L'objectif général de cette thèse est d'étudier dans les mouvements complexes, les propriétés psychophysiques de flexibilité d'un programme moteur suite à une perturbation inattendue et certaines de ses bases neurales. Pour ce faire, trois études comportementales et une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionnelles ont été menées. (1)Les principaux résultats de notre première étude démontrent que lors de la réalisation de mouvements complexes, après un déplacement inattendu de la cible visuelle, des corrections motrices peuvent apparaître très rapidement en une centaine de millisecondes dans les muscles de la jambe et du bras. De telles latences pourraient indiquer que les corrections motrices rapides à partir des entrées visuelles pourraient être générées grâce à des boucles corticales de bas niveaux. (2) Lors d'un déplacement imprévu de la cible visuelle pendant l'exécution d'un mouvement complexe dirigé, les temps de correction sont significativement corrélés entre certaines paires de muscles, indépendamment de leur localisation anatomique ou de leur ordre d'apparition dans la séquence temporelle de recrutement musculaire. Ces résultats suggèrent que le système nerveux central est capable d'utiliser des synergies motrices fonctionnelles et complexes lors de la génération de corrections motrices. (3) Lorsque la taille de la cible est modifiée de manière imprévisible pendant l'exécution du plan moteur initial, la durée du mouvement augmente, indépendamment de la variabilité de la précision terminale du mouvement de pointage. Ce résultat suggère que les retours sensori-moteurs et une représentation en (quasi) temps réel de la vitesse de l'effecteur sont utilisés pour générer et contrôler le déplacement de la main. (4) Enfin, lors d'une tâche de rattrapés de balles répétitifs, en manipulant les conditions de prédiction a priori de la masse des balles utilisées, la dernière étude de ce travail expérimental démontre qu'un réseau cérébelleux bilatéral, impliquant les lobules IV, V et VI, est très majoritairement impliqué dans les processus de calcul de l'erreur sensori-motrice. Dans les boucles corticales classiques impliquées dans la flexibilité motrice, le cervelet est engagé dans la génération de l'erreur sensori-motrice. Néanmoins, il semblerait que d'autres boucles de plus bas niveaux puissent être également employées afin de générer des corrections motrices très rapides. La coordination entre ces différentes boucles reste à être étudiée plus précisément.

Les dysfonctions cardiovasculaires et cérébrovasculaires constituent une des principales causes de morbidité et de mortalité à l'échelle mondiale. Ce travail s'inscrit clans une logique descriptive à finalité préventive, analysant les différents désordres physiologiques liés au syndrome métabolique (MetS), défini suivant les critères du NCEP, sur un échantillon de plus mille sexagénaires bien portants choisis dans la liste électorale de la ville de Saint-Etienne. A l'issue des différentes évaluations, il ressort que 1) le tour de taille, l'un des composants du MetS, constitue le principal lien d'association indépendant entre le MetS et un témoin de l'inflammation, la protéine c-réactive (CRP) 2) l'index de désaturation nocturne de l'oxyhémoglobine est le principal témoin des interactions entre le MetS et le syndrome d'apnées du sommeil ; 3) la sensibilité du baroréflexe est largement affaiblie par le MetS, et ce en fonction de sa sévérité 4) l'évaluation de la variabilité de la fréquence cardiaque à partir d'enregistrements de 24 heures, reste le meilleur témoin de sa diminution, plus encore chez les femmes ; 5) l'obésité évaluée par le body fat index, nouvel indice créé par notre équipe, explique mieux les associations avec la baisse de l'activité autonomique. Le MetS est un ensemble de facteurs interactifs responsables ou consécutifs aux dysfonctionnements métaboliques multiples. Dans cette optique, c'est souvent leur combinaison qui est le plus redoutable. Notre travail démontre la forte association entre le MetS et l'activité autonomique. Toutes ces observations apportent un complément d'information clans la compréhension des conséquences du MetS chez le sujet âgé

