package for the Social Sciences – SPSS 21.0. Results: 48 lung cancer patients attended the study with mean age of 60 ± 11,6 years, 29 female (60,4%). 25 patients were staged as Ia and Ib (52,1%). Thoracotomy was the most used surgery technique (31 patients; 64,6%). 12 patients (25%) had postoperative pulmonary complications. After one postoperative month systemic inflamatory markers levels decreased although only CRP levels had significant change (p=0,03). Delta-CRP correlated with Karnofsky (r=0,50; p=0,001), sf36 mental component summary (r=0,34; p=0,01) and fibrinogen levels (r=0,41; p=0,003). There was a tendency of positive correlation of delta-CRP with 6MWT (r=0,28; p=0,05). Patients undergone video-assisted surgery had significantly lower fibrinogen levels than those patients undergone thoracotomy. Pulmonary function decreased during the course of surgery (p=0,001) as well as 6-minute walked distance (p<0,001) and Karnofsky score (p=0,02). Conclusion: Lung cancer patients undergone lung resection had worsened CRP levels, forced expiratory volume in the first second (FEV1), forced vital capacity (FVC), respiratory muscle force and funtional capacity in the first postoperative month. Nonetheless, patients showed improvements in anxiety and depression levels. / Contextualização: O câncer de pulmão (CP) é conceituado como uma agressão maligna ao epitélio respiratório, que ocorre em face da quebra dos mecanismos de defesa pulmonar, sendo considerado um dos tipos de câncer mais prevalentes e de alta morbimortalidade. O tratamento curativo cirúrgico permanece como a opção terapêutica relacionada a melhor sobrevida em pacientes corretamente estadiados. O uso de marcadores inflamatórios vem sendo avaliado em grupos de patologias progressivas que estão relacionadas a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões, na tentativa de identificar precocemente a infecção, estratificar o risco dos pacientes desenvolverem complicações clínicas graves e programar terapêuticas adequadas. Objetivos: Avaliar o impacto da ressecção pulmonar por câncer de pulmão nos marcadores inflamatórios após um mês de cirurgia. Métodos: Trata-se de um estudo de coorte prospectivo envolvendo pacientes com CP candidatos à ressecção pulmonar. As avaliações pré-operatórias foram constituídas de análise sanguínea do fibrinogênio e Proteína C-reativa (PCR), Teste da Caminhada de seis minutos (TC6), escala de Karnofsky (KPS), espirometria, pressão inspiratória e expiratória máxima (PImáx e PEmáx), questionário de qualidade de vida Short Form-36 (SF-36), inventário de ansiedade (BAI) e depressão de Beck (BDI). As complicações pulmonares pós-operatórias foram avaliadas após cinco dias de cirurgia, por meio da coleta dados sobre o procedimento cirúrgico trans e pós-operatório. Após a alta, os pacientes foram acompanhados até o primeiro mês, sendo realizadas as mesmas avaliações do pré-operatório. Os dados obtidos foram analisados estatisticamente pelo programa Statistical Package for the Social Sciences 21.0. e pelo programa GraphPad Prism® 6.0. Resultados: Participaram do estudo 48 pacientes com CP, sendo 29 do sexo feminino (60,4%), 25 com estadiamento do câncer entre Ia e Ib (52,1%) e idade média de 60 ± 11,6 anos. Desses, 36 foram submetidos à lobectomia (75%) e, com predomínio para a toracotomia (64,6%). Observou-se que 12 (25%) pacientes apresentaram um ou mais tipos de complicações pulmonares pós-operatórias. Após um mês de cirurgia, verificou-se que os valores dos marcadores inflamatórios sistêmicos pioraram, embora apenas a mudança na PCR tenha sido estatisticamente significativa (p=0,03). O delta do PCR correlacionou-se com o delta do Karnofsky (r= -0,50; p=0,001), Coeficiente mental sumarizado (r= -0,34; p=0,01) e com o fibrinogênio (r= 0,41; p=0,003), e houve uma tendência fraca para correlação com o TC6 (r= -0,28;p=0,05). Os pacientes submetidos à cirurgia torácica videoassistida tiveram uma taxa de fibrinogênio significativamente menor (p=0,01) quando comparado com os pacientes submetidos à toracotomia. Os parâmetros respiratórios funcionais (PImáx, PEmáx e espirometria) diminuíram após um mês do procedimento cirúrgico (p< 0,001), bem como o desempenho no TC6 (p< 0,001) e a pontuação Karnofsky (p=0,02). Conclusão: Os pacientes com CP submetidos à ressecção pulmonar pioraram nas seguintes variáveis após um mês da cirurgia: proteína C-reativa, volume expiratório forçado no primeiro segundo, capacidade vital forçada, força muscular respiratória e capacidade funcional. Evidenciou-se melhora dos níveis de ansiedade e depressão.

