Zugl.: Mannheim, Universiẗat Diss., 2008.

A large number of complex systems can be modelled as networks of interacting units. From a mathematical point of view the topology of such systems can be represented as graphs of which the nodes represent individual elements of the system and the edges interactions or relations between them. In recent years networks have become a principal tool for analyzing complex systems in many different fields. This thesis introduces an information theoretic approach for finding characteristic connectivity patterns of networks, also called network motifs. Network motifs are sometimes also referred to as basic building blocks of complex networks. Many real world networks contain a statistically surprising number of certain subgraph patterns called network motifs. In biological and technological networks motifs are thought to contribute to the overall function of the network by performing modular tasks such as information processing. Therefore, methods for identifying network motifs are of great scientific interest. In the prevalent approach to motif analysis network motifs are defined to be subgraphs that occur significantly more often in a network when compared to a null model that preserves certain features of the network. However, defining appropriate null models and sampling these has proven to be challenging. This thesis introduces an alternative approach to motif analysis which looks at motifs as regularities of a network that can be exploited to obtain a more efficient representation of the network. The approach is based on finding a subgraph cover that represents the network using minimal total information. Here, a subgraph cover is a set of subgraphs such that every edge of the graph is contained in at least one subgraph in the cover while the total information of a subgraph cover is the information required to specify the connectivity patterns occurring in the cover together with their position in the graph. The thesis also studies the connection between motif analysis and random graph models for networks. Developing random graph models that incorporate high densities of triangles and other motifs has long been a goal of network research. In recent years, two such model have been proposed . However, their applications have remained limited because of the lack of a method for fitting such models to networks. In this thesis, we address this problem by showing that these models can be formulated as ensembles of subgraph covers and that the total information optimal subgraph covers can be used to match networks with such models. Moreover, these models can be solved analytically for many of their properties allowing for more accurate modelling of networks in general. Finally, the thesis also analyzes the problem of finding a total information optimal subgraph cover with respect to its computational complexity. The problem turns out to be NP-hard hence, we propose a greedy heuristic for it. Empirical results for several real world networks from different fields are presented. In order to test the presented algorithm we also consider some synthetic networks with predetermined motif structure.

Das primäre Ziel meiner Arbeit ist es, das Gesellschaftsgefüge der memphitischen Region für die Zeit des Neuen Reiches erstmals auf einer Vollständigkeit anstrebenden, breiten Basis näher zu beleuchten. Dazu soll zunächst eine aktualisierte und umfassende Sammlung an Personendaten für die memphitische Region erstellt werden. Die Materialgrundlage ist dabei bewusst sehr breit angelegt und nicht auf ausgesuchte Personenkreise beschränkt, sondern durchdringt alle im epigraphischen Befund belegten sozialen Schichten der memphitischen Bevölkerung. Obwohl die Zusammenstellung prosopographischer Daten eine gängige Methode darstellt, die gesellschaftliche Interaktion alter Kulturen abzubilden und zu analysieren, wurde sie in der Ägyptologie des 3.-2. Jahrtausends v. Chr. erstaunlicherweise schon längere Zeit nicht mehr auf breiter Basis angewandt. Für die großen Fundplätze wie etwa Theben im 2. Jahrtausend oder die Zeit der Pyramidenprojekte des 3. Jahrtausends v. Chr. existieren lediglich Separatabhandlungen. Die wenigen Versuche, wie etwa die „Materialien zur Wirtschaftsgeschichte“ von Wolfgang Helck, sind mehr als 50 Jahre alt und konnten noch nicht auf die heutige Datenfülle und digitalen Rechercheoptionen zurückgreifen. Im Herbst 2013 wurde mit der Zusammenstellung des Inschriftenmaterials und dem Aufbau einer prosopographischen Datenbank begonnen. Die Datenaufnahme und -speicherung erfolgt in einer zu diesem Zweck angelegten FileMaker-Datenbank. Jede Person erhält hier einen Eintrag, der mit einer stabilen Personen ID versehen ist. Die Hauptunterscheidungskriterien einzelner Individuen sind deren Datierung, Genealogie und Titulatur (hier vor allem Titelfolgen und Kombinationen). Jedem Datenbankeintrag sind mehrere Datenblätter untergeordnet, in denen die unterschiedlichen prosopographischen Informationen zu einer Person dokumentiert werden können. Bislang konnten 1611 Personen in die Datenbank eingespeist werden, eine im Vergleich in der Ägyptologie für diesen Zeitraum bislang noch nicht prosopographisch verarbeitete Größenordnung. Da die überlieferten Privatdenkmäler memphitischer Amtsträger innerhalb eines komplexen Geflechts sozialer Interaktion als Medium zur Selbstrepräsentation und Mittel zur Partizipation und Kommunikation fungieren, ermöglicht die Sammlung und Auswertung der Texte es die Vorgänge sozio-kultureller Kommunikation und der jeweiligen personellen Teilhabe daran zu untersuchen. Dabei greift mein Vorhaben auf der einen Seite auf klassische Instrumentarien mit dem Ziel der Identifikation von Individuen, genealogischen Zusammenhänge und Karrieren zurück. Die Herangehensweise wird auf der anderen Seite mit den Chancen einer Methodik untermauert, die sich darüber hinaus der Erarbeitung von Kollektivbiographien zuwendet. Durch sie werden die einzelnen Personen nicht als isolierte Einheiten, sondern als Individuen definiert, die auf sozialer Ebene untereinander agieren, soziale Bindungen eingehen und demnach bestimmten Personengruppen und sozialen Netzwerken zugeordnet werden können. / Egypt\''s capital and royal residence – Memphis – and its exceptional rich inventory of textual sources forms the main focus of my dissertational project. The remaining epigraphic material dating to the New Kingdom, mainly originates from Memphite burial contexts and contains therefore high quantities of prosopographic data (e.g. names, titles, geneaological relations), which provide information about the administrative and cultic personnel belonging to different Memphite institutions. Nevertheless, investigations of the people, who are recorded in inscriptions they left intentionally on objects and monuments in the Memphite region have occurred only sporadically. Moreover, the relevant works consist mostly of bare compilations of personal data and their arrangement to prosopographic lists. That\''s why it is the aim of my thesis to document all individuals attestested on inscribed monuments as well as their relationship with each other marked by social and genealogical ties. Based on that I\'' like to attain a regional prosopography for the whole New Kingdom, which is for the first time not limited to specific groups of people, but illuminates all identifiable social classes of the Memphite society.

