Le système nerveux autonome (SNA) contribue de façon importante aux régulations des fonctions cardiovasculaires. Pendant des décennies, les chercheurs ont essayé de comprendre comment la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et le gain du baroréflexe cardiaque pouvaient être utilisés comme marqueurs significatifs du contrôle neurovégétatif cardiaque, et parfois de son altération. L'objectif général de cette thèse est de mieux comprendre le rôle du SNA dans la modulation et les adaptations des fonctions cardiaques et vasculaires. Le projet comprenait quatre études.Dans la première étude, nous avons analysé les effets de l'accélération gravitationnelle graduées sur la régulation neurovégétative de la fréquence cardiaque et de la vasomotricité artériolaire. Dans ces expositions expérimentales des variables cardiovasculaires et respiratoires ont été modifiées de façon spécifique. Nos résultats ne sont pas compatibles avec la mise en jeu d’une régulation sympathique au niveau cardiaque en situation d’hypergravité brève. Nous avons supposé que seule la branche sympathique du SNA était active durant une exposition à une accélération de gravité élevée. La réponse adaptative de la vasomotricité artérielle vasculaire est observée en condition de grande décharge des barorécepteurs. Notre deuxième travail eu pour objet l'effet de la dénervation pulmonaire sur la VFC, et a donc été conduit chez des patients ayant subi une greffe pulmonaire complète. Le greffon n'étant plus relié au SNA, il s'agit d'un excellent modèle expérimental pour l'étude de la régulation cardiovasculaire en l’absence de modulation de l'activité cardiaque par des afférences nerveuses pulmonaires parasympathiques et/ou sympathiques. Puisque la VFC dans les hautes fréquences est reconnue comme largement déterminée par le profil ventilatoire, on s’attend à ce que la composante à haute fréquence de la VFC soit absente chez les sujets transplantés bi-pulmonaires. Les résultats montrent que cette dénervation pulmonaire implique une forte réduction de la VFC totale et dans les deux bandes de fréquence étudiées, hautes et basses. Cela indique donc qu’une large contribution de la modulation nerveuse de la VFC répond aux afférences pulmonaires. La sensibilité du baroréflexe est réduite. Le rapport plus élevé entre les basses et les hautes fréquences traduit une réduction de puissance totale principalement due à la diminution de la composante haute fréquence. Ces résultats montrent que les afférences pulmonaires contribuent largement à la à la modulation neurovégétative de la composante à hautes fréquences de la VFC. La variabilité de la pression artérielle est beaucoup moins modifiée que celle de la VFC par la transplantation bipulmonaire, ce qui met en évidence que les afférences pulmonaires contribuent spécifiquement à la modulation de la VFC. Cette observation est un argument fort pour reconnaître des voies de régulation différentes pour les variabilités de fréquence cardiaque d’une part et de pression artérielle d’autre part. Le troisième article traite des effets sur la modulation cardiovasculaire de blocages pharmacologiques du SNA sur les régulations de fréquence cardiaque et de vasomotricité périphérique, au repos et pendant l'exercice. / Autonomic nervous system (ANS) and cardiovascular regulation are closely linked. For decades, researches have tried to understand how heart rate variability (HRV) and baroreflexes can be used as significant markers of the autonomic nervous control, and sometimes of its impairments. The general aim of this thesis is to gain further insights into the role of ANS in modulating cardiac and vascular functions. The project consisted of four studies.In the first study, we analysed the effects of gravitational acceleration on cardiovascular autonomic control. This special condition showed interesting results for cardiorespiratory variables. Our results did not agree with the notion of sympathetic up-regulation in hypergravity. We speculated that only the sympathetic branch of the ANS might have been active during elevated gravitational acceleration exposure. Furthermore, the vascular response occurred in a condition of massive baroreceptor unloading.Our second work targeted the effect of lung denervation on HRV in bilateral lung transplant recipients. As the graft is no longer connected to the ANS, this is an excellent experimental model for the study of cardiovascular regulation without modulation of heart activity by parasympathetic and/or sympathetic lung afferents. The hypothesis was that the modulation of the high frequency component of HRV by the breathing frequency is mediated by the ANS. This hypothesis would be supported by the results if the high frequency component of HRV is suppressed in bilateral lung transplant recipients. Lung denervation implied strong HRV reduction, all indices being decreased, indicating that neural modulation from lung afferents contributes largely to HRV. Baroreflex sensitivity was reduced. The higher low-versus-high frequency ratio implied that the total power drop was mostly due to the high frequency component, indicating that neural modulation from lung afferents largely contributes to the high frequency component of HRV. The changes in blood pressure variability were smaller than those in HRV, suggesting that the effects of lung denervation were specific to HRV modulation. This finding confirms that blood pressure variability and HRV are under different control mechanisms.The third article concerns the effects of autonomic blockades on cardiovascular modulation, at rest and during exercise. We hypothesized that HRV should decrease with vagal or sympathetic blockades, and disappear during simultaneous blockade of both ANS branches. The results suggest that the parasympathetic outflow to the heart is the main determinant of HRV, while the role of the sympathetic branch is less important. Indeed, sympathetic blockades failed in changing HRV indices at rest, indicating that a selective blockade of cardiac ß-adrenergic receptors has no effects on spontaneous heart rate oscillations. These effects are specific to HRV, as the effects observed on blood pressure variability are indirectly related to the action of the administered drugs. The changes in baroreflex sensitivity were consistent with the changes in arterial blood pressure variability, suggesting that baroreflexes may modulate the LF power of arterial blood pressure.