O carcinoma bronquioloalveolar (CBA), definido originalmente como um subtipo de adenocarcinoma com origem em zonas pulmonares periféricas, citologicamente bem diferenciado, com crescimento ao longo dos septos alveolares íntegros e propagação canalicular, teve seu conceito restringido, a partir de 2004: “Carcinoma bronquioloalveolar puro” para os tumores com padrão de crescimento lepídico ao longo dos septos alveolares, sem evidências de invasão do estroma, vascular, linfática ou pleural, preservando a arquitetura pulmonar, e “Adenocarcinoma tipo misto com componente bronquioloalveolar”, no caso de haver alguma evidência de invasão. No presente trabalho foram estudados 72 pacientes com adenocarcinoma de pulmão, internados no período entre 1965 e 2006 em um Serviço especializado em doenças pulmonares, cuja análise do conjunto laudo anatomopatológico, manifestações clínicas e achados radiográficos levaram à conclusão diagnóstica de carcinoma bronquioloalveolar (CBA). O estudo dividiu-se em dois períodos: 1965- 2001com 51 casos, e 2002-2006 com 21 casos. A série completa, constituída de 72 pacientes com CBA, representou 4,0% dos casos de adenocarcinoma e cerca de 1,0 % de todos os casos de câncer de pulmão atendidos no Serviço em 42 anos. Dos 72 pacientes com o diagnóstico de CBA, a maioria (95,8%) era da raça branca, e 45 (62,5%) do sexo masculino. A média de idade foi de 68,6 anos para o sexo masculino e 64,7 anos para o feminino. Do total de pacientes, 65,0% eram tabagistas. Os sintomas clínicos mais freqüentes foram tosse, dispnéia, perda de peso e broncorréia. Hipocratismo digital esteve presente em 20,8% dos pacientes e febre em 13,9%. O padrão acinar-lobular foi observado ao radiograma de tórax em 61,1% dos casos, nódulo-massa em 29,2% e intersticial em 16,7%; as lesões pulmonares foram unilaterais em 72,2% dos casos, unilobares em 30,6%; adenopatias mediastinais foram observadas em 9,7% dos pacientes, e derrame pleural ocorreu em um caso (1,4%). Em 50,0% dos casos o material para diagnóstico foi obtido por toracotomia; em 18,1% por endoscopia (biópsia/lavado), em 13,9% por punção pulmonar transcutânea, e em 20,8% inicialmente por citologia de escarro. Em todos os casos, todavia, o diagnóstico de CBA acabou sendo corroborado por exame histopatológico – na maioria das vezes em material obtido por toracotomia e, em 2 casos, à necropsia. A conduta terapêutica adotada foi cirurgia de ressecção pulmonar em 39 (54,2%) pacientes (19 lobectomias, 3 segmentectomias, 14 reseccções parciais maiores, e 3 pneumonectomias); 18 pacientes (25,0%) receberam quimioterapia e 4 (5,6%) radioterapia, isoladamente ou associadas a procedimento cirúrgico (4,0%); e 15 pacientes (20,8%) tiveram somente tratamento paliativo. / The Bronchioloalveolar carcinoma (BAC), at first defined as a sub type of adenocarcinoma originating in peripheral pulmonary zones, cytologically well differentiated, growing along the alveolar septa, and propagating via bronchial tree, had since 2004 its concept restricted: Pure bronchioloalveolar carcinoma for tumors growing along the alveolar septa without stroma, vessel, lymphatic or pleural invasion, preserving the pulmonary architecture, and Mixed type of adenocarcinoma with bronchioloalveolar component when invasion is present. In this work there were studied 72 patients with adenocacrcinoma of the lung, who were admitted between 1965 and 2006 in a Service of Chest Diseases, whose the histopathologic, clinical manifestations and radiographic findings concluded by the diagnostic of bronchioloalveolar carcinoma (BAC). The study was divided in two parts: a 1965-2001 one with 51 cases, and another from 2001 to 2006 with 21 cases. The whole series of 72 patients represented 4.0 per cent of the adenocarcinoma and 1.0 per cent of the lung cancer cases verified in 42 years. Of 72 patients with BAC, 45 (62.5%) were male, most (95.8%) white. The mean age was 68.6 years for males and 64.7 years for females, and 65.5% were smokers. The most frequent clinical symptoms were cough, dyspnea, weight loss and bronchorrea. Digital clubbing was present in 20.8% of the patients and fever in 13.9% . At the X-ray, 61.1 % of the cases presented as an acinar-lobular pattern, in 29.2% as a nodule-mass and in 16.7% as an interstitial aspect. Unilateral lesions were observed in 72.2% of the cases, in one pulmonary lobe in 30.6%; in 9.7% there were mediastinal lymphadenopathies, and in one case (1.4%) a pleural effusion was identified. Diagnostic material was obtained in 50% of cases by toracotomy, in 18.1% by endoscopy, in 13.9% by punch lung biopsy, and in 20.8% by sputum cytology. In all cases, however, the BAC diagnosis was confirmed by histopathologic criteria – mostly at thoracotomy ,and in two cases at necropsy. The therapeutic conduction in these 72 cases of BAC was pulmonary resection in 39 (54.2%) patients (lobectomy 19, segmentectomy 3, major partial resection 14, pneumonectomy 3); chemotherapy in 18 (25.0%) and radiotherapy in 4 (5.5%), alone or combined with a surgical procedure (4.0%); and 15 patients (20.8%) received only symptomatic medication.