Proceedings of the 18th IEEE Workshop on Nonlinear Dynamics of Electronic Systems, which took place in Dresden, Germany, 26 – 28 May 2010.:Welcome Address ........................ Page I Table of Contents ........................ Page III Symposium Committees .............. Page IV Special Thanks ............................. Page V Conference program (incl. page numbers of papers) ................... Page VI Conference papers Invited talks ................................ Page 1 Regular Papers ........................... Page 14 Wednesday, May 26th, 2010 ......... Page 15 Thursday, May 27th, 2010 .......... Page 110 Friday, May 28th, 2010 ............... Page 210 Author index ............................... Page XIII

Stadtentwicklung sieht sich aktuell mit einer Vielzahl an Herausforderungen konfron- tiert: Klimawandel, Energiekrise, knappe kommunale Haushalte, Schaffung bezahlbaren Wohnraums, Unterbringung von Geflüchteten und demographischer Wandel. Dabei soll sie den Ansprüchen an Nachhaltigkeit, Resilienz und Ressourcenschonung – im Hinblick auf die endliche Ressource Land – gerecht werden. Zur Bewältigung treten neben hoheitliche Instrumente konsensuale Verfahren vermehrt in den Vordergrund. Diese fördern die Akzeptanz von Maßnahmen, bedürfen aber der Zustimmung aller Akteure. Der Staat entwickelt gemeinsam mit Akteuren aus Politik, Verwaltung, Wirtschaft und Zivilgesellschaft. Oftmals divergieren die Motivationen der Akteure und münden in unterschiedlichen Zielsetzungen. Dies impliziert einen Einfluss auf die individuelle Entscheidung und das Entscheidungsverhalten in der Gruppe. Bisher ist für die Stadtentwicklung nicht untersucht, wie Akteure ihre individuellen Ziele bewerten und wie es in der Gruppe zu einer Entscheidung kommt. Die Forschungsarbeit fokussiert auf das Akteursverhalten in Stadtentwicklungsverfahren mit Bodenordnungsbedarf und untersucht Aushandlungsprozesse zu städtebaulichen Verträgen, die neben dem Bodenordnungsbedarf weitere Aspekte regeln. Die vorliegende Dissertation untersucht zunächst akteursbezogene Änderungen in Stadtentwicklungsverfahren mit Bodenordnungsbedarf in Deutschland. Hierfür findet eine standardisierte Befragung von Experten auf dem Gebiet der Umlegung mittels Fragebogen Anwendung. Kriterien wie Anzahl oder Mitwirkungsbereitschaft der Akteure werden betrachtet und auf Auswirkungen hinsichtlich Verfahrensdauer oder Aushandlungsbedarfe untersucht. Eine räumliche Analyse soll untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen der praktischen Anwendung der vereinbarten amtlichen Umlegung und dem Bodenpreisniveau bzw. verschiedener Raumkategorien besteht. In einer anschließenden leitfadengestützten Delphi-Befragung werden die Ergebnisse der standardisierten Befragung plausibilisiert. Die mehrmalige Durchführung der Befragung ermöglicht die Ableitung von Einflussfaktoren von Aushandlungsprozessen. Das Akteursverhalten in Stadtentwicklungsverfahren mit Bodenordnungsbedarf wird anschließend detailliert im Rahmen einer Fallstudienanalyse untersucht. Bei den Fallstudien handelt es sich um zwei abge- schlossene Stadtentwicklungsverfahren mit Bodenordnungsbedarf. Aus der Literatur gehen verschiedene Instrumente zur Modellierung der Interaktion in der Gruppe hervor. Im Rahmen der Arbeit wird geprüft, ob sich die Instrumente für eine Übertragung auf Stadtentwicklungsverfahren mit Bodenordnungsbedarf eignen. Die Spieltheorie modelliert die Entscheidungssituation. Mittels leitfadengestützter Interviews von Akteuren der Fallstudien werden alle Beteiligten und ihre Ziele im Verfahren identifiziert. Es erfolgt eine Untersuchung der Fallstudien im Hinblick auf Kriterien für die Ableitung von Spielarten der Spieltheorie. Im Ergebnis der Experteninterviews zeigt sich, dass der jeweilige Informationsstand der Akteure den Aushandlungsprozess beeinflusst. Eine soziale Netzwerkanalyse betrachtet die Kommunikation zwischen den Akteuren und verdeutlicht den Informationsaustausch. Mittels standardisierter Befragung nach dem Schneeballprinzip von Akteuren der Stadtentwicklungsverfahren werden Kommunikationspartner und Kontakthäufigkeiten hinterfragt. Eigenschaften der Akteure bleiben allerdings un- berücksichtigt. Die Stakeholder-Salience-Analyse als drittes Modellierungsinstrument ermöglicht die Modellierung der Bedeutung der Akteure anhand verschiedener Attribute. Die Erkenntnisse aus den Modellierungsinstrumenten sollen in Handlungsthesen für künftige Stadtentwicklungsverfahren mit Bodenordnungsbedarf resultieren. Im Ergebnis zeigt sich ein Einfluss von Anzahl und Mitwirkungsbereitschaft der Akteure auf die Verfahrensdauer. Die hoheitlichen Verfahren der amtlichen und vereinfachten Umlegung werden in der Praxis immer noch am häufigsten angewendet, aber ein Aushandlungsbedarf in der Umlegung wird bestätigt. Die vereinbarte amtliche Umlegung als Konstrukt aus städtebaulichem Vertrag mit Regelung des Bodenordnungsbedarfs und weiteren möglichen Aspekten gewinnt an Bedeutung. In der räumlichen Analyse ergeben sich keine Abhängigkeiten. Es werden Einflussfaktoren von Aushandlungsprozessen ermittelt, die bei der Entscheidung zur geeigneten Stadtentwicklungsstrategie herangezogen werden können. Die detaillierte Untersuchung der Fallstudien zeigt, dass das Verhalten der Akteure auf eine positive Zielerreichung ausgerichtet ist. Teilweise ist ein über das durchschnittliche Handeln der Akteure hinausgehendes individuelles Verhalten ersichtlich. Alle Akteure streben eine WinWin-Situation an und sind sich den Vor- zügen der gemeinsamen Entwicklung bewusst. Für einen reibungslosen Verfahrensablauf sollten Tätigkeitsfelder und Realisierungsvorstellungen der Vertragspartner keine Konkurrenzsituationen erzeugen. Zur Absicherung der Einzelinteressen ist zu empfehlen, die ausgehandelten Kostenanteile und Realisierungvereinbarungen im städtebaulichen Vertrag aufzuführen. Im Rahmen der spieltheoretischen Modellerierung erfolgt die Ableitung von Spielarten für die Stadtentwicklungsverfahren. Es ist festzustellen, dass die Aushandlungsprozesse umso besser und reibungsloser verlaufen, je mehr Informationen die Spieler aufweisen. Institutionsinterne Handlungen und Entscheidungen müssen nur be- kannt sein, wenn sie für den Ablauf des Aushandlungsprozess und somit für den Ausgang des Stadtentwicklungsverfahrens wesentlich sind. Eine gemeinsame Gegenüberstellung der Kosten und Erträge im Stadtentwicklungsverfahren anhand einer städtebaulichen Kalkulation macht Gewinne der Spieler transparent und legt den Handlungsspielraum fest. Die Modellierung von Kommunikation und Informationsaustausch in der sozialen Netzwerkanalyse resultiert in der Visualisierung von Netzwerken. Diese zeigen, dass nicht alle Akteure untereinander verbunden sind. Es ergibt sich ein dichtes Hauptnetzwerk bedeutender Akteure und kleinere thematische Teilnetzwerke. Teil- und Hauptnetzwerke sind durch einen Akteur mit höherer Bedeutung verbunden, der eine Vermittlerposition einnimmt und den Informationsaustausch zwischen Haupt- und Teilnetzwerk sicher stellt. Die Stakeholder-Salience-Analyse resultiert in der Klassifizierung der Akteure anhand der Attribute Macht, Legitimität und Dringlichkeit. Im Ergebnis folgt ein Stakeholder-Salience- Modell für die Stadtentwicklung. Je mehr Attribute ein Akteur aufweist, umso größer ist seine Bedeutung im Stadtentwicklungsverfahren. Für jede Akteursgruppe können Handlungsstrategien im Umgang mit den Akteuren abgeleitet werden. Ergeben sich im Laufe eines Verfahrens störende Akteure, ist eine aktive Einigung mit diesen erforderlich, um Verzögerungen im Verfahrensablauf frühzeitg zu begegnen. Definitive aktive Akteure verfügen über die größte Bedeutung im Stadtentwicklungsverfahren. Mittels der Stakeholder-Salience-Analyse kann die Effektivität von Projektorganisationen nachgewiesen werden, die sich in einer geringeren Anzahl definitiver aktiver Akteure zeigt. Zielführend erscheint eine dynamische Betrachtung der Akteure innerhalb der Stadtentwicklungsverfahren ähnlich der dynamischen Investitionsrechnung in der städtebaulichen Kalkulationen. Es ist zu vermuten, dass sich das frühzeitige Erkennen akteursspezifischer Probleme positiv auf die Verfahrensdauer in der Stadtentwicklung auswirkt.:Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung IX Abstract XI Abkürzungsverzeichnis XVII Abbildungsverzeichnis XX Tabellenverzeichnis XXI 1 Einleitung 1 1.1 MotivationundZielstellung............................ 1 1.2 EinführungindasForschungsdesign ...................... 3 1.3 AufbauderForschungsarbeit........................... 4 2 Grundlagen und Forschungsbedarf 7 2.1 VeränderungenderStadtentwicklung...................... 7 2.2 Akteursverhalten .................................. 10 2.2.1 IndividuellesVerhalten .......................... 10 2.2.2 VerhaltenvonIndividueninGruppen.................. 