Le cerveau humain est une structure anatomique à symétrie bilatérale : il existe un plan, appelé plan médian sagittal, par rapport auquel il est (approximativement) symétrique. Certaines structures ou aires cérébrales sont pourtant systématiquement asymétriques. L'étude de ces asymétries et de leurs anomalies est d'un intérêt majeur pour la compréhension de certaines pathologies comme la schizophrénie. Dans cette thèse, nous présentons une méthode permettant de quantifier ces déviations locales par rapport à une symétrie bilatérale parfaite et d'en effectuer une analyse statistique dans des populations de sujets. En raison du positionnement arbitraire de la tête dans l'appareil d'acquisition, le plan médian sagittal est rarement situé au centre des images médicales tridimensionnelles anatomiques (IRM, scanner) ou fonctionnelles (TESP, TEP). Nous proposons une définition objective de ce plan, fondée sur un critère mathématique robuste de type moindres carrés tamisés. Ensuite, après calcul et réalignement du plan médian sagittal, nous montrons comment obtenir en chaque point de l'image un vecteur caractéristique de l'asymétrie de la structure anatomique sous-jacente. Ce champ d'asymétrie est obtenu au moyen d'un outil de recalage non-rigide, qui est également utilisé pour fusionner dans un référentiel géométrique commun les champs calculés sur une population d'individus. Des techniques statistiques classiques (de type test de Hotteling) permettent alors d'étudier l'asymétrie d'une population ou de comparer l'asymétrie entre deux populations. Un problème spécifique aux IRM est celui des variations lentes des intensités de l'image, induites par les interactions du sujet avec le champ magnétique, et qui ne reflétent pas les propriétés physiques des tissus sous-jacents. La structure géométrique de ce champ de biais est elle-même asymétrique, et perturbe substantiellement le calcul de l'asymétrie anatomique. Nous proposons différents algorithmes pour corriger ce biais, fondés sur des modélisations mathématiques du processus d'acquisition de l'image.

L'Astyanax mexicanus est un poisson téléostéen utilisé dans les études de microévolution. Au sein de la même espèce, il existe plusieurs populations. Des poissons de surface (SF), vivant en banc dans les rivières d'Amérique Centrale et plusieurs populations cavernicoles (CF), vivant dans l'obscurité des grottes mexicaines. La majorité des populations cavernicoles sont indépendantes et ont dérivé des populations de surface depuis environ un million d'années. Les CF sont aveugles et dépigmentés. D'un point de vue comportemental, les CF ont, entre autres, perdu l'agressivité qui est un caractère important des SF. Ce travail caractérise finement les différences comportementales entre poissons de surface et cavernicoles, et analyse les modifications des circuits neuronaux qui sont à l'origine de la perte du comportement agressif chez les poissons cavernicoles. Les tests d'agressivité montrent que deux SF s'attaquent dix fois plus que deux CF. La distribution temporelle des attaques diffère également entre les populations. En effet, la majorité des attaques entre CF ont lieu lors des premières minutes du test, alors que chez les SF la fréquence des attaques augmente au cours du temps. L'étude de l'agressivité de SF rendu aveugle ou dans le noir montre que la perte d'agressivité chez les CF n'est pas due au phénotype aveugle. De plus, l'agressivité des poissons hybrides suggère que le comportement agressif des SF est génétiquement codé. Après des expériences pharmacologiques utilisant des composés interférant avec le système sérotoninergique ou soumettant les SF et les CF à différents régimes alimentaires, nous faisons l'hypothèse selon laquelle la perte d'agressivité des CF est une adaptation à la vie cavernicole, ceux-ci recherchant en permanence de la nourriture. En revanche, l'agressivité des SF est étroitement reliée à la hiérarchie existant au sein du banc, la dominance étant elle-même liée en partie à la concentration de la sérotonine présente au niveau du raphé. La concentration de sérotonine est inversement corrélée à l'agressivité. D'un point de vue neuroanatomique, l'organisation du système sérotoninergique est similaire entre les populations. Cependant, l'un des noyaux hypothalamiques est plus large chez les CF et contient plus de neurones. Par ailleurs, l'agressivité et le taux de sérotonine sont connus pour être inversement corrélés chez les vertébrés. De fait, des traitements pharmacologiques augmentant le taux de sérotonine diminuent l'agressivité des SF et modifient leur profil d'agressivité, mimant celui des CF. Cependant, le système sérotoninergique n'est pas le seul à être modifié dans le système nerveux des CF. En réalité, les dosages HPLC montrent que l'ensemble des systèmes aminergiques est amplifié chez les CF, conduisant à l'apparition d'un phénotype " hyper-aminergique ". Les études neuro-anatomiques et enzymologiques des systèmes sérotoninergiques et catécholaminergiques montrent que des variations du nombre de neurones et de l'activité des enzymes de dégradation des neurotransmetteurs aminergiques convergent vers cette amplification et sont à l'origine de ce phénotype. Par ailleurs, et en parallèle, les méthodes de transgénèses stables ont été testées chez l'Astyanax. Cette étude montre que l'utilisation des méganucléases et des transposons sont utilisables chez notre poisson modèle et permettent l'établissement de lignées transgéniques. Cet outil permettra de tester à l'avenir l'importance et la fonction des gènes d'intérêt lors du développement du système nerveux, ainsi que lors de la mise en place des comportements.