O carcinoma bronquioloalveolar (CBA), definido originalmente como um subtipo de adenocarcinoma com origem em zonas pulmonares periféricas, citologicamente bem diferenciado, com crescimento ao longo dos septos alveolares íntegros e propagação canalicular, teve seu conceito restringido, a partir de 2004: “Carcinoma bronquioloalveolar puro” para os tumores com padrão de crescimento lepídico ao longo dos septos alveolares, sem evidências de invasão do estroma, vascular, linfática ou pleural, preservando a arquitetura pulmonar, e “Adenocarcinoma tipo misto com componente bronquioloalveolar”, no caso de haver alguma evidência de invasão. No presente trabalho foram estudados 72 pacientes com adenocarcinoma de pulmão, internados no período entre 1965 e 2006 em um Serviço especializado em doenças pulmonares, cuja análise do conjunto laudo anatomopatológico, manifestações clínicas e achados radiográficos levaram à conclusão diagnóstica de carcinoma bronquioloalveolar (CBA). O estudo dividiu-se em dois períodos: 1965- 2001com 51 casos, e 2002-2006 com 21 casos. A série completa, constituída de 72 pacientes com CBA, representou 4,0% dos casos de adenocarcinoma e cerca de 1,0 % de todos os casos de câncer de pulmão atendidos no Serviço em 42 anos. Dos 72 pacientes com o diagnóstico de CBA, a maioria (95,8%) era da raça branca, e 45 (62,5%) do sexo masculino. A média de idade foi de 68,6 anos para o sexo masculino e 64,7 anos para o feminino. Do total de pacientes, 65,0% eram tabagistas. Os sintomas clínicos mais freqüentes foram tosse, dispnéia, perda de peso e broncorréia. Hipocratismo digital esteve presente em 20,8% dos pacientes e febre em 13,9%. O padrão acinar-lobular foi observado ao radiograma de tórax em 61,1% dos casos, nódulo-massa em 29,2% e intersticial em 16,7%; as lesões pulmonares foram unilaterais em 72,2% dos casos, unilobares em 30,6%; adenopatias mediastinais foram observadas em 9,7% dos pacientes, e derrame pleural ocorreu em um caso (1,4%). Em 50,0% dos casos o material para diagnóstico foi obtido por toracotomia; em 18,1% por endoscopia (biópsia/lavado), em 13,9% por punção pulmonar transcutânea, e em 20,8% inicialmente por citologia de escarro. Em todos os casos, todavia, o diagnóstico de CBA acabou sendo corroborado por exame histopatológico – na maioria das vezes em material obtido por toracotomia e, em 2 casos, à necropsia. A conduta terapêutica adotada foi cirurgia de ressecção pulmonar em 39 (54,2%) pacientes (19 lobectomias, 3 segmentectomias, 14 reseccções parciais maiores, e 3 pneumonectomias); 18 pacientes (25,0%) receberam quimioterapia e 4 (5,6%) radioterapia, isoladamente ou associadas a procedimento cirúrgico (4,0%); e 15 pacientes (20,8%) tiveram somente tratamento paliativo. / The Bronchioloalveolar carcinoma (BAC), at first defined as a sub type of adenocarcinoma originating in peripheral pulmonary zones, cytologically well differentiated, growing along the alveolar septa, and propagating via bronchial tree, had since 2004 its concept restricted: Pure bronchioloalveolar carcinoma for tumors growing along the alveolar septa without stroma, vessel, lymphatic or pleural invasion, preserving the pulmonary architecture, and Mixed type of adenocarcinoma with bronchioloalveolar component when invasion is present. In this work there were studied 72 patients with adenocacrcinoma of the lung, who were admitted between 1965 and 2006 in a Service of Chest Diseases, whose the histopathologic, clinical manifestations and radiographic findings concluded by the diagnostic of bronchioloalveolar carcinoma (BAC). The study was divided in two parts: a 1965-2001 one with 51 cases, and another from 2001 to 2006 with 21 cases. The whole series of 72 patients represented 4.0 per cent of the adenocarcinoma and 1.0 per cent of the lung cancer cases verified in 42 years. Of 72 patients with BAC, 45 (62.5%) were male, most (95.8%) white. The mean age was 68.6 years for males and 64.7 years for females, and 65.5% were smokers. The most frequent clinical symptoms were cough, dyspnea, weight loss and bronchorrea. Digital clubbing was present in 20.8% of the patients and fever in 13.9% . At the X-ray, 61.1 % of the cases presented as an acinar-lobular pattern, in 29.2% as a nodule-mass and in 16.7% as an interstitial aspect. Unilateral lesions were observed in 72.2% of the cases, in one pulmonary lobe in 30.6%; in 9.7% there were mediastinal lymphadenopathies, and in one case (1.4%) a pleural effusion was identified. Diagnostic material was obtained in 50% of cases by toracotomy, in 18.1% by endoscopy, in 13.9% by punch lung biopsy, and in 20.8% by sputum cytology. In all cases, however, the BAC diagnosis was confirmed by histopathologic criteria – mostly at thoracotomy ,and in two cases at necropsy. The therapeutic conduction in these 72 cases of BAC was pulmonary resection in 39 (54.2%) patients (lobectomy 19, segmentectomy 3, major partial resection 14, pneumonectomy 3); chemotherapy in 18 (25.0%) and radiotherapy in 4 (5.5%), alone or combined with a surgical procedure (4.0%); and 15 patients (20.8%) received only symptomatic medication.