12 2.3 ModellierungvonAkteursverhalten ....................... 13 2.3.1 Spieltheorie................................. 15 2.3.2 SozialeNetzwerkanalyse ......................... 18 2.3.3 Stakeholder-Salience-Analyse ...................... 20 2.4 Forschungsziele................................... 24 2.4.1 Eingrenzung des Untersuchungsgegenstands . . . . . . . . . . . . . 24 2.4.2 AbleitungdesForschungsbedarfs.................... 27 3 Methodik und Forschungsdesign 29 3.1 Mixed-Method-Ansatz............................... 29 3.2 Fallstudien-Ansatz ................................. 31 3.3 Methodenwahl ................................... 33 3.3.1 Standardisierte Befragung mittels Fragebogen . . . . . . . . . . . . 35 3.3.2 Delphi-Befragung ............................. 41 3.3.3 Experteninterview zur spieltheoretischen Modellierung . . . . . . . 46 3.3.4 SozialeNetzwerkanalyse ......................... 50 3.3.5 Stakeholder-Salience-Analyse ...................... 56 4 Standardisierte Befragung zu akteursbezogenen Veränderungen 61 4.1 BeschreibungderStichprobe........................... 61 4.2 ErgebnissederstandardisiertenBefragung .................. 65 4.2.1 Akteursanzahl ............................... 65 4.2.2 Aushandlungsbedarf ........................... 65 4.2.3 Zusammenhang von Akteursanzahl und Verfahrensdauer . . . . . 66 4.2.4 Zusammenhang von Akteursanzahl und Aushandlungsbedarf . . . 68 4.2.5 Zusammenhang von Mitwirkungsbereitschaft der Akteure und Ver- fahrensdauer................................ 70 4.2.6 Analyse hinsichtlich räumlicher Abhängigkeiten . . . . . . . . . . . . 71 4.3 Zwischenfazit und Reflexionder Methodik................... 80 5 Delphi-Befragung 85 5.1 Ergebnisse der Delphi-Befragung ........................ 85 5.1.1 Einstiegsfrage: Persönliche Einstellung zu Aushandlungsprozessen 85 5.1.2 Praktische Anwendung der Verfahrensarten . . . . . . . . . . . . . 85 5.1.3 Aushandlungsaspekte in Verbindung mit der Umlegung . . . . . . 87 5.1.4 Abhängigkeiten bei Anwendung der vereinbarten amtlichen Umlegung 89 5.1.5 Einflussfaktoren von Aushandlungsprozessen . . . . . . . . . . . . 5.2 ZwischenfazitundReflexionderMethodik................... 6 Fallstudienanalyse zum Akteursverhalten 6.1 Vorstellung der Fallstudien und Begründung der Auswahl . . . . . . . . . . 6.1.1 Fallstudie 1: zero:e park (Hannover, Niedersachsen) . . . . . . . . . 6.1.2 Fallstudie 2: Kronenwiese (Offenburg, Baden-Württemberg) . . . . 91 94 97 97 97 99 6.2 Experteninterviews und spieltheoretische Modellierung . . . . . . . . . . . 100 6.2.1 Identifizierung der Akteure........................ 101 6.2.2 Motive und Motivation der Akteure................... 104 6.2.3 Spieltheoretische Modellierung ..................... 112 6.2.4 Zwischenfazit und Reflexion der Methodik. . . . . . . . . . . . . . . 119 6.3 Soziale Netzwerkanalyse.............................. 122 6.3.1 Bedeutung der Akteure.......................... 124 6.3.2 Akteursgruppen Stadt und Developer ................. 133 6.3.3 Zwischenfazit und Reflexion der Methodik. . . . . . . . . . . . . . . 137 6.4 Stakeholder-Salience-Analyse........................... 140 6.4.1 Adaption des Grundmodells auf die Stadtentwicklung . . . .140 6.4.2 Stakeholder-Salience-Analyse zur Fallstudie 1 . . . . . . . . .143 6.4.3 Stakeholder-Salience-Analyse zur Fallstudie 2 . . . . . . . . .151 6.4.4 Ableitung von Handlungsstrategien für die Akteursgruppen......157 6.4.5 Zwischenfazit und Reflexion der Methodik. . . . . . . . . . .161 7 Diskussion der Ergebnisse und Ableitung von Handlungsthesen..........171 7.1 DiskussionderErgebnisse ............................ 171 7.1.1 Standardisierte Befragung mittels Fragebogen . . . . . . . . . . . . 171 7.1.2 Delphi-Befragung ............................. 173 7.1.3 Fallstudienanalyse............................. 174 7.2 Erkenntnisse und Handlungsthesen....................... 180 7.3 Methodenreflexion und Übertragbarkeit der Ergebnisse . . . . . . . . . . . 182 8 Fazit und Ausblick 185 8.1 Schlussfolgerungen ................................ 185 8.2 Weiterer Forschungsbedarf............................ 187 Literaturverzeichnis 189 Internetquellen 201 Interviewverzeichnis 203 Anhang I / Urban development is currently confronted with a multitude of challenges: Climate change, the energy crisis, tight municipal budgets, creating affordable housing, accommodating refugees and demographic change. At the same time, it has to meet the demands of sustainability, resilience and resource conservation - with regard to the finite resource of land. In addition to sovereign instruments, consensual procedures move into focus. Consensual Procedures promote the acceptance of measures, but require the consent of all stakeholders involved. The state develops together with stakeholders from politics, administration, business and civil society. The motivation of the stakeholders often diverge and result in different objectives. This implies an influence on the individual decision and the decision-making behaviour in the group. Up to now, it has not been investigated how stakeholders evaluate their individual goals and how a decision is reached in the group in an urban development procedure. This research focuses on the behaviour of stakeholders in urban development procedures with a need for land readjustment and examines negotiation processes for urban development contracts that regulate other aspects in addition to the need for land readjustment. This dissertation first examines stakeholder-related changes in urban development pro- cedures with a need for land readjustment in Germany. For this purpose, a standardised expert survey in the field of reallocation is used by means of a questionnaire. Criteria, such as the number of stakeholders or their willingness for participation is considered and examined for its effects on the duration of the procedure or the requirement for negotiation. A spatial analysis will examine whether a connection between the practical application of the agreed official apportionment and the land price level of different spatial categories is existant. In a subsequent guideline-based Delphi survey, the results of the standardised survey will be checked for plausibility. Conducting the survey several times enables the derivation of stakeholders influencing the negotiation processes. The behaviour of stakeholders in urban development procedures with a need for land readjustment is then examined in detail within the framework of a case study analysis. The case studies are two completed urban development procedures with a need for land readjustment. Various instruments for modelling interactions within the group emerge from the literature. In the context of this work, it is examined whether the instruments are suitable to apply on urban development procedures with land readjustment needs. Game theory models the decision-making situation. By means of guided interviews of stakeholders in the case studies, all participants and their goals in the procedure are identified. The case studies are examined with regard to criteria for the derivation of game theory. The results of the expert interviews show that the respective level of information of the stakeholders influences the negotiation process. A social network analysis considers the communication between the stakeholders and clarifies the exchange of information. By means of standardised questionaires according to the snowball principle of stakeholders in urban development procedures, communication partners and contact frequencies are examined. However, the characteristics of the stakeholders are not taken into account. The stakeholder salience analysis as a third modelling tool enables the modelling of the importance of the stakeholders on the basis of various attributes. The findings from the modelling tools are to result in recommendations for action for future urban development procedures with a need for land readjustment. The results show that the number of stakeholders and their willingness to participa-te have an influence on the duration of the procedure. The sovereign procedures of official and simplified reallocation are still most frequently used, but a need for nego- tiation in reallocation is confirmed. The agreed official apportionment as a construct of urban development contracts with regulation of the land readjustment requirement and other possible aspects is gaining importance. No dependencies emerge in the spatial analysis. Influencing stakeholders of negotiation processes are identified. This information can be used in deciding on the appropriate urban development strategy. The detailed examination of the case studies shows that the behaviour of the stakeholders is orien- ted towards positive goal achievement. In some cases, individual behaviour that goes beyond the