Les troubles anxieux sont parmi les troubles psychiatriques les plus souvent diagnostiqués chez les adolescents. Ces troubles sont souvent accompagnés de nombreuses comorbidités, dont des difficultés de sommeil. L’objectif principal de cette thèse est de caractériser l’activité corticale à l’éveil et pendant le sommeil à l’aide de l’EEG quantifié chez une population d’adolescents présentant un trouble anxieux, et de la comparer à un groupe témoin d’adolescents. Dans un second temps, on cherche à savoir si l’activité EEG des patients anxieux corrèle avec différentes mesures cliniques. Deux études permettent de répondre à ces objectifs, une première portant sur l’activité EEG au cours de l’éveil, et une seconde portant sur l’activité EEG au cours du sommeil (SL et SP). La première étude démontre que l’activité EEG des deux groupes ne présente pas de différence à l’EEG le soir. Par contre, le matin, les patients anxieux présentent une activité significativement supérieure à celle des contrôles aux électrodes centrales (0,75-10 Hz et 13-20 Hz) ainsi qu’aux électrodes occipitales (2,5-7,75 Hz). Dans la seconde étude, nous avons analysé l’activité EEG absolue et relative en SL et en SP. Nous avons trouvé une activité absolue significativement supérieure à l’EEG de la région centrale chez les participants du groupe anxieux : en SLP (stades 3 et 4) sur l’ensemble des bandes de fréquence, en stade 2 sur les bandes de fréquence thêta, alpha et beta seulement. Finalement, en SP, les différences sont trouvées en alpha et beta, et non en thêta et delta. Les résultats obtenus à ces deux études suggèrent la présence de mécanismes de synchronisation et de filtrage inadéquats au niveau de la boucle thalamo-corticale, entraînant une hypervigilance du SNC. Quant aux corrélations entre l’activité EEG et les mesures cliniques, les résultats obtenus dans les deux études révèlent que les fréquences lentes (thêta et delta) de l’activité d’éveil le matin corrèlent à la fois avec l’anxiété de trait et d’état et les fréquences rapides (Alpha et Beta) de l’EEG du sommeil corrèlent sélectivement avec l’anxiété d’état. Il semble donc exister un lien entre les mesures cliniques et l’activité EEG. Une hausse d’activité EEG pourrait être un indicateur de la sévérité accrue des symptômes anxieux. / Anxiety disorders are among the most diagnosed psychiatric disorders in the adolescent population. These disorders are often accompanied by different comorbidities, such as sleep problems. The main objective of this thesis is to characterize the cortical activity during wake and sleep, using quantified EEG, in a population of adolescents presenting an anxiety disorder, and to compare these results to those of a control group of adolescents. Secondly, we wish to verify if the EEG activity of the anxious participants correlates with different clinical measures. Two different studies are conducted in order to attain our objectives, the first one being on the EEG activity during wake, and the second being on the EEG activity during sleep (slow wave sleep and rapid eye movement sleep). The first study reveals that the EEG activity from both groups does not differ in the evening. However, in the morning, anxious participants display an increased activity on central electrodes (0.75-10 Hz and 13-20 Hz), and on occipital electrodes (2.5-7.75 Hz). In the second study, we demonstrate that anxious participants show an increased absolute EEG activity on central electrodes: in slow wave sleep (stages 3 and 4), it is found on all frequency bands, in stage 2, it is found on the theta, alpha and beta frequency bands. Finally, in rapid eye movement sleep, the differences are only in alpha and beta, and not in theta and delta. These data suggest the impairment of thalamo-cortical gating mechanisms in adolescents with anxiety disorders, leading to CNS hyperarousal. As for the correlations between the EEG activity and the clinical measures, the results from our studies reveal that the slow frequencies (theta and delta) of morning wake EEG correlate with both trait and state anxiety, while fast frequencies (alpha and beta) from the sleep EEG correlate specifically with state anxiety. Thus, there appears to be an association between EEG activity and clinical measures. An increased EEG activity could be an indicator of the severity of the anxious symptoms.