Orientadores: Carlos Frazatto Jr., Konradin Metze / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T04:54:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Toro_IvanFelizardoContrera_D.pdf: 2695660 bytes, checksum: 089e76892113e6191ba8c321ad095f23 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: A neoplasia pulmonar é a maior causa de óbito por câncer no hemisfério ocidental. Apesar de toda a evolução na tecnologia diagnóstica e de tratamento, poucas mudanças ocorreram na evolução desta patologia. Os critérios prognósticos são insuficientes. O aparecimento da biologia molecular e a descoberta dos oncogenes mostraram um novo caminho a percorrer. Analisamos neste trabalho as evoluções de 78 pacientes com carcinoma pulmonar não de pequenas células, em que o tratamento cirúrgico foi a primeira escolha e que estavam vivos depois do primeiro mês após a cirurgia. A idade, o índice de Karnofsky, os tipos histológicos, o tipo de cirurgia e o estadiamento histológico cirúrgico foram computados em função do tempo de sobrevida. Nos blocos parafinados de anátomo-patológicos foram rea1izadas lâminas para imuno-histoquimica e pesquisados c-erbB-2, Ki-67, índice de mitose e b-HCG. Encontrou-se mediana de sobrevida de 25,9 meses. 21,8% dos pacientes sobreviveram até cinco anos. Na análise dos pacientes, 71,8% estavam nos estádios avançados (II-B e III-A). A lobectomia foi o método cirúrgico mais realizado (46,2%), sendo a pneumonectomia utilizada em 33 pacientes (42,3%). Em relação ao tipo histológico, 59,0% eram carcinomas epidermóides, 34,6% eram adenocarcinomas, 5,1% eram carcinomas indiferenciados de grande células e um caso era de carcinoma misto. As curvas de sobrevida de Kaplan-Meier mostraram significância somente com relação ao estadiamento e tipo histológico, não havendo influência do tipo de cirurgia, tratamento adjuvante (quimioterapia e radioterapia), do c-erbB-2, Ki-67, índice de mitose ou do b-HCG. Quando foram analisados somente os carcinomas epidermóides, o índice de Karnofsky foi significativo estatisticamente / Abstract: Lung cancer is the leading cause of cancer mortality in the occident. In spite of the advances in lung cancer diagnosis and treatment, little has changed with respect to survival expectations. Molecular biology and oncogenes show a new way regarding the lung cancer subject. Seventy-eight patients with non-small cell lung cancer, who underwent thoracotomy for lung resection and survived more than one month afier this procedure were reviewed. Immunohistochemical staining for c-erb-2, Ki-67 and b-HCG was performed on dewaxed, formalin-fixed, paraffin sections of resected lung tumor utilizing microwave antigen retrieval. Mitosis was counted. The median survival was 25.9 months. At the time the patients underwent the surgical procedure 3.8% were in stage I-A, 20.5% in stage I-B, 3.8% in stage lI-A, 35.9% in stage II -B and 35.9% in stage III-A. Lobectomy was performed in 46.2% of the patients and pneumectomy was performed m 42.3% percent of them. The pathologic findings were: epidermoid carcinoma with 59% cases, adenocarcmoma with 34.6% cases, undifferentiated carcinoma with 5.1% cases and adenosquamous carcmoma in one patient. C-erbB-2 immunohistochemical staining was more ftequent1y identified in the advanced clinical stage of the disease. C-erbB-2, Ki-67, mitosis and b-HCG were not important in Kaplan-Meier survival curves. Only stage group and histological type were statistically important in the same test / Doutorado / Doutor em Cirurgia