average involvement of the stakeholders is evident. All stakeholders strive for a win-win situation and are aware of the mutual benefits of joint development. To ensure a smooth process, the fields of activity and implementation ideas of the contract partners should not create any competitive situations. To safeguard individual interests, it is recommended that the negotiated cost shares and realisation agreements are listed in the urban development contract. Within the framework of game-theoretical modelling, the derivation of game types for urban development procedures takes place. It can be seen that the more information a player has, the better and smoother the negotiation processes run. Actions and decisions internal to the institution need only to be known if they are essential for the course of the negotiation process and thus for the outcome of the urban development procedure. A joint comparison of costs and revenues in the urban development process based on an urban planning calculation makes the players’ gains transparent and determines the scope of action. The modelling of communication and information exchange in social network analysis results in the visualisation of networks. These show that not all stakeholders are connected to each other. The result is a dense main network of important stakeholders and smaller thematic sub-networks. Sub-networks and main-networks are connected by an actor of higher importance, who assumes a mediating position and ensures the exchange of information between main and sub-networks. The stakeholder salience analysis results in the classification of stakeholders according to the attributes of power, legitimacy and urgency. The result is a stakeholder salience model for urban development. The more attributes an actor has, the greater its importance to the urban development process. For each stakeholder group, strategies for action in dealing with the stakeholders can be derived. If disruptive stakeholders emerge in the course of a procedure, active agreement with them is necessary in order to counter delays in the procedure at an early stage. Definitive active stakeholders are of the greatest importance in the urban development process. Stakeholder salience analysis can be used to demonstrate the effectiveness of project organisations, which is reflected in a lower number of definitive active stakeholders. A dynamic consideration of the stakeholders within the urban development process appears to be useful, similar to the dynamic investment calculation in urban planning calculations. It can be assumed that the early recognition of actor-specific problems has a positive effect on the duration of procedures in urban development.:Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung IX Abstract XI Abkürzungsverzeichnis XVII Abbildungsverzeichnis XX Tabellenverzeichnis XXI 1 Einleitung 1 1.1 MotivationundZielstellung............................ 1 1.2 EinführungindasForschungsdesign ...................... 3 1.3 AufbauderForschungsarbeit........................... 4 2 Grundlagen und Forschungsbedarf 7 2.1 VeränderungenderStadtentwicklung...................... 7 2.2 Akteursverhalten .................................. 10 2.2.1 IndividuellesVerhalten .......................... 10 2.2.2 VerhaltenvonIndividueninGruppen.................. 12 2.3 ModellierungvonAkteursverhalten ....................... 13 2.3.1 Spieltheorie................................. 15 2.3.2 SozialeNetzwerkanalyse ......................... 18 2.3.3 Stakeholder-Salience-Analyse ...................... 20 2.4 Forschungsziele................................... 24 2.4.1 Eingrenzung des Untersuchungsgegenstands . . . . . . . . . . . . . 24 2.4.2 AbleitungdesForschungsbedarfs.................... 27 3 Methodik und Forschungsdesign 29 3.1 Mixed-Method-Ansatz............................... 29 3.2 Fallstudien-Ansatz ................................. 31 3.3 Methodenwahl ................................... 33 3.3.1 Standardisierte Befragung mittels Fragebogen . . . . . . . . . . . . 35 3.3.2 Delphi-Befragung ............................. 41 3.3.3 Experteninterview zur spieltheoretischen Modellierung . . . . . . . 46 3.3.4 SozialeNetzwerkanalyse ......................... 50 3.3.5 Stakeholder-Salience-Analyse ...................... 56 4 Standardisierte Befragung zu akteursbezogenen Veränderungen 61 4.1 BeschreibungderStichprobe........................... 61 4.2 ErgebnissederstandardisiertenBefragung .................. 65 4.2.1 Akteursanzahl ............................... 65 4.2.2 Aushandlungsbedarf ........................... 65 4.2.3 Zusammenhang von Akteursanzahl und Verfahrensdauer . . . . . 66 4.2.4 Zusammenhang von Akteursanzahl und Aushandlungsbedarf . . . 68 4.2.5 Zusammenhang von Mitwirkungsbereitschaft der Akteure und Ver- fahrensdauer................................ 70 4.2.6 Analyse hinsichtlich räumlicher Abhängigkeiten . . . . . . . . . . . . 71 4.3 Zwischenfazit und Reflexionder Methodik................... 80 5 Delphi-Befragung 85 5.1 Ergebnisse der Delphi-Befragung ........................ 85 5.1.1 Einstiegsfrage: Persönliche Einstellung zu Aushandlungsprozessen 85 5.1.2 Praktische Anwendung der Verfahrensarten . . . . . . . . . . . . . 85 5.1.3 Aushandlungsaspekte in Verbindung mit der Umlegung . . . . . . 87 5.1.4 Abhängigkeiten bei Anwendung der vereinbarten amtlichen Umlegung 89 5.1.5 Einflussfaktoren von Aushandlungsprozessen . . . . . . . . . . . . 5.2 ZwischenfazitundReflexionderMethodik................... 6 Fallstudienanalyse zum Akteursverhalten 6.1 Vorstellung der Fallstudien und Begründung der Auswahl . . . . . . . . . . 6.1.1 Fallstudie 1: zero:e park (Hannover, Niedersachsen) . . . . . . . . . 6.1.2 Fallstudie 2: Kronenwiese (Offenburg, Baden-Württemberg) . . . . 91 94 97 97 97 99 6.2 Experteninterviews und spieltheoretische Modellierung . . . . . . . . . . . 100 6.2.1 Identifizierung der Akteure........................ 101 6.2.2 Motive und Motivation der Akteure................... 104 6.2.3 Spieltheoretische Modellierung ..................... 112 6.2.4 Zwischenfazit und Reflexion der Methodik. . . . . . . . . . . . . . . 119 6.3 Soziale Netzwerkanalyse.............................. 122 6.3.1 Bedeutung der Akteure.......................... 124 6.3.2 Akteursgruppen Stadt und Developer ................. 133 6.3.3 Zwischenfazit und Reflexion der Methodik. . . . . . . . . . . . . . . 137 6.4 Stakeholder-Salience-Analyse........................... 140 6.4.1 Adaption des Grundmodells auf die Stadtentwicklung . . . .140 6.4.2 Stakeholder-Salience-Analyse zur Fallstudie 1 . . . . . . . . .143 6.4.3 Stakeholder-Salience-Analyse zur Fallstudie 2 . . . . . . . . .151 6.4.4 Ableitung von Handlungsstrategien für die Akteursgruppen......157 6.4.5 Zwischenfazit und Reflexion der Methodik. . . . . . . . . . .161 7 Diskussion der Ergebnisse und Ableitung von Handlungsthesen..........171 7.1 DiskussionderErgebnisse ............................ 171 7.1.1 Standardisierte Befragung mittels Fragebogen . . . . . . . . . . . . 171 7.1.2 Delphi-Befragung ............................. 173 7.1.3 Fallstudienanalyse............................. 174 7.2 Erkenntnisse und Handlungsthesen....................... 180 7.3 Methodenreflexion und Übertragbarkeit der Ergebnisse . . . . . . . . . . . 182 8 Fazit und Ausblick 185 8.1 Schlussfolgerungen ................................ 185 8.2 Weiterer Forschungsbedarf............................ 187 Literaturverzeichnis 189 Internetquellen 201 Interviewverzeichnis 203 Anhang I