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La dystrophie myotonique de type I (DM1) constitue la plus fréquente des pathologies musculaires héréditaires chez l'adulte. Bien qu'initialement considérée comme une maladie musculaire, la DM1 présente une atteinte neurologique très handicapante. Cette maladie autosomique dominante résulte de l'expansion anormale d'un triplet CTG dans la partie 3'UTR du gène DMPK. Un effet trans du transcrit DMPK muté entraine une dérégulation de l'épissage alternatif dans de nombreux tissus. Cependant, les mécanismes pathologiques de la DM1 dans le cerveau restent encore peu compris. Afin de disséquer ce mécanisme, notre laboratoire a créé des souris transgéniques exprimant le transcrit DMPK avec de larges expansions CUG dans de nombreux tissus. Ces souris nommées DMSXL, recréent d'importants aspects pathologiques de la DM1, comme des anomalies du comportement et électrophysiologiques du cerveau. Elles représentent donc un excellent outil pour explorer l'effet pathologique de la mutation dans le SNC. En m'appuyant sur ce modèle, j'ai exploré dans un premier temps l'effet trans des ARNs toxiques et l'ampleur de la splicéopathie dans le SNC. De façon intéressante, certains défauts d'épissage sont régions spécifiques, et ne montrent pas d'aggravation avec l'âge des souris DMSXL. Mes résultats démontrent que les ARNs mutés sont capables de déréguler l'épissage alternatif dans l'ensemble du SNC. La région du cervelet a aussi montré des anomalies de l'épissage dans les souris DMSXL, qui, en plus, présentent des perturbations cognitives dépendantes de cette région cérébrale. Le cervelet des souris DMSXL présente aussi des déficits électrophysiologiques suggérant une dysfonction cérébelleuse et plus précisément une dysfonction des cellules de Purkinje. Dans la recherche des populations cellulaires les plus affectées dans le cervelet, j'ai démontré la présence de signes de la toxicité de l'ARN plus marqués dans la glie de Bergman, entourant les cellules de Purkinje. Pour trouver les voies moléculaires perturbées dans le cervelet, et disséquer le mécanisme derrière les anomalies observées, j'ai réalisé une approche protéomique globale et trouvé une sévère baisse de l'expression du transporteur glial de glutamate GLT1/EAAT2, suggérant une dysfonction du cervelet, en conséquence d'un possible métabolisme anormal du glutamate. L'analyse protéomique globale du cerveau des souris DM1 a aussi identifié des différences d'expression et des modifications post-traductionnelles de protéines impliquées dans la signalisation du calcium. L'étude du métabolisme des ARNm dans la DM1 a mis en évidence la dérégulation de l'épissage de gènes impliqués dans le métabolisme du calcium, soutenant l'hypothèse d'une dysfonction calcique dans le SNC. Pour étudier les conséquences de la mutation sur les variations calciques cellulaires, j'ai caractérisé un modèle cellulaire astrocytaire de la DM1. Ce modèle m'a permis de démontrer une localisation anormale du récepteur GRIN1/NMDAR1, ainsi qu'une réponse calcique anormale dans les astrocytes primaires porteurs des amplifications CTG. Malgré les avancés thérapeutiques dans le muscle, on ne sait pas à quel point les stratégies en cours de développement sont efficaces dans le SNC. Pour étudier ce problème, j'ai utilisé le modèle astrocytaire de la DM1 afin de valider in cellulo une stratégie thérapeutique qui vise à rétablir une activité normale du facteur d'épissage MBNL1 endogène. Mes travaux de thèse ont permis d'avancer dans la compréhension de la neuropathologie de la DM1. Ils ont mis en évidence pour la première fois une dysfonction du cervelet, ainsi que la possible dérégulation de la voix calcique dans le SNC. Mes résultats ont donc contribué à mieux comprendre le mécanisme de la DM1 dans le SNC, pour, à long terme, développer des approches thérapeutiques ciblant des évènements moléculaires précis.