Segundo a última estimativa, realizada em 2012 pelo projeto GLOBOCAN/IARC, o tipo de câncer mais incidente no mundo foi o câncer de pulmão, com mais de 1,8 milhões de casos diagnosticados. No Brasil, em 2016, existiram mais de 17000 e 10000 novos casos de câncer de pulmão entre homens e mulheres, respectivamente. O tabagismo representa a principal causa do câncer de pulmão e os tratamentos disponíveis são pouco efetivos, pois geralmente o diagnóstico é realizado quando a doença encontra-se em estágio avançado. Apesar dos avanços terapêuticos nas últimas décadas, 14% dos pacientes diagnosticados sobrevivem 5 anos. Neste contexto, a busca por novas propostas terapêuticas para o câncer de pulmão torna-se relevante. Os compostos metálicos de rutênio surgiram como uma alternativa promissora aos compostos a base de platina, por serem menos tóxicos e mais seletivos. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de novos complexos de rutênio (II), PIPE e CINAM, sobre o comportamento proliferativo de células da linhagem A549, as quais são derivadas de adenocarcinoma de pulmão humano, um dos subtipos de câncer mais frequentemente diagnosticados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Além disso, objetivou-se entender os mecanismos envolvidos com a atividade antiproliferativa e citotóxica dos referidos complexos. A viabilidade celular foi determinada por ensaio colorimétrico (MTS) e ensaio de exclusão por azul de tripano. Adicionalmente foi realizado ensaio de capacidade clonogênica e análise de progressão do ciclo celular. A observação do padrão de distribuição de elementos do citoesqueleto e a determinação do índice mitótico foram feitos a partir de preparações citológicas marcadas para tubulina e actina F. O potencial pró-apoptótico foi investigado através do ensaio de anexina V e ensaio de despolarização de membrana mitocondrial. Os resultados demonstram que ambos os complexos estudados são efetivos em reduzir a viabilidade e inibir a proliferação de células A549, contudo CINAM mostrou-se mais citotóxico em relação ao PIPE. Quando PIPE foi utilizado na concentração de 9 μM foi possível observar aumento na frequência de células em G0/G1 com concomitante redução da população em S, indicando bloqueio do ciclo celular na transição G1/S, provavelmente, em decorrência da redução dos níveis de fosforilação de ERK e redução de expressão de ciclina D1. O efeito citotóxico de PIPE (18 μM) e CINAM (2 e 4 μM) está relacionado com atividade pró-apoptótica desses compostos. Os dados obtidos no presente estudo demonstram que PIPE e CINAM são promissores agentes antitumorais. / According to the last estimative performed in 2012 by GLOBOCAN/IARC, lung cancer is the most incident type of cancer with more than 1.8 million of diagnosed cases. In Brazil, there were more than 17,000 and 10,000 new cases of lung cancer in 2016, respectively, between men and women. Smoking represents the main cause of lung cancer, and available treatments are not very effective considering that the disease is commonly diagnosed in advanced stage. Although improving the therapeutic approach in the last decades, only 14% of the patients diagnosed with lung cancer survive for 5 years. In this framework, it is relevant to identify new therapeutic proposes against lung cancer. Ruthenium metal compounds emerge as a promising alternative to platinum-based compounds, therefore they displayed lower cytotoxic and they are more selectivity for tumor cells. Thus, the present study aimed to evaluate the effects of innovative ruthenium(II) complexes (PIPE and CINAM) on proliferative behavior of A549 cells, which are derived from human lung adenocarcinoma, a subtype of lung cancer more frequently diagnosed in patients with non-small cell lung cancer. Moreover, the possible molecular mechanisms involved with antiproliferative and cytotoxic activities of the ruthenium complexes were investigated. Cell viability was evaluated by colorimetric assay (MTS) and trypan blue exclusion assay. Clonogenic capacity assay and cell cycle analysis were also performed. Mitotic index determination and cytoskeleton analysis were carried out from cytological preparations stained for tubulin and F-actin. Pro-apoptotic potential was investigated through anexina V and membrane depolarization assays. Results demonstrated that both complexes (CINAM and PIPE) were effective in reducing cell viability and inhibiting proliferation of A549 cells, however CINAM was more cytotoxic than PIPE. When PIPE was used at 9 μM there was increase in G0/G1 cell population with concomitant reduction in frequency of cell in S-phase, indicating cell cycle arrest in G1/S transition. This event was, probably, due to reduction of phosphorylation levels of ERK and reduction of cyclin D1 expression. Cytotoxic effect of PIPE (18 μM) and CINAM (2 and 4 μM) is related to pro-apoptotic activity these compounds. Taken together, the data demonstrated that PIPE and CINAM are promising antitumor agents. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