Background and aims: Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) presents a significant global health challenge, characterized by impaired insulin secretion and/or action. A critical aspect of managing T2DM involves understanding the regulatory mechanisms of insulin secretion in pancreatic β-cells. Pancreatic β-cells play a pivotal role in maintaining glucose homeostasis. Although glucose is the primary stimulator of insulin secretion, certain amino acids also have regulatory roles. Traditional views have held that while glutamine contributes to insulin secretion, it does not directly influence this process in the absence of glutamate dehydrogenase (GDH) activation. We found that glutamine increases insulin secretion independently of GDH activation in INS-1 832/13 cells. Therefore, the aim of the thesis is to elucidate the role of glutamine in insulin secretion and examining its regulatory effects on glucose metabolism in pancreatic β-cells. To achieve this, we leverage advanced methodologies, including metabolomics and network analysis, to provide a comprehensive understanding of these complex mechanisms. Methods and results: Our initial findings presented a surprising challenge to the conventional belief that glutamine induces insulin secretion only in the presence of leucine. We discovered that glutamine (independent of leucine) could increase insulin secretion in a dose-dependent manner in INS-1 832/13 cells. To delve further into this phenomenon, we employed inhibitors of key enzymes in glutamine metabolism - GDH (responsible for glutamate oxidation) and glutaminase (converts glutamine to glutamate). Our results highlighted that while inhibiting GDH did not alter insulin secretion, inhibiting glutaminase significantly reduced the insulin-secretory response to glutamine in INS-1 832/13 cells. This finding indicated that the effect of glutamine on insulin secretion operates independently of glutamate oxidation. Our study also investigated the regulatory role of glutamine in insulin secretion and on the rate of glucokinase (GK) in response to glucose levels. We observed that increasing concentrations of glutamine affected both the dynamics of insulin secretion and the kinetic parameters of GK in INS-1 832/13 cells, suggesting a regulatory relationship between glutamine and glucose phosphorylation that had not been previously observed. To deepen our understanding of the intricate relationship, we developed a novel analytical approach that combined network analysis with metabolomics. This innovative method provided an unbiased assessment of the interrelationships between various metabolites, enabling a more comprehensive understanding of the metabolic pathways and their interactions. A striking outcome of our network analysis was the identification of proline as a key metabolite in the glutamine-glucose crosstalk. To validate this link, we conducted siRNA knockdown experiments targeting proline synthesis in INS-1 832/13 cells. Knockdown of these genes resulted in a significant reduction in insulin secretion in response to glutamine. Further, this effect could be rescued by the addition of proline, thereby underscoring the essential role of proline in glutamine-mediated insulin secretion. Furthermore, in vitro enzymatic assays using INS-1 832/13 cell extracts and purified rat GK revealed proline- mediated changes in kinetic parameters consistent with glutamine-mediated alterations in GK activity in live INS-1 832/13 cells. Additionally, a thermal stability assay demonstrated that the melting temperature of purified rat GK varied with proline concentration, suggesting a direct interaction of proline with GK. This effect of glutamine on insulin secretion was also observed in isolated rat islets, thereby affirming the physiological relevance of our results. Moreover, the thermal stability assay using purified human GK confirmed that this interaction is conserved in humans as well. Conclusion and outlook: This study reveals a novel mechanism by which glutamine metabolism, through proline synthesis, regulates GK activity and thereby influences insulin secretion in pancreatic β-cells. The outlook of this thesis opens promising avenues for future research and potential clinical applications, particularly in the context of T2DM management. Key areas for future exploration include translating these findings to in vivo models and clinical settings could open new therapeutic avenues for T2DM, emphasizing the importance of modulating glutamine and proline metabolism for more effective regulation of insulin secretion. Investigating the direct causal relationship between plasma proline levels and diabetic conditions could not only deepen our understanding of diabetes but also provide a potential biomarker for early risk assessment. Understanding the precise molecular interactions between proline and GK could allow the identification of potential novel binding sites for therapeutic intervention to enhance GK activity and improve glucose regulation. Extending this research to human cells and examining its implications in diabetes and other metabolic disorders is a vital next step, offering potential for significant advancements in diabetes treatment and understanding of metabolic diseases.:Table of Contents List of abbreviations List of figures List of tables 1. Introduction 1.1. Type 2 Diabetes 1.1.1. Definition, epidemiology, and risk factors 1.1.2. Pathophysiology of T2DM 1.1.3. Preserving or enhancing β-cell function 1.2. Physiology of pancreatic β-cells 1.2.1. Overview of glucose-stimulated insulin secretion 1.2.2. Regulation of glucose entry into the β-cells 1.2.3. Role of glucokinase as a glucose sensor 1.2.4. Regulation of mitochondrial metabolism in insulin secretion 1.2.5. Regulation of amino acid mediated insulin secretion 1.3. Metabolomics approach in studying β-cell function 1.4. Network analysis in metabolomics data analysis and interpretation 2. Aims of the study 3. Materials and Methods 3.1. Materials 3.1.1. INS-1 832/13 cells 3.1.2. Chemicals, solutions, and buffers for cell culture 3.1.3. Chemicals, solutions, and buffers for molecular and metabolic experiments 3.1.4. Software 3.2. Methods 3.2.1. Cell culture 3.2.1.1. Culturing INS-1 832/13 cells 3.2.1.2. Cryopreservation and thawing of INS1 832/13 cells 3.2.1.3. Isolation of rat islets 3.2.2. Expression and Purification of GST-fusion GK Proteins in E. coli. 3.2.3. Insulin secretion studies in INS1 832/13 cells 3.2.3.1. Effect of Glutamine on insulin secretion 3.2.3.2. Effect of chronic and acute exposure of glutamine on insulin secretion 3.2.3.3. Glutamine-responsive insulin secretion 3.2.3.4. Effect of glutamate oxidation in glutamine-mediated insulin secretion 3.2.3.5. Effect of glutamine on glucose-responsive insulin secretion 3.2.3.6. Effect of 2DG on glucose stimulated insulin secretion 3.2.3.7. Insulin and total protein quantification 3.2.4. Metabolomic experiments in INS-1 832/13 cells 3.2.4.1. Effect of specific perturbations on metabolomic profile 3.2.4.2. Effect of glutamine on metabolomic profile 3.2.5. Metabolomic analyses 3.2.5.1. LC-MS/MS method for characterization of metabolites 3.2.5.2. Metabolite concentration calculation 3.2.6. Network analysis 3.2.6.1. Metabolite network construction 3.2.6.2. Comparative metabolite analysis with weighted network metrics 3.2.7. GK kinetic studies 3.2.7.1. GK activity with GK activator in INS-1 832/13 cells 3.2.7.2. GK activity with glutamine in INS1 cells & rat islets 3.2.7.3. GK kinetics measurement 3.2.7.4. In vitro GK kinetic studies using cell extracts & purified GK enzyme 3.2.8. Gene expression analysis 3.2.8.1. RNA isolation 3.2.8.2. cDNA synthesis 3.2.8.3. qPCR 4. Results 4.1. Glutamine mediated insulin secretion in INS-1 832/13 cells 4.1.1. Glutamine alone stimulates insulin secretion 4.1.2. Glutamine amplifies insulin secretion independently of glutamate oxidation 4.2. Glutamine mediated insulin secretion and its impact on glucose responsiveness 4.2.1. Glutamine modulates the regulation of insulin secretion in INS-1 832/13 cells 4.2.2. Live cell GK activity measurement using 2DG uptake in INS-1 832/13 cells 4.2.3. Glutamine modulates GK activity in INS-1 832/13 cells 4.3. Identifying the glutamine-derived factor regulating GK activity 4.3.1. Network analysis to identify key metabolites associated with specific perturbations 4.3.2. Glutamine-induced insulin secretion is mediated by proline 4.3.3. Proline modulates GK activity in INS-1 832/13 cell extracts 4.3.4. Proline modulates activity of purified rat GK 4.3.5. Thermal stability assays in rat GK 4.3.6. siRNA knockdown of proline synthesis 4.4. Glutamine modulates insulin secretion and GK activity in rat islets 4.5. Proline interacts and modulate GK in human 5. Discussion 5.1. Reevaluating glutamine-mediated insulin secretion in pancreatic β-cells 5.2. Novel role of glutamine-mediated modulation of GK activity and insulin secretion in pancreatic β-cells 5.3. Network analysis as a tool to unravel complex interactions in metabolic research 5.4. Proline as a novel modulator of GK 5.5. Contrasting role of glutamine in pancreatic and liver metabolism 6. References 7. Summary 8. Zussammenfassung 9. Acknowledgements 10. Declaration / Hintergrund und Ziele: Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) stellt eine bedeutende globale Herausforderung für die Gesundheit dar und ist durch eine gestörte Insulinsekretion und/oder -wirkung gekennzeichnet. Ein entscheidender Aspekt bei der Behandlung von T2DM ist das Verstehen von Regulationsmechanismen der Insulinsekretion in den β-Zellen der Pankreas. Die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase. Obwohl Glukose der primäre Stimulator der Insulinsekretion ist, spielen bestimmte Aminosäuren auch eine regulierende Rolle. Nach traditioneller Auffassung trägt Glutamin zwar zur Insulinsekretion bei, hat aber keinen direkten Einfluss auf diesen Prozess, es sei denn, er wird durch Glutamatdehydrogenase (GDH) aktiviert. Wir fanden heraus, dass Glutamin die Insulinsekretion unabhängig von der GDH-Aktivierung in INS-1 832/13-Zellen erhöht. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Rolle von Glutamin bei der Insulinsekretion aufzuklären und seine regulierenden Effekte auf den Glukosestoffwechsel in β-Zellen der Pankreas zu untersuchen. Um dies zu erreichen, nutzen wir fortschrittliche Methoden, einschließlich Metabolomik- und Netzwerkanalysen, um ein umfassendes Verständnis dieser komplexen Mechanismen zu erlangen. Methoden und Ergebnisse: Unsere anfänglichen Ergebnisse stellten eine überraschende Inhomogenität zur herkömmlichen Annahme dar, dass Glutamin die Insulinsekretion nur in der Anwesenheit von Leucin induziert. Wir entdeckten, dass Glutamin (unabhängig von Leucin) die Insulinsekretion in INS-1 832/13-Zellen dosisabhängig steigern kann. Um dieses Phänomen näher zu untersuchen, setzten wir Hemmstoffe von Schlüsselenzymen des Glutaminstoffwechsels ein - GDH (verantwortlich für die Glutamatoxidation) und Glutaminase (konvertiert Glutamin zu Glutamat). Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Hemmung der GDH die Insulinsekretion nicht modifizierte, während die Hemmung der Glutaminase die Insulinsekretionsantwort auf Glutamin in INS-1 832/13-Zellen deutlich verringerte. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die Wirkung von Glutamin auf die Insulinsekretion unabhängig von der Glutamatoxidation ist. In dieser Studie untersuchten wir weiterhin die regulatorische Rolle von Glutamin bei der Insulinsekretion und für die GK-Rate in Abhängigkeit vom Glukosespiegel. Wir stellten fest, dass steigende Glutaminkonzentrationen sowohl die Dynamik der Insulinsekretion als auch die kinetischen Parameter der Glucokinase (GK) in INS-1 832/13-Zellen beeinflussten, was auf eine bisher nicht erkannte regulatorische Beziehung zwischen Glutamin und Glukosephosphorylierung schließen lässt. Um unser Verständnis dieser komplexen Beziehung zu vertiefen, entwickelten wir einen neuartigen analytischen Ansatz, der die Netzwerkanalyse mit der Metabolomforschung kombinierte. Diese innovative Methode ermöglichte eine unvoreingenommene Bewertung der Wechselbeziehungen zwischen verschiedenen Metaboliten und damit ein umfassenderes Verständnis der Stoffwechselwege und ihrer Wechselwirkungen. Ein bemerkenswertes Ergebnis unserer Netzwerkanalyse war die Identifizierung von Prolin als Schlüsselmetabolit im Glutamin-Glukose-Crosstalk. Um diese Verbindung zu bestätigen, führten wir siRNA-Knockdown-Experimente durch, die auf die Prolinsynthese in INS-1 832/13-Zellen abzielten. Die Ausschaltung dieser Gene führte zu einer deutlichen Verringerung der Insulinsekretion als Reaktion auf Glutamin. Bemerkenswerterweise konnte dieser Effekt durch die Zugabe von Prolin wiederhergestellt werden, was die wesentliche Rolle von Prolin bei der Glutamin-vermittelten Insulinsekretion unterstreicht. Darüber hinaus ergaben in vitro Enzymassays mit INS-1 832/13-Zellextrakten und gereinigter Ratten-GK Prolin-vermittelte Veränderungen der kinetischen Parameter, die mit Glutamin-vermittelten Veränderungen der GK-Aktivität in lebenden INS-1 832/13-Zellen übereinstimmen. Darüber hinaus zeigte ein Thermal Stability Assay, dass die Schmelztemperatur von gereinigtem Ratten-GK mit der Prolin-Konzentration variierte, was auf eine direkte Interaktion von Prolin mit der GK hindeutet. Dieser Effekt von Glutamin auf die Insulinsekretion wurde auch in aus Ratten isolierten Langerhansschen Inseln beobachtet, was die physiologische Relevanz unserer Ergebnisse bestätigt. Darüber hinaus bestätigte der Thermal Stability Assay mit gereinigter menschlichen GK, dass diese Interaktion auch beim Menschen konserviert ist. Schlussfolgerung und Ausblick: Diese Studie enthüllt einen neuartigen Mechanismus, durch den der Glutamin-Stoffwechsel über die Prolin-Synthese die GK-Aktivität reguliert und dadurch die Insulinsekretion in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse beeinflusst, was bestehende Paradigmen in Frage stellt. Perspektivisch ermöglichen die Erkenntnisse dieser Arbeit vielversprechende Wege für die zukünftige Forschung und potenzielle klinische Anwendungen, insbesondere im Zusammenhang mit T2DM-Management. Zu den Schlüsselbereichen der zukünftigen Forschung gehören die Übertragung dieser Ergebnisse auf in vivo Modelle und klinische Studien, die neue therapeutische Wege für T2DM eröffnen könnten und die Bedeutung der Modulation des Glutamin- und Prolin-Stoffwechsels für eine effektivere Regulierung der Insulinsekretion unterstreichen. Die Untersuchung des direkten kausalen Zusammenhangs zwischen Plasmaprolinspiegeln und diabetischen Erkrankungen könnte nicht nur unser Verständnis von Diabetes vertiefen, sondern auch einen potenziellen Biomarker für eine frühzeitige Risikobewertung liefern. Die Entschlüsselung der genauen molekularen Wechselwirkungen zwischen Prolin und GK könnte die Identifizierung potenzieller neuer Bindungsstellen für therapeutische Eingriffe zur Steigerung der GK- Aktivität und zur Verbesserung der Glukoseregulierung ermöglichen. Die Erweiterung dieser Forschung auf menschliche Zellen und die Untersuchung ihrer Auswirkungen auf Diabetes und andere Stoffwechselstörungen ist ein wichtiger nächster Schritt, der das Potenzial für bedeutende Fortschritte bei der Behandlung von Diabetes und dem Verständnis von Stoffwechselkrankheiten bietet.:Table of Contents List of abbreviations List of figures List of tables 1. Introduction 1.1. Type 2 Diabetes 1.1.1. Definition, epidemiology, and risk factors 1.1.2. Pathophysiology of T2DM 1.1.3. Preserving or enhancing β-cell function 1.2. Physiology of pancreatic β-cells 1.2.1. Overview of glucose-stimulated insulin secretion 1.2.2. Regulation of glucose entry into the β-cells 1.2.3. Role of glucokinase as a glucose sensor 1.2.4. Regulation of mitochondrial metabolism in insulin secretion 1.2.5. Regulation of amino acid mediated insulin secretion 1.3. Metabolomics approach in studying β-cell function 1.4. Network analysis in metabolomics data analysis and interpretation 2. Aims of the study 3. Materials and Methods 3.1. Materials 3.1.1. INS-1 832/13 cells 3.1.2. Chemicals, solutions, and buffers for cell culture 3.1.3. Chemicals, solutions, and buffers for molecular and metabolic experiments 3.1.4. Software 3.2. Methods 3.2.1. Cell culture 3.2.1.1. Culturing INS-1 832/13 cells 3.2.1.2. Cryopreservation and thawing of INS1 832/13 cells 3.2.1.3. Isolation of rat islets 3.2.2. Expression and Purification of GST-fusion GK Proteins in E. coli. 3.2.3. Insulin secretion studies in INS1 832/13 cells 3.2.3.1. Effect of Glutamine on insulin secretion 3.2.3.2. Effect of chronic and acute exposure of glutamine on insulin secretion 3.2.3.3. Glutamine-responsive insulin secretion 3.2.3.4. Effect of glutamate oxidation in glutamine-mediated insulin secretion 3.2.3.5. Effect of glutamine on glucose-responsive insulin secretion 3.2.3.6. Effect of 2DG on glucose stimulated insulin secretion 3.2.3.7. Insulin and total protein quantification 3.2.4. Metabolomic experiments in INS-1 832/13 cells 3.2.4.1. Effect of specific perturbations on metabolomic profile 3.2.4.2. Effect of glutamine on metabolomic profile 3.2.5. Metabolomic analyses 3.2.5.1. LC-MS/MS method for characterization of metabolites 3.2.5.2. Metabolite concentration calculation 3.2.6. Network analysis 3.2.6.1. Metabolite network construction 3.2.6.2. Comparative metabolite analysis with weighted network metrics 3.2.7. GK kinetic studies 3.2.7.1. GK activity with GK activator in INS-1 832/13 cells 3.2.7.2. GK activity with glutamine in INS1 cells & rat islets 3.2.7.3. GK kinetics measurement 3.2.7.4. In vitro GK kinetic studies using cell extracts & purified GK enzyme 3.2.8. Gene expression analysis 3.2.8.1. RNA isolation 3.2.8.2. cDNA synthesis 3.2.8.3. qPCR 4. Results 4.1. Glutamine mediated insulin secretion in INS-1 832/13 cells 4.1.1. Glutamine alone stimulates insulin secretion 4.1.2. Glutamine amplifies insulin secretion independently of glutamate oxidation 4.2. Glutamine mediated insulin secretion and its impact on glucose responsiveness 4.2.1. Glutamine modulates the regulation of insulin secretion in INS-1 832/13 cells 4.2.2. Live cell GK activity measurement using 2DG uptake in INS-1 832/13 cells 4.2.3. Glutamine modulates GK activity in INS-1 832/13 cells 4.3. Identifying the glutamine-derived factor regulating GK activity 4.3.1. Network analysis to identify key metabolites associated with specific perturbations 4.3.2. Glutamine-induced insulin secretion is mediated by proline 4.3.3. Proline modulates GK activity in INS-1 832/13 cell extracts 4.3.4. Proline modulates activity of purified rat GK 4.3.5. Thermal stability assays in rat GK 4.3.6. siRNA knockdown of proline synthesis 4.4. Glutamine modulates insulin secretion and GK activity in rat islets 4.5. Proline interacts and modulate GK in human 5. Discussion 5.1. Reevaluating glutamine-mediated insulin secretion in pancreatic β-cells 5.2. Novel role of glutamine-mediated modulation of GK activity and insulin secretion in pancreatic β-cells 5.3. Network analysis as a tool to unravel complex interactions in metabolic research 5.4. Proline as a novel modulator of GK 5.5. Contrasting role of glutamine in pancreatic and liver metabolism 6. References 7. Summary 8. Zussammenfassung 9. Acknowledgements 10. Declaration