L’objectif de ce travail de thèse était d’évaluer le bénéfice d’une activité physique régulière sur le syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Pour répondre à notre objectif, cinq études ont été conduites pendant cette thèse et seront présentées au cours de ce manuscrit. Ces études se sont déroulées dans deux contextes de pratique distincts : un contexte associatif au sein de la Fédération Française d’Éducation Physique et de Gymnastique Volontaire (FFEPGV) et un contexte hospitalier au sein de l’Unité de réhabilitation cardio-respiratoire du CHU de Saint-Etienne. Notre étude principale, l’étude EXESAS, a évalué le bénéfice d’un programme d’activité physique pratiqué au sein de la FFEPGV (programme NeuroGyV™) dans une étude contrôlée randomisée incluant 96 patients avec un SAHOS modéré et âgés de 40 à 80 ans. Nous avons montré que neuf mois de ce programme, incluant trois heures d’activité physique par semaine, permettait de « guérir » 58% des patients du groupe exercice alors que seulement 20% des patients du groupe contrôle ayant bénéficié de conseils diététiques et de recommandations de bonne pratique en activité physique étaient considérés comme guéris (index d’apnées-hypopnées [IAH] < 15 évènements/heure). A l’issue du programme, les patients du groupe exercice amélioraient également leur qualité de vie et réduisaient leur somnolence. Au-delà de l’amélioration de l’IAH, nous avons mis en évidence une augmentation de la consommation maximale d’oxygène, suggérant une réduction du risque cardiovasculaire. L’étude EXESAS s’est par ailleurs intéressée à l’effet du programme NeuroGyV™ sur l’activité du système nerveux autonome (SNA) mesurée par la variabilité de fréquence cardiaque (VFC). Il a été montré que l’activité du SNA était préservée chez les patients SAHOS ayant bénéficié du programme d’activité physique. En revanche, le groupe contrôle présentait quant à lui une charge hypoxémique plus importante et une variabilité de fréquence cardiaque diminuée, suggérant que le SAHOS et le risque cardiovasculaire associé s’aggravaient spontanément en l’absence d’une activité physique régulière. Le screening de l’étude EXESAS a permis de réaliser un abstract sur le choix du questionnaire de dépistage du SAHOS le plus pertinent en population générale. Nous avons alors montré que le questionnaire STOP-BANG avait une meilleure sensibilité que le questionnaire de Berlin et qu’il devrait être privilégié en dépistage clinique même si sa spécificité reste faible.Enfin, nos travaux de recherche en réhabilitation cardiaque ont permis de confirmer le bénéfice du réentrainement à l’effort sur la sévérité du SAHOS et le rééquilibrage du SNA chez des patients coronariens. Par contre, les résultats préliminaires de l’étude RICAOS ont révélé que le renforcement des muscles inspiratoires chez les patients coronariens souffrant d’un SAHOS modéré n’apportait pas de bénéfice supplémentaire par rapport à un programme de réhabilitation cardiaque classique.En conclusion, l’activité physique régulière réduit efficacement la sévérité du SAHOS chez des patients avec ou sans antécédents cardiaques. Les résultats des différentes études conduites au cours de cette thèse suggèrent que l’activité physique régulière devrait être considérée comme une pierre angulaire dans la prévention et dans la prise en charge des formes légères et modérées. De futurs études devraient être conduites afin d’explorer plus en détail les mécanismes physiologiques sous-jacents et déterminer quels patients doivent bénéficier en priorité de cette alternative thérapeutique. / The main purpose of this thesis was to assess the benefit of regular physical activity on obstructive sleep apnea (OSA). A total of five studies were conducted during this thesis and will be presented during this manuscript. These studies took place in two different practice settings: a community setting within the French Federation of Physical Education and Voluntary Gymnastics (FFEPGV) and an in-hospital setting into the Cardiopulmonary Rehabilitation Unit of the University Hospital of Saint-Etienne.Our main study, EXESAS, evaluated the benefit of a community physical activity program practiced within the FFEPGV (NeuroGyV™ program) in a randomized controlled trial including 96 patients aged from 40 to 80 years with moderate OSA. We demonstrated that nine months of NeuroGyV™ program, including three hours of physical activity per week, could "cure" (apnea-hypopnea index [IAH] <15 events/hour) 58% of patients in the exercise group while only 20% of patients in the control group who received dietary advice and physical activity recommendations were considered cured. At the end of the program, patients in the exercise group also improved their quality of life and reduced their sleepiness. Beyond the improvement of the AHI, we demonstrated an increase in the maximum oxygen consumption during exercise test, suggesting a cardiovascular risk reduction.The EXESAS study also investigated the effect of the