O câncer de pulmão é um dos tipos de câncer mais comumente diagnosticados. Além da alta incidência, o câncer de pulmão também é a causa mais frequente de mortes, contabilizando quase 20% do total relacionado ao câncer. Destes, cerca de 85% são do tipo CPNPC. O atual desafio da oncologia consiste em estabelecer o conceito de medicina personalizada na prática clínica, proposta que tem permeado diversos estudos na área. Recentes avanços na elucidação da biologia do câncer de pulmão levaram a identificação de potenciais biomarcadores com grande relevância clínica para pacientes com CPNPC. Nos últimos 10 anos, nosso grupo de pesquisa identificou e validou a cofilina-1 como biomarcador prognóstico em CPNPC e evidenciou seu potencial preditivo na resistência ao tratamento com agentes alquilantes. Com relação a esse último aspecto, faz-se necessário o desenvolvimento de novos estudos que visem melhor elucidar a relação entre a expressão da proteína cofilina-1 e a resistência/sensibilidade aos tratamentos disponíveis para pacientes com CPNPC. Assim, o nosso objetivo foi dar seguimento aos estudos já realizados pelo grupo na área e melhor explorar o papel biológico e clínico da cofilina-1 como biomarcador preditivo para CPNPC. Primeiramente nós realizamos 3 diferentes estratégias para avaliar a associação com resistência. Tanto a avaliação in silico, através da análise da rede gênica de CFL1, quanto dos métodos de seleção de resistência intrínseca/adquirida (protocolos de tratamento diferenciados com cisplatina) e transfecção demonstraram que a modulação da expressão gênica e a alteração no imunoconteúdo tem impacto direto na sensibilidade das células A549 ao tratamento com cisplatina Em seguida, avaliamos diferentes mecanismos de resistência nas células com resistência inata e adquirida por meio de avaliação do efluxo da droga e por ensaios de dosagem de grupamentos tióis totais livres, GSH e atividade de glutationa-S-transferase (GST). Os resultados sugerem que a mesma possa ser devida ao mecanismo de reparo ao DNA. Baseados nesses dados e em extensa revisão da literatura, fundamentamos uma hipótese de colocalização nuclear e interação de cofilina-1 com receptor EGF (epidermal growth factor) no prognóstico e predição de resistência à agentes alquilantes. Por fim, tendo em vista a hipótese desenvolvida, avaliamos as possibilidades de interação dos marcadores por meio de cálculos de atracamento molecular (docking), análises estruturais e energia de interação entre os marcadores. Essa análise apontou que a interação mais provável é a do complexo cofilina-1/actina-EGFR intracelular, em que a ligação à porção intracelular de EGFR se dá por actina; sugerindo, assim, a possibilidade de uma função principal na translocação nuclear de moléculas que possam interagir com o receptor. Além disso, a análise da expressão dos marcadores em amostras tumorais evidenciou uma maior frequência de cofilina-1 nuclear em adenocarcinomas, subtipo histológico em que ocorre a maior incidência de mutações em EGFR.Esses dados sugerem que a interação entre os marcadores é plausível, embora não sejam suficientes para a compreensão integral do seu envolvimento nos mecanismos de resistência. Por fim, a explanação contribui com a organização e compilação de evidências que permitirão guiar estudos futuros no sentido de melhor avaliar a relação entre EGFR e cofilina-1 mediante estímulos comuns e, também, mensurar a contribuição dos marcadores na escolha de tratamentos mais adequados. / Lung cancer is one of the most commonly diagnosed type of cancer. In addition to the high incidence, lung cancer is also the most frequent cause of death, accounting for almost 20% of all cancer-related deaths. NSCLC type corresponds to 85% of all cases diagnosed. The current challenge of oncology is to establish the concept of personalized medicine in clinical practice, a proposal that has permeated several studies in the field. Recent advances in the elucidation of lung cancer biology have led to the identification of potential biomarkers of great clinical relevance for patients with NSCLC. In the last 10 years, our group has identified and validated cofilin-1 as a prognostic biomarker in NSCLC and evidenced its predictive potential in resistance to treatment with alkylating agents. Regarding this last aspect, it is necessary to develop new studies to better elucidate the relationship between the expression of the cofilin-1 protein and the