Die Blockchain-Technologie revolutioniert die Interaktion zwischen Menschen durch Peer-to-Peer-Netzwerke, Kryptografie und Konsensalgorithmen. Trustless Trust ermöglicht sichere und transparente Transaktionen ohne Zwischenhändler. Trotz der zunehmenden Beliebtheit von Krypto-Assets und den damit verbundenen „Tokenomics“ hat die Öffentlichkeit immer noch kein umfangreiches Wissen über die Funktionsweisen dieser Technologie, und ein Großteil des Diskurses bleibt spekulativ. Das Hauptziel dieser Arbeit ist, die grundlegenden Prinzipien von Krytowährungen (Cryptos) und Non-Fungible Tokens (NFTs) zu untersuchen sowie eine Korrelation zwischen der Technologie und ihren Auswirkungen auf die Wirtschaft aus statistischer und wirtschaftlicher Sicht herzustellen. Um dieses Ziel zu erreichen, wird in den Kapiteln 2 und 3 der Einfluss der Blockchain-Technologie auf Ökonomie und Funktionsweise von Kryptowährungen anhand ökonometrischer Modelle und Clustering-Techniken untersucht. Kapitel 3 untersucht Kryptowirschaft und Blockchain-Funktionalität anhand empirischer Methoden, insbesondere für Coincreatoren und Investoren. Wir zeigen am Beispiel von Ethereum, dass die wirtschaftliche Leistung von Kryptowährungen durch die Gestaltung der ihnen zugrunde liegenden Blockchain-Technologie beeinflusst werden kann. Kapitel 4 untersucht die partiellen Korrelationen von Bitcoin-Renditen über neun verschiedene Zentralbörsen aus der Perspektive eines hochfrequenten, dynamischen Netzwerks. Die vorgeschlagene MHAR-CM liefert Kovarianzschätzungen, die die Besonderheiten der Kryptomärkte berücksichtigen. Das Kapitel zeigt Spillover- und Third-Party-Risiken zwischen diesen Börsen. Kapitel 5 verwendet eine Hedonische Bewertungsmethode, um den DAI Digital Art Index basierend auf dem NFT-Kunstmarkt zu konstruieren. Ein besonderer Fokus liegt auf der Nivellierung der Auswirkungen von Ausreißern mit einer einstufigen robusten Regressions-Huberisierung und einem dynamic conditional score model. Diese Arbeit verknüpft neue Technologien und Wirtschaft durch statistische Modellierung und Analyse. Durch die Bereitstellung empirischer Belege beobachten wir, wie die Blockchain-Technologie unsere Wahrnehmung von Geld, Kunst und anderen Branchen verändert. / The emergence of distributed ledger technologies, such as blockchain, has revolutionized how individuals interact by enabling "trust-less trust" through peer-to-peer networks, cryptography, and consensus algorithms. This technology eliminates intermediaries and provides secure, transparent transaction methods. However, public understanding of this technology, along with "Tokenomics", remains limited, resulting in speculative discourse. The main objective of this thesis is to investigate the fundamental principles of cryptocurrencies (cryptos) and non-fungible tokens (NFTs) and establish a correlation between the technology and its economic impact from statistical and economic perspectives. To achieve this, Chapters 2 and 3 explore the influence of blockchain technology on the economic and functional performance of cryptos using econometric models and clustering techniques. Chapter 3 presents an empirical framework that offers insights to coin creators and investors regarding the interplay between cryptonomics, blockchain functionality, and market dynamics. The economic performance of cryptocurrencies, illustrated with Ethereum as an example, is shown to be affected by the design of their underlying blockchain technology. Chapter 4 examines partial correlations of Bitcoin returns across nine centralized exchanges from a high-frequency dynamic network perspective. The proposed MHAR-CM provides reasonable covariance estimates that account for the unique characteristics of crypto markets. This chapter uncovers spillover risk and counterparty risk among these exchanges. In Chapter 5, a hedonic regression approach is employed to construct the DAI digital art index for the NFT art market. Special emphasis is given to mitigating the impact of outliers using one-step robust regression Huberization and a dynamic conditional score model. The DAI index enhances our understanding of this emerging art market and facilitates observation of its macroeconomic trends. This thesis establishes a connection between emerging technologies and the economy through statistical modeling and analysis. By providing empirical evidence, we gain insights into how blockchain technology is transforming our perceptions of money, art, and various industries.

Proteininteraktionen sind entscheidend für zelluläre Funktion. Interaktionen reflektieren direkte funktionale Beziehungen zwischen Proteinen. Veränderungen in spezifischen Interaktionsmustern tragen zur Entstehung von Krankheiten bei. In dieser Arbeit werden funktionale und pathologische Aspekte von Proteininteraktionen analysiert, um Funktionen für bisher nicht charakterisierte Proteine vorherzusagen und Proteine mit Krankheitsphänotypen zu assoziieren. Verschiedene Methoden wurden in den letzten Jahren entwickelt, die die funktionalen Eigenschaften von Proteinen untersuchen. Dennoch bleibt ein wesentlicher Teil der Proteine, insbesondere menschliche, uncharakterisiert. Wir haben eine Methode zur Vorhersage von Proteinfunktionen entwickelt, die auf Proteininteraktionsnetzwerken verschiedener Spezies beruht. Dieser Ansatz analysiert funktionale Module, die über evolutionär konservierte Prozesse definiert werden. In diesen Modulen werden Proteinfunktionen gemeinsam über Orthologiebeziehungen und Interaktionspartner vorhergesagt. Die Integration verschiedener funktionaler Ähnlichkeiten ermöglicht die Vorhersage neuer Proteinfunktionen mit hoher Genauigkeit und Abdeckung. Die Aufklärung von Krankheitsmechanismen ist wichtig, um ihre Entstehung zu verstehen und diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln. Wir stellen einen Ansatz für die Identifizierung krankheitsrelevanter Genprodukte vor, der auf der Kombination von Proteininteraktionen, Proteinfunktionen und Netzwerkzentralitätsanalyse basiert. Gegeben einer Krankheit, werden krankheitsspezifische Netzwerke durch die Integration von direkt und indirekt interagierender Genprodukte und funktionalen Informationen generiert. Proteine in diesen Netzwerken werden anhand ihrer Zentralität sortiert. Das Einbeziehen indirekter Interaktionen verbessert die Identifizierung von Krankheitsgenen deutlich. Die Verwendung von vorhergesagten Proteinfunktionen verbessert das Ranking von krankheitsrelevanten Proteinen. / Protein interactions are essential to many aspects of cellular function. On the one hand, they reflect direct functional relationships. On the other hand, alterations in protein interactions perturb natural cellular processes and contribute to diseases. In this thesis we analyze both the functional and the pathological aspect of protein interactions to infer novel protein function for uncharacterized proteins and to associate yet uncharacterized proteins with disease phenotypes, respectively. Different experimental and computational approaches have been developed in the past to investigate the basic characteristics of proteins systematically. Yet, a substantial fraction of proteins remains uncharacterized, particularly in human. We present a novel approach to predict protein function from protein interaction networks of multiple species. The key to our method is to study proteins within modules defined by evolutionary conserved processes, combining comparative cross-species genomics with functional linkage in interaction networks. We show that integrating different evidence of functional similarity allows to infer novel functions with high precision and a very good coverage. Elucidating the pathological mechanisms is important for understanding the onset of diseases and for developing diagnostic and therapeutic approaches. We introduce a network-based framework for identifying disease-related gene products by combining protein interaction data and protein function with network centrality analysis. Given a disease, we compile a disease-specific network by integrating directly and indirectly linked gene products using protein interaction and functional information. Proteins in this network are ranked based on their network centrality. We demonstrate that using indirect interactions significantly improves disease gene identification. Predicted functions, in turn, enhance the ranking of disease-relevant proteins.