NeuroGyV™ program on autonomic nervous system (ANS) activity as measured by heart rate variability (HRV). We showed that ANS activity is preserved in OSA patients who benefited from the physical activity program. In contrast, patients in the control group had a greater hypoxemic load and decreased heart rate variability, suggesting that OSA and the associated cardiovascular risk worsened spontaneously in absence of regular physical activity.The screening of the EXESAS study led to an abstract on the choice of the most relevant OSA screening questionnaire in the general population. We showed that the STOP-BANG questionnaire had a better sensitivity than the Berlin and thus STOP-BANG questionnaire should be preferred in clinical screening even if its specificity remains low.Finally, our trial in cardiac rehabilitation confirmed the benefit of exercise training on OSA severity and on the rebalancing of ANS in coronary arterial disease (CAD) patients. Yet, preliminary results from the RICAOS study showed that inspiratory muscles training in CAD patients with moderate OSA do not provide additional benefits over a standard cardiac rehabilitation program.In conclusion, regular physical activity effectively reduces the severity of OSA in patients with or without a history of heart disease. The results of the five studies conducted during this thesis suggest that regular physical activity should be considered as a cornerstone in the prevention and management of mild and moderate forms.Future studies should be conducted to explore in more detail the underlying physiological mechanisms and determine which patients should better benefit from this therapeutic alternative as a matter of priority.

L'insuffisance cardiaque chronique (ICC) est une maladie dite " systémique " caractérisée notamment par le dérèglement de la balance végétative cardiaque et par un remodelage de l'architecture du tissu cardiaque. En rééducation cardiovasculaire, l'activité physique (AP) modérée et régulière joue un rôle majeur : améliorant les symptômes, la qualité de vie, l'aptitude physique des patients, elle permet de réduire les ré-hospitalisations et impacte favorablement la morbi-mortalité. Dans un premier travail bibliographique nous proposons une synthèse des effets bénéfiques de l'AP chez l'ICC, sur le rééquilibrage de l'activité orthosympathique et parasympathique. Puis, dans un deuxième travail, nous montrons que le réentraînement à l'effort par intervalles, court, intense, avec récupération passive améliore plus efficacement la capacité physique et le tonus vagal chez le patient ICC comparativement à un entraînement d'intensité modérée et continue. Enfin dans un troisième travail initié chez le rongeur en IC systolique post-ischémique, les analyses histologiques indiquent que l'entraînement débuté très tôt après la phase aigüe (J+7), provoque à la fois une hypertrophie et une amélioration de l'organisation structurelle des cardiomyocytes (alignement de l'appareil contractile, réorganisation de l'agencement des mitochondries inter-fibrillaires et des disques intercalaires). Par contre, la question de la prolifération des cardiomyocytes induite par l'entraînement reste entière pour le moment. En synthèse, notre projet Doctoral s'articule autour d'un projet clinique chez le patient ICC et d'une étude fondamentale chez la souris IC post-ischémique. L'objectif général de ces travaux est de déterminer de nouvelles caractéristiques pour les programmes d'exercice physique dans l'ICC, utilisables en pratique clinique courante au cours de la réadaptation cardiovasculaire. / Chronic heart failure (CHF) is characterized by the disruption of the cardiac vegetative balance and by a remodelling of the architecture of the cardiac tissue. Moderate and regular physical activity (PA) is the cornerstone of the cardiovascular rehabilitation programs. By improving symptoms, quality of life, physical fitness of the patients, PA also reduce re-hospitalization and had a favourable impact on morbi-mortality. In a first work, we propose a review of the beneficial effects of PA in patients with CHF, on the sympathovagal balance activity. Then, in a second work, we show that short high intensity interval training with passive recovery is more efficient than moderate intensity and continuous training to improve physical fitness and vagal tone in CHF patients. Finally, in a third work initiated in the rodent with post-ischemic heart failure, the histological analyses indicate that early (D+7, after the acute coronary syndrome) exercise training-induced both hypertrophy and an improvement of the structural organization of the cardiomyocytes. The question of exercise training-induced cardiomyocyte proliferation remains. In summary, our PhD project is based on two studies merging clinical trial and basic research. The overall goal of this work is to identify new features for physical exercise training programs in CHF that can be used in routine care during cardiovascular rehabilitation.