resistance/sensitivity to treatments available for NSCLC patients. our aim was to perform follow up studies to better explore the biological and clinical role of cofilin-1 as a predictive biomarker for NSCLC. First, we performed 3 different strategies to evaluate the association with resistance. Both the in silico assay, by analyzing differential gene expression levels of the CFL1 gene network, and the intrinsic/acquired resistance (different cisplatin treatment protocols) and transfection selection methods have demonstrated that modulation of gene expression and immunocontent alteration have a direct impact on the sensitivity of A549 cells to cisplatin treatment. We then evaluated different mechanisms of resistance in cells with innate and acquired resistance, through efflux drug evaluation and dosing of free total thiol groups, GSH and glutathione-S-transferase activity (GST) assays. The results suggest that it may be due to the mechanism of DNA repair Based on these data and an extensive review of the literature, we established a hypothesis of nuclear colocalization and interaction of cofilin-1 with EGF (epidermal growth factor) receptor on the prognosis and prediction of resistance to alkylating agents. Finally, considering the hypothesis developed, we evaluated the possibility of interaction of the markers by calculations of molecular docking, structural analysis and interaction energy between markers. This analysis indicated that the most likely interaction is the intracellular cofilin-1/actin-EGFR complex, in which the binding to the intracellular portion of EGFR is given by actin; this suggests the possibility of a major function in the nuclear translocation of molecules that may interact with the receptor. Furthermore, the analysis of the expression of the markers in tumor samples evidenced a higher frequency of nuclear cofilin-1 in adenocarcinomas, a histological subtype in which the highest incidence of EGFR mutations occurs. These data suggest that the interaction between markers is plausible, although not sufficient for an integral understanding of their involvement in resistance mechanisms. Finally, the explanation contributes to the organization and compilation of evidence that will guide future studies in order to better evaluate the relationship between EGFR and cofilin-1 by common stimuli and also to measure the contribution of the markers in choosing the most appropriate treatments.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:34:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 403013.pdf: 1643144 bytes, checksum: 5ccd3fb28b7fe3934f949e3f92a8d4ac (MD5) Previous issue date: 2008-03-28 / A fam?lia erbB ? composta por quatro membros: erbB1, erbB2, erbB3 e erbB4. Essa fam?lia tem aparecido amplamente em diversos trabalhos, por?m, o estudo particular da prote?na erbB3 no c?ncer de pulm?o ainda permanece muito restrito. O objetivo desse estudo foi descrever a freq??ncia de express?o da prote?na erbB3 em amostras de c?ncer de pulm?o n?o-pequenas (NSCLC) c?lulas, assim como correlacionar os achados da freq??ncia de express?o da prote?na com as seguintes caracter?sticas clinico-patol?gicas dos pacientes como: idade, g?nero, tipo histol?gico, estadiamento patol?gico, grau histol?gico, ?bito e sobrevida. Um total de 66 esp?cimes foram analisados por imuno-histoqu?mica. A freq??ncia de express?o da prote?na erbB3 esteve presente em 57 casos (86,4%). N?o foi encontrada rela??o estatisticamente significativa entre a freq??ncia de express?o da prote?na e as vari?veis: idade, g?nero, tipo histol?gico, estadiamento, grau histol?gico, ?bito e sobrevida. Entretanto, quando as amostras foram agrupadas em categorias de express?o entre 0 e 75% e 75 e 100% das c?lulas tumorais positivas para a prote?na erbB3, houve signific?ncia estat?stica com rela??o ao grau histol?gico (P=0,04) sendo o de maior freq??ncia o grau histol?gico tipo II (72,5%). Embora n?o tenha sido poss?vel correlacionar a presen?a da express?o da prote?na erbB3 com o progn?stico e os outros par?metros cl?nicos, provavelmente devido ao pequeno n?mero de amostras investigadas neste estudo, foi poss?vel observar a presen?a desta prote?na em 86,4% das amostras estudadas, comprovando que, assim como o EGFR e o erbB2, o erbB3 pode ser encontrado no NSCLC de forma bastante pronunciada. ? poss?vel que informa??es relativas ? express?o dos outros membros desta fam?lia nestas mesmas amostras, possam trazer novas interpreta??es, lembrando, novamente, que seus membros, j? caracterizados como prote?nas participantes na oncog?nese, atuam de forma sin?rgica