Seit Jahren lässt sich in Deutschland und Italien eine Zunahme des Biolebensmittelkonsums beobachten. Die Ursachen für diesen Anstieg werden in den meisten Analysen auf rationales Entscheidungsverhalten oder wissensbasierte Ansätze zurückgeführt. In dieser Arbeit wird hingegen von komplexen, wechselseitigen Zusammenhänge zwischen Handlungen auf individueller sowie kollektiver Ebene und der medialen Berichterstattung ausgegangen: Die gesamtgesellschaftliche und die individuelle Ebene sind durch die mediale Berichterstattung, hier insbesondere durch die Lebensmittelskandale, wechselseitig miteinander verknüpft, indem sie das Naturverhältnis und somit das Konsumverhalten in Bezug auf Essen öffentlich konstruieren. Das gesellschaftliche Naturverhältnis ist auf der einen Seite von sozialen Strukturen und auf der anderen Seite von kulturellen Vorlieben, die zusammen einen bestimmten ‚way of life’ ergeben, abhängig. Diese Annahme geht auf die Cultural Theory von Mary Douglas zurück. Um das Modell zu flexibilisieren und der Komplexität moderner Gesellschaften Rechnung zu tragen wurde der Gruppenbegriff der Cultural Theory in dieser Arbeit durch das Konzept der Netzwerke ersetzt. Aus Sicht der Netzwerkanalyse kann die soziale Umwelt als Muster von Beziehungen zwischen interagierenden Einheiten betrachtet werden. Die sogenannte phänomenologische Netzwerktheorie von Harrison White schenkt dabei aber nicht nur der das Individuum umgebenden Netzwerkstruktur Aufmerksamkeit, sondern auch der phänomenologischen Ebene von symbolischen Deutungsmustern und Praktiken. Durch die Berichterstattung in den Medien entstehen Koppelungen von Naturbildern, die erwarten lassen, dass sich auf der Mikroebene der VerbraucherInnen neue Anschlussmöglichkeiten für ihre Konsumentscheidungen ergeben, die die Grenzen des Biodiskurses über die engen Grenzen einer egalitaristischen ‚alternativen‘ Lebensform hinausschieben helfen. Aus diesem theoretischen Rahmen lässt sich die These der Arbeit ableiten, dass Biolebensmittel nicht mehr nur in den kreisförmigen/egalitären Netzwerken konsumiert werden, sondern der Biolebensmittelkonsum diese Grenzen über sogenannte ‚broker‘ durchbrochen hat. Dadurch wird er zunehmend auch in anderen Netzwerktypen (hierarchisch, sternförmig/indvidualistisch) praktiziert. Je institutionalisierter diese broker sind, um so schneller ist die Verbreitung des Biolebensmittelkonsums. Die These wird anhand einer Netzwerktextanalyse von Lebensmittelskandalen in Deutschland und Italien überprüft. / For many years there has been a rise in the consumption of organic food in Germany and Italy. The causes for this increase are usually illustrated by rational choice theories or knowledge-based approaches. In this research, however, it is assumed that the increase in consumption is based on a complex and reciprocal connection between an action on either an individual level and/or societal level and coverage in the media. The individual and societal levels are interlinked and influence each other while being externally influenced by news coverage, especially food scandals reported in the media, publicly constructing the relationship with nature and behaviour patterns in relation to food consumption. The societal relationship with nature is conditioned, on the one hand, by social structure and by cultural biases on the other, which form together a certain "way of life". These assumptions are based on the Cultural Theory by Mary Douglas. To better cope with the complexity of modern societies and to make the model by Mary Douglas more flexible, the concept of groups has been replaced by the concept of networks. In the perspective of network analysis, the societal environment can be seen as a pattern of relations between interacting entities. Thus the so-called Phenomenological Network Theory by Harrison White pays attention not only to the network structures, but also the phenomenological level of symbolic interpretative patterns and practices. When mass media platforms are coupled with images of nature which are expected to rise on the individual level, provide new connection opportunities for consumers and influence their decision making regarding consumption. These connections transcend the boundaries of egalitarian, ''alternative'' lifestyles. Following this theoretical framework, it can be derived that organic food is no longer consumed only in egalitarian networks, but has also crossed the boundaries into other network types via so-called ‚brokers‘ and is increasingly practiced in these other networks. The more institutionalized the "brokers" are, the faster the spread of organic food consumption becomes. These assumptions are empirically tested on the basis of Network Text Analysis of food scandals in the mass media in Germany and Italy.

Die meisten zellulären Prozesse werden durch Interaktionen zwischen Proteinen reguliert, weswegen die Charakterisierung dieser Interaktionen zu den wichtigsten Zielen der Proteomik gehört. Allerdings sind experimentelle Verfahren zur Detektion von Proteininteraktionen mit hohen Fehlerraten assoziiert und die Bedingungen unter denen die Interaktionen gemessen werden sind zu einem gewissen Grad artifiziell. Wir implementieren eine Anwendung, die menschliche Proteininteraktionsdaten aus von Experten gepflegten Datenbanken integriert. Um die hohen Fehlerraten von experimentell detektierten Proteininteraktionen zu adressieren, entwickeln wir eine Funktion, die sowohl computergestützt als auch von Experten dahingehend optimiert wird, Menge und Qualität der Evidenz einer Proteininteraktion zu bewerten. Um das Problem der fehlenden Kontextinformationen zu beheben, entwickeln wir eine Methode, die Interaktionsannotationen von verschiedenen Attributen der interagierenden Proteine ableitet. Wir benutzen die kontextspezifischen Netzwerke, um Proteininteraktionen zu identifizieren, die vermutlich eine Rolle in Krankheiten spielen. Schliesslich verwenden wir das integrierte humane Netzwerk interagierender Proteine für die Untersuchung der Wildtyp-Funktion von Polyglutaminketten. Expansionen dieser Ketten wurden mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen (wie zum Beispiel Chorea Huntington) assoziiert. Allerdings sind Polyglutaminketten normaler Bestandteil vieler menschlicher Proteine, was suggeriert, dass diese Ketten eine wichtige zelluläre Funktion haben. Um Hinweise auf eine solche Funktion in biologischen Systemen zu sammeln, untersuchen wir die Charakteristika von Proteinen mit Polyglutaminketten in Interaktionsnetzwerken und Eigenschaften der Ketten auf Nukleotid-, Protein- und Organismen-Ebene. Zusammengenommen legen unsere Beobachtungen nahe, dass Polyglutaminketten Interaktionen zwischen Proteinen stabilisieren. / Protein-protein interactions (PPIs) regulate many cellular functions. Therefore, characterizing the entire human interactome is a key effort in current proteomics research. However, the experimental reliability of the techniques used to detect PPIs can have widely different quality with some methods being associated with high error rates. Another problem of PPI detection methods is that many interactions are measured under artificial conditions. We implement a resource that integrates human PPI data from the major expert-curated PPI databases. To address the high uncertainty associated with experimentally detected PPIs, we develop a scoring scheme that has been optimized both computationally and by human experts to reflect the amount and quality of evidence for a given PPI. To deal with the problem of missing context, we develop a method that assigns information to PPIs inferred from various attributes of the interacting proteins. We use these context-specific networks to identify PPIs that likely play a role in disease. Finally, we use the integrated human PPI network for the study of the wild type function of polyglutamine (polyQ) stretches. Expansions of these stretches have been observed in the proteins of a large number of patients with different neurodegenerative diseases such as Huntington''s. However, polyQ tracts are a normal feature of many human proteins, suggesting that they have an important cellular function. To clarify the potential function of polyQ repeats in biological systems, we study the characteristics of polyQ-containing proteins in the human PPI network. We complement the network analysis studying the repeats at nucleotide, protein and organism level. Together, our observations suggest that polyQ tracts in proteins stabilize protein interactions.