Les anomalies du système nerveux sympathique (SNS) contribuent au développement de certaines pathologies cardiovasculaires comme l'insuffisance cardiaque (IC) et les cardiomyopathies de stress. Ces anomalies impliquent une activation persistante, défavorable du SNS dans l'IC et une activation sympathique épisodique dans les cardiomyopathies de stress. Le rôle du SNS au cours des cardiopathies valvulaires reste quand à lui encore mal connu. Notre travail de thèse avait pour objectif d'analyser par microneurographie l'activité du SNS et sa modulation par les arcs réflexes physiologiques, au cours de l'IC avec ou sans comorbidités (notamment l'anémie, l'insuffisance rénale) ainsi qu'au cours des cardiomyopathies de stress et de la sténose aortique. L'hyperactivité du SNS participe à l'initiation et à la progression de l'IC et constitue un marqueur pronostique mais aussi une cible thérapeutique. Les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent l'activation du SNS au cours de l'IC restent encore incertains. Une hypothèse engloberait une diminution des réflexes inhibiteurs, comme le baroréflexe artériel périphérique et une augmentation des réflexes excitateurs, comme le chémoréflexe artériel périphérique. Avec notre premier travail nous rapportons que l'augmentation de l'activité du chémoréflexe périphérique diminue directement la fonction du baroréflexe artériel chez les patients IC et que cette interaction contribue à l'hyperactivité sympathique. Notre équipe avait déjà démontré qu'au cours de l'IC, l'insuffisance rénale (IR) et l'anémie contribuent à l'augmentation de l'activité du SNS. Bien que la dysfonction rénale et l'anémie aient été largement étudiées séparément dans l'IC, des données épidémiologiques suggèrent également que l'IR peut coexister avec l'anémie chez les patients atteints d'IC dans ce qu'on désigne par le "syndrome d'anémie cardio-rénale". Nous avons démontré que ce syndrome au cours de l'IC est associé à une hyperactivité sympathique médiée à la fois par une activation tonique du chémoréflexe périphérique et une atténuation du baroréflexe artériel. Le syndrome du Tako Tsubo est une cardiomyopathie de stress caractérisée par une insuffisance ventriculaire gauche aiguë réversible. La physiopathologie exacte reste inconnue, mais l'hyperactivation sympathique semble jouer un rôle fondamental. Nous avons démontré par microneurographie la présence d'une hyperactivation du SNS dans la phase subaiguë de la maladie associée à une altération du baroréflexe périphérique. La sténose aortique (SA) est, dans les pays développés, la plus fréquente de toutes les maladies cardiaques valvulaires. Le remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI) est une option thérapeutique émergente chez les patients avec une SA sévère symptomatique à haut risque chirurgical. La SA est associée à une morbi-mortalité cardiovasculaire accrue. Nous avons souhaité apprécier si au cours de la SA il existait une hyperactivité du SNS qui pouvait contribuer à expliquer le pronostic réservé des patients et être la cible du TAVI. Nous avons montré que les patients atteints de SA ont une activité du SNS augmentée et qui est associée à une diminution du gain du baroréflexe périphérique. Le TAVI normalise ces paramètres. Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes contribuant à l'hyperactivité du tonus sympathique au cours de l'insuffisance cardiaque, de la sténose aortique et de la cardiomyopathie du Tako Tsubo. L'hyperactivité du SNS jouant un rôle critique dans l'insuffisance cardiaque, la connaissance des mécanismes physiopathologiques qui la sous-tendent pourrait permettre l'identification et/ou la validation de nouvelles stratégies pour son traitement. / Sympathetic nervous system (SNS) abnormalities contribute to the development of some cardiovascular diseases such as heart failure (HF) and stress cardiomyopathies. These abnormalities involve persistent, adverse activation of SNS in HF and episodic sympathetic activation in stress cardiomyopathies. Less is still known about the role of SNS in valvular heart diseases. Our PhD work had as a purpose to analyse, by microneurography, the activity of SNS and its modulation by physiological reflex arcs, during HF, with and without comorbidities (including anemia and kidney failure), in stress cardiomyopathies and during aortic stenosis. SNS hyperactivity participates in the initiation and progression of HF being also a prognostic marker and a therapeutic target. The fundamental mechanisms underlying the activation of SNS in HF remain uncertain. One hypothesis would include a decrease in inhibitory reflexes activity, such as peripheral arterial baroreflex and an increase in excitatory reflexes activity, such as peripheral arterial chemoreflex. With our first work we report that the increased activity of peripheral chemoreflex directly decreases the arterial baroreflex function in HF patients and that this interaction contributes to sympathetic hyperactivity. Our team had already shown that during HF, renal dysfunction and anemia contribute to the increased activity of SNS. Although renal dysfunction and anemia have been widely studied separately in HF, epidemiological data also suggest that renal impairment can coexist with anemia in HF patients in the so called "cardio-renal anemia syndrome". We demonstrated that this syndrome during HF is associated with elevated sympathetic activity mediated by both tonic peripheral chemoreflex activation and arterial baroreflex impairment.The Tako Tsubo (TTC) is a stress cardiomyopathy characterized by acute reversible left ventricular failure. The exact pathophysiology remains unknown but sympathetic hyperactivation seems to play a fundamental role. We reported by microneurography the presence of SNS hyperactivation in the subacute phase of the disease associated with impairment in arterial baroreflex.In developed countries, aortic stenosis (AS) is the most prevalent of all valvular heart diseases. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) is an emerging therapeutic option in symptomatic patients with severe AS at high surgical risk. AS is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. We wanted to assess whether in AS sympathetic hyperactivity existed that could help to explain the poor prognosis of these patients and be the target of TAVI. We have shown that AS patients have an increased SNS activity that is associated with reduced peripheral baroreflex gain. The TAVI normalizes these parameters.On the whole this PhD work identified new mechanisms that contribute to SNS hyperactivity in heart failure, aortic stenosis and Tako Tsubo cardiomyopathy. Since SNS hyperactivity plays a critical role in heart failure, knowledge of the pathophysiological mechanisms that underlie it could allow identification and/or validation of new strategies for its treatment.

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est l’une des tumeurs solides avec le pronostic le plus sombre. Le stroma de ces tumeurs, très abondant, est composé de matrice extra cellulaire ainsi que de cellules stromales (incluant des fibroblastes activés associés au cancer ou des cellules immunitaires). Les fibres nerveuses infiltrant ce stroma tumoral sont considérées comme une caractéristique des ADKP, impliquées dans le phénomène de remodelage nerveux, qui participent aux douleurs neuropathiques, à la dissémination des cellules tumorales, ainsi qu’à la rechute de la maladie après chirurgie. Le remodelage nerveux associé aux ADKP est régulé par un réseau fonctionnel, impliquant des interactions physiques et moléculaires entre cellules tumorales, cellules nerveuses dont les cellules de Schwann et les autres cellules stromales. Dans cette étude, nous avons démontré que les cellules de Schwann (cellules gliales, soutient des neurones périphériques) stimulent l’agressivité (migration, invasion, tumorigénicité) des cellules pancréatiques tumorales de façon dépendante du TGFβ (Transforming Growth Factor beta). En effet, nous révélons que le milieu conditionné des cellules de Schwann est enrichi en nombreuses molécules de signalisation, incluant de grandes quantités de TGFβ capable d’activer sa voie de signalisation dépendante des protéines SMAD, au sein des cellules cancéreuses. Des analyses de spectrométrie de masse des sécrétomes des cellules de Schwann et des cellules tumorales pancréatiques, cultivées seules ou ensemble, soulignent le rôle central du TGFβ dans les interactions neuro-épithéliales, comme illustré par la signature protéomique relative aux mécanismes d’adhésion et de motilité cellulaires. Ainsi, ces résultats démontrent que les cellules de Schwann sont une source de TGFβ dans les ADKP, et jouent un rôle crucial dans l’acquisition de propriétés agressives par les cellules tumorales / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the solid tumors with the poorest prognosis. The stroma of this tumor is abundant and composed of extracellular matrix and stromal cells (including cancer-associated fibroblasts and immune cells). Nerve fibers invading this stroma represent a hallmark of PDAC, involved in neural remodeling, which participates in neuropathic pain, cancer cells dissemination and tumor relapse after surgery. Pancreatic cancer-associated neural remodeling is regulated through functional interplays mediated by physical and molecular interactions between cancer cells, nerve cells and surrounding Schwann cells, and other stromal cells. In the present study, we show that Schwann cells (glial cells supporting peripheral neurons) can enhance aggressiveness (migration, invasion, tumorigenicity) of pancreatic cancer cells in a transforming growth factor beta (TGFβ)-dependent manner. Indeed, we reveal that conditioned medium from Schwann cells contains various signaling cues, including high amounts of TGFβ able to activate the TGFβ-SMAD signaling pathway in cancer cells. Secretome analyses by mass spectrometry of Schwann cells and pancreatic cancer cells cultured alone or in combination highlighted the central role of TGFβ in neuro-epithelial interactions, as illustrated by proteomic signatures related to cell adhesion and motility. Altogether, these results demonstrate that Schwann cells are a meaningful source of TGFβ in PDAC, which plays a crucial role in the acquisition of aggressive properties by pancreatic cancer cells

Au travers des données cognitives de la cohorte stéphanoise PROOF, l’objectif de ce travail de thèse a été de déterminer quelle pouvait être la valeur pronostique de plusieurs facteurs, entre autres psychosociaux et physiologiques, d’un maintien optimal du fonctionnement cognitif avec l’âge.Le premier axe de recherche de ce travail, a mis en évidence que 70% des 632 participants âgés de 67 ans à la première évaluation cognitive de l’étude PROOF, présentaient une stabilité de leur fonctionnement cognitif après 8 ans de suivi. Le principal facteur mis en cause dans le vieillissement cognitif de cette population, que nous avons qualifié de « réussi », était, pour ces participants, d’avoir un haut niveau d’implication dans des activités sociales.Le second axe de recherche de ce travail, a mis en évidence que la dégradation de la régulation autonomique, et non la présence de facteurs de risque cardiovasculaires classiques, avait un impact négatif sur le fonctionnement mnésique des