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:34:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 417743.pdf: 759580 bytes, checksum: ccd92c57b296af06000f651f2b61a773 (MD5) Previous issue date: 2008-12-22 / O c?ncer de pulm?o ? o mais comum entre os tumores malignos, apresentando um aumento de 2% na sua incid?ncia anual mundial. No Brasil, o c?ncer de pulm?o foi respons?vel por 14.715 ?bitos em 2000 e as estimativas de incid?ncia de c?ncer de pulm?o em 2008 dever? atingir 27.270 pessoas (17.810 homens e 9.460 mulheres). Este estudo analisa quantitativamente, pela t?cnica da PCR em tempo real, a express?o de dois importantes genes: a cicloxigenase-2 (COX-2) uma enzima regulat?ria chave na produ??o de prostaglandina e a oncoprote?na HER-3 que parece estar associada com transforma??es neopl?sicas. Para avaliar se h? rela??o com os achados cl?nicos de pacientes submetidos ? cirurgia de ressec??o por c?ncer de pulm?o, foram obtidas 16 amostras de tecido tumoral e tecido normal de pacientes com indica??o de ressec??o por c?ncer de pulm?o n?o-pequenas c?lulas (NSCLC). Empregou-se a t?cnica da PCR quantitativa baseado na qu?mica LUX (Light Upon Extension). Al?m dos dois genes de interesse foi avaliada tamb?m a express?o do gene da - actina como controle end?geno. A idade dos pacientes variou entre 40 e 73 anos (m?dia de 62 anos). Quanto ao g?nero 68,8% dos pacientes eram do sexo masculino e 31,2% do sexo feminino. Em rela??o ao estadiamento, 81,3% dos pacientes apresentavam doen?a local (IA-IIB) e 18,7% doen?a avan?ada (IIIA-IV), sendo que 75% dos 16 tumores era carcinoma epiderm?ide ou adenocarcinoma e 25% de outros tipos. Uma maior express?o de COX-2 nos tecidos tumorais em rala??o aos tecidos normais foi verificada em 11 (68,5%) pacientes. Da mesma forma, HER-3 apresentou maior express?o em 13 (81,3%) pacientes. A raz?o entre o tecido tumoral e o tecido normal <0,6, foi usada para definir a superexpress?o das prote?nas estudadas. Segundo este crit?rio, encontramos COX-2 e HER-3 superexpressas em dois (12,5%) e tr?s (18,75%) dos pacientes, respectivamente, resultado este, sem signific?ncia estat?stica. Verificou-se uma correla??o forte entre os marcadores estudados (r2 = 0,61; p = 0,01). Foi poss?vel observar a presen?a de COX-2 e HER-3 em 100% das amostras analisadas.

O câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais insidiosa da oncologia, sendo responsável pelo maior número de mortes relacionadas ao câncer no mundo. Oitenta e cinco por cento dos casos de câncer de pulmão são de não-pequenas células (CPNPC), onde sua maioria é adenocarcinoma. Apesar dos progressos nas pesquisas em câncer, o prognóstico de pacientes em estágios avançados permanece ruim, portanto faz-se necessária o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Nesse trabalho, focamos no metabolismo energético tumoral, o qual apresenta alto consumo de glicose e liberação de lactato mesmo na presença de oxigênio, o chamado Efeito Warburg. Outras vias metabólicas também encontram-se alteradas, processo conhecido como reprogramação metabólica. Dessa forma, o objetivo desse trabalho é buscar possíveis marcadores tumorais e alvos terapêuticos envolvidos no metabolismo energético, através de uma abordagem que começa na bioinformática, de forma a prospectar candidatos a partir de uma vasta gama de genes envolvidos com o metabolismo. Foram selecionados os genes IDH1, LDHA e PYGB a partir de uma análise de enriquecimento gênico, os quais foram submetidos a análises de sobrevida em bancos de dados de microarranjo. Em seguida, o nível de expressão das proteínas IDH1 e LDHA foi avaliado por imunohistoquímica em uma coorte clínica, onde pudemos observar um aumento na expressão de IDH1 em tumores em relação a tecidos pulmonares sadios. Ainda, em modelo celular, observamos que ambas as proteínas estavam aumentadas em células tumorais de adenocarcinoma pulmonar em relação a células sadias de pulmão. Ao combinar o inibidor de LDHA, oxamato, com cisplatina na linhagem de adenocarcinoma pulmonar A549, foi observado uma interação de sinergismo e, na linhagem pulmonar sadia NHBE, foi observado um antagonismo, de forma que essa abordagem se mostra promissora na terapêutica. Já ao combinar o inibidor de IDH1, oxalomalato, com cisplatina na linhagem A549, foi observado um antagonismo. Assim, esse estudo demonstrou um possível papel de biomarcador para adenocarcinoma pulmonar para a enzima IDH1 e um possível papel terapêutico para a enzima LDHA.