La population des personnes âgées en France est en train d'augmenter et pour 2050 plus de 30% de la population totale aura plus de 65 ans. Le nombre d'infrastructures dédiées pour la surveillance des personnes âgées ne sera donc pas suffisant et une de solutions qui permettra de soulager ces institutions est celle de surveiller ces personnes dans leur domicile. Dans un premier temps, afin de détecter de façon précoce une perte d'autonomie l'équipe AFIRM a équipé un appartement avec des exocapteurs. Cependant, pour assurer un suivi plus approfondi de l'état de la personne (suivi de l'activité et de l'état de santé) il est indispensable de réaliser ce suivi avec des dispositifs portables sur la personne. Les travaux de cette thèse consistent au développement d'un dispositif portable pour le suivi de l'activité du système nerveux autonome de façon ambulatoire. Dans la deuxième partie de ce manuscrit nous avons décrit le développement du dispositif portable à partir des principales contraintes d'ergonomie pour un suivi à long terme. De la même manière, dans cette partie nous avons présenté les algorithmes utilisés pour l'extraction des principales caractéristiques sur les signaux mesurés par l'instrumentation ambulatoire. Finalement, les bases théoriques de deux principales méthodes de classification sont présentées afin de détecter des possibles situations à risque (la chute) à partir des caractéristiques extraites. La troisième partie présente les expérimentations réalisées pour améliorer la détection de chute à partir de la mesure du SNA , dans un premier temps, et ensuite étudier l'activité du SNA chez des personnes âgées atteintes de troubles orthostatique.

Dans le contexte du handicap, certaines solutions technologiques permettent de pallier des déficiences pour lesquelles la pharmacologie et la chirurgie sont impuissantes. Les neuroprothèses font partie de ces solutions technologiques. Il s'agit de dispositifs s'interfaçant avec le système nerveux (périphérique ou central), soit pour agir sur celui-ci (stimulation électrique fonctionnelle par exemple), soit pour y recueillir des signaux destinés à commander un dispositif extérieur tel qu'une prothèse robotisée. Le travail présenté dans ce manuscrit s'inscrit dans ce second contexte du recueil de signaux neuronaux sur un nerf périphérique. Aujourd'hui, le seul dispositif utilisable de manière chronique sur l'être humain est l'électrode Cuff tripolaire. Celle-ci recueille l'activité globale du nerf et manque singulièrement de sélectivité. Des dispositifs plus sélectifs, comme les électrodes intrafasciculaires, existent, mais présentent l'inconvénient d'être traumatisants pour le nerf et extrêmement délicats à mettre en place. Notre objectif, au cours de ce travail de thèse, a donc été de développer un dispositif associant la sélectivité d'une électrode intrafasciculaire à la faible invasivité d'une électrode Cuff. Nous avons donc commencé par étudier, en simulation, le potentiel d'action extracellulaire d'un axone myélinisé. Nos simulations nous ont permis de mettre en évidence un "phénomène local", évoqué dans plusieurs publications d'expérimentations antérieures à nos travaux et propre aux axones myélinisés, décroissant très rapidement quand augmente la distance de l'axone à l'électrode. Nous avons donc étudié et dimensionné un dispositif simple, spécifiquement sensible à ce phénomène local. A partir de ce dispositif, nous avons proposé une architecture d'électrode extraneurale qui possède un indice de sélectivité très supérieur à celui de la plus sélective des électrodes extraneurales publiées à ce jour. Malheureusement, ce gain en sélectivité se paie par une dégradation du rapport signal sur bruit. Nous avons donc étudié les solutions permettant de réduire le niveau de bruit ramené au niveau de l'électrode, et nous exposons les grandes lignes d'un dispositif électronique d'acquisition multi-voie faible bruit à température ambiante. Enfin, nous avons construit un modèle d'axone artificiel qui nous a permis de valider expérimentalement nos modèles de simulation ainsi que l'existence du phénomène local.