participants. Confortant ces résultats, nous avons montré que les pathologies respiratoires liées au sommeil avaient un impact négatif sur le vieillissement cognitif normal, avec un impact délétère de la fragmentation autonomique nocturne sur l’évolution des capacités mnésiques. Une préservation de l’activité du Système Nerveux Autonome (SNA) pourrait donc être une clé d’un maintien optimal des capacités mnésiques au cours du vieillissement normal.Le troisième axe de recherche de ce travail, a mis en évidence que les plaintes, qu’elles soient cognitives ou liées à la qualité de sommeil, étaient stables au décours du vieillissement normal. Nous avons pu démontrer que ce n’est pas l’âge qui génère la plainte, mais la qualité de vie et l’état anxiodépressif des personnes qui les expriment. Ceci n’est pas sans nous rappeler que le sujet, son symptôme et son histoire sont autant de déterminants du vieillissement cognitif « réussi ». Le quatrième axe de recherche de ce travail, a enfin mis en exergue que la prise en compte de la richesse des interactions sociales menées tout au long de la vie était un élément déterminant du niveau de performances dans des tâches de cognition sociale de personnes agées de 78 ans, et ce, indépendamment de la nature du fonctionnement exécutif et du niveau socioculturel. En conclusion, le vieillissement cognitif « réussi » n’est pas uniquement une vision optimiste du bien vieillir, allant contre des stéréotypes négatifs sur une perte systématique des fonctions cognitives liée à l’âge. Il s’agit d’un concept multidimensionnel qu’il convient de bien cerner si l’on veut mettre en place des stratégies efficaces susceptibles d’intervenir sur le maintien des capacités cognitives avec l’âge. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence l’identification de quatre facteurs déterminant du vieillissement cognitif « réussi » (et pour lesquels une intervention est possible !) qui sont : 1) le maintien des activités sociales tout au long de sa vie ; 2) la préservation d’un bon équilibre du système sympathique-parasympathique ; 3) l’absence de pathologies respiratoires liés au sommeil ; 4) la stabilité des plaintes (sommeil, cognition) exprimées avec l’âge. / The aim of this thesis was to examine cognitive performances of a large French cohort study of elderlies, i.e. the Saint Etienne PROOF-Siempre cohort, in order to assess among several factors which of them could play a prognostic role on a successful cognitive aging including physiological and psychosocial factors. In order to assess these key factors we developped several research axes frequently examining the long-term changes.The first axis of the research consider the overtime evolution of cognitive function in this population. We found that 70% of the 632 participants 67 yrs old at their inclusion in the study with or without sleep related breathing disorders had stable cognitive data 8-yr later. In this sample that we defined as having a successful cognitive aging, the predictive factor was the "high level of social activities" without any contribution of the demographic data, the hypoxemic load or classical vascular and metabolic factors.The second axis of the research we examined the influence of the autonomic nervous system activity of cognitive performances. In a sample of 916 older people, we found that a parameter reflecting the parasympathetic arm of the ANS, the baroreceptor sensitivity, affect when it was found altered the memory function without interference of other cardiovascular risk factor. These results were confirmed in a 8-yr assessment on 425 subjects of the previous sample in whom again a alteration of baroreceptor sensitity affect the long-term changes on memory function with contribution of the other examined factors. This would suggest that autonomic nervous system may also influence the memory changes with aging and assuring a more successful cognitive aging.The third axis of the research was to define how subjective cognitive and sleep complaints remain stable across time and whether subjective estimation of sleep quality may affect the changes on the subjective cognitive complaints. We found again a stability of the subjective cognitive complaint without any interference of sleep quality and aging itself, the quality of life and the presence of anxiety and depression being the most important factors. The four axis of the research examined the possible effect of the degree of social interaction developed along lifetime on the social cognition. We found in group of 100 elderly aged 78 yrs that quality of social interactions in the life-span was the key factor implicated in late social cognitive skills in the elderly without any effect of the executive function status nor the educational and intellectual level.In conclusion, we have demonstrated that in contrast to the most common recognized of a systematic loss of cognitive functions related to age healthy elderlies may have a successful cognitive aging. The "successful" cognitive aging is a multidimensional concept that should clearly identify if one wants to adopt effective strategies to maintain cognitive abilities with age. The different aspects examined in this thesis have highlighted the identification of four determinants of a "successful" cognitive aging: 1) the maintenance of social activities throughout the life; 2) the preservation of a sympathetic-parasympathetic balance of the autonomic nervous system; 3) the lack of sleep-disordered breathing; and 4) the stability of sleep and cognitive complaints generally reported in older population. The application of those strategies may help to prevent the cognitive decline in older populations.

Deux des trois divisions du système nerveux viscéral – le système nerveuxparasympathique et le système nerveux entérique – sont associés aux nerfscrâniens (le troisième, le système nerveux sympathique, est associé aux nerfsspinaux). Cette étude est centrée sur les nerfs crâniens et sur les ganglionsqui leur sont associés ; plus précisément sur les stratégies cellulaires ayantlieu lors de leur ontogenèse.Je propose des principes unificateurs concernant les interactions neuronalesmises en jeu lors de la formation des nerfs crâniens branchiomériques ainsiqu’un nouveau mode de migration des précurseurs des ganglionsparasympathiques couplé à la migration de leurs partenairespréganglionnaires jusqu’au site de formation du ganglion. Enfin, je présentecertaines observations préliminaires suggérant que les précurseurs dusystème nerveux entériques utilisent ce même modus operandi pour envahirl’oesophage. / Two of the three divisions of the visceral nervous system —theparasympathetic and the enteric nervous systems— are associated withcranial nerves (the third one, the sympathetic division, being associatedwith spinal nerves). This work is focused on cranial nerves and associatedganglia and more particularly on the cellular strategies presiding over theirontogeny and wiring.I propose unifying principles of neuronal interactions that govern theformation of branchiomeric cranial nerves, as well as a novel migrationpathway followed by parasympathetic precursors, which use theirpreganglionic nerves to migrate to the site of ganglion formation. Finally, Ipresent preliminary observations suggesting that the enteric neuronalprecursors use the same trick to populate the esophagus.

Les fonctions cardiovasculaires doivent répondre à des stimulations physiologiques importantes et différentes lors de l'exercice physique et de l'immersion. Les réponses sont aussi modifiées par l'entraînement (ou acclimatement). Nous avons étudié le réglage neurovégétatif des variables cardiovasculaires lors de l'exercice (avec ou sans entraînement) et lors de l'immersion (au confort thermique et au froid). Pour l'adaptation à l'exercice, l'activation orthosympathique cardiaque et vasculaire est fortement sollicitée et l'influence parasympathique diminuée. Beaucoup d'auteurs ont observé que la répétition des exercices (entraînement) déplaçait les réglages neurovégétatifs vers une prédominance d'activité parasympathique, mais ceci reste discuté. Dans une première étude, nous avons observé ce déplacement, après 6 semaines seulement d'un entraînement spécifique en créneau, au repos couché, en orthostatisme comme pendant l'exercice sous maximal et lors de la récupération après l'arrêt. Dans une seconde étude, nous avons vérifié que le glissement de l'activité neurovégétative cardiaque pouvait être mis en évidence aussi bien par une méthode d'analyse non linéaire (représentation graphique de Poincaré) que par l'analyse spectrale CGSA de la variabilité de l'intervalle RR. Nous avons vérifié que les deux méthodes permettent aussi de mettre en évidence les déséquilibres neurovégétatifs liés aux états de « fatigue » ou « surentraînement » qui surviennent lors du trop grand cumul de charges d'activité et/ou de temps de récupération insuffisants. Une étude a été consacrée à l'immersion de courte durée (20-30 min, tête hors de l'eau). Dans cette situation, les adaptations posturales cardiovasculaires et leurs régulations neurovégétatives sont supprimées, que les sujets soient en ambiance thermique neutre (35°C) ou fraîche (26°C). Lors de l'immersion à la neutralité thermique, les fluctuations des variables cardiovasculaires sont minimales, ainsi que les indicateurs d'activité orthosympathique. L'exposition à une contrainte froide modérée (eau à 26°C) fait apparaître une importante activité orthosympathique (vasoconstriction, augmentation des pressions artérielles et des résistances périphériques), couplée à une bradycardie avec augmentation de l'activation parasympathique cardiaque (vraisemblablement baroréflexe). L'immersion est fortement diurétique. Prolongée, elle négative donc le bilan hydrique, ce qui apparaît après la sortie de l'eau. Au cours d'une exposition de longue durée (6h), des sujets sains ont perdu la même masse au sec et en immersion. Mais, l'immersion diminue le volume plasmatique presque deux fois plus que la session sèche. Les sujets maintenaient leurs pressions artérielles et augmentaient leurs résistances périphériques quand la déshydratation avait été constituée au sec, alors qu'ils n'y parvenaient pas quand la déshydratation avait été causée par l'immersion, ce qui pourrait être dû à la forte mise en jeu de peptides natriurétiques pendant l'immersion. Lorsqu'un refroidissement notable se produit pendant l'immersion (Tre = 36°C), la perte de masse et l'hypovolémie sont analogues. Mais dans l'heure qui suit la sortie de l'eau on observe une forte vasoconstriction périphérique, qui cède progressivement avec le réchauffement. L'hypovolémie alors démasquée se révèle dans la tachycardie associée à la diminution des pressions artérielles et des résistances périphériques. Ainsi, selon les situations, les réglages sont sollicités différemment. Mise au repos par l'immersion à la neutralité thermique, l'activité orthosympathique est augmentée pendant l'exercice tandis que l'activité parasympathique décroît. Au contraire, lors de l'exposition au froid, les deux branches efférentes du système nerveux végétatif sont activées simultanément. D'autre part, les réponses physiologiques à ces situations peuvent apporter des éléments bénéfiques (entraînement, immersion à la neutralité thermique), mais peuvent aussi être délétères pour des sujets aux fonctions amoindries (déshydratation post-immersion, mauvaise gestion des charges d'entraînement, contrainte froide). La mise en jeu des fonctions cardiovasculaires et des activités neurovégétatives décrites ici chez l'homme sain permet de réfléchir aux conditions d'exposition des sujets malades, pour qui la réadaptation par l'exercice, immergé ou non, paraît de plus en plus souvent envisagée.

L'identification du problème de morcellement des connaissances en physiologie en 2001 en France et en 2002-2003 au Liban a fait l'objet de plusieurs analyses. Les élèves de Cinquième et de Seconde comme d'ailleurs leurs enseignants mobilisent peu de liens entre les différents systèmes physiologiques étudiés d'une part et avec le système nerveux d'autre part. La relation entre tous ces systèmes et les besoins des cellules du corps est généralement absente, d'où les difficultés rencontrées par les élèves à mobiliser les concepts enseignés pour résoudre des problèmes. Les obstacles didactiques, épistémologiques et psychologiques mis en évidence dans ce travail de recherche pourraient constituer des éléments d'explication à ce cloisonnement des connaissances. Cependant, ces obstacles pourraient être franchis si la formation des enseignants en faisait un objectif pédagogique. En effet, à la suite d'une session de formation des enseignants à « l'enseignement de la physiologie selon le paradigme de la complexité », l'échantillon d'élèves dont les enseignants ont participé à la session et ont expérimenté l'apprentissage par résolution de problèmes (ARP) a été comparé à l'échantillon d'élèves témoins dont les enseignants n'ont pas été formés à la complexité. Des différences significatives ont été obtenues : la prise en compte de la complexité et de l'enseignement par problèmes ont permis aux élèves de mobiliser plus de liens entre les différents concepts enseignés en physiologie et de prendre plus de risque pour résoudre les problèmes qui leur ont été proposés. La prise en compte de la part de l'affectivité dans l'apprentissage et une relation à l'erreur « décontaminée de la faute » ont permis aux enseignants et ensuite à leurs élèves d'entretenir un nouveau rapport aux savoirs et une attribution de sens aux concepts enseignés.

Ce mémoire aborde l'analyse et le traitement de données biomédicales. L'objectif est d'extraire des informations nécessaires au diagnostic de certaines pathologies. Plus précisément, ce rapport de thèse peut être scindé en deux parties. La première concerne l'élaboration d'un système ambulatoire multi-varié qui permette d'explorer les fonctions neurologiques nécessaires au diagnostic de différents troubles du sommeil. Des méthodes de séparation aveugle de sources, développées pour des mélanges instantanés, ont été étudiées et appliquées pour répondre à ce problème. La seconde partie porte sur l'étude du système nerveux autonome. Le but est de caractériser le profile sympathique et parasympathique des patients. Face aux différents problèmes mathématiques rencontrés, nous avons élaboré de nouvelles méthodes d'estimation de phase. Ces dernières ont fait l'objet d'une étude comparative au travers de simulations numériques.