L’acide gras synthase, codé par le gène FASN, est une protéine multi-enzyme homodimérique responsable de la lipogenèse de novo à partir de l’acétyl-CoA et du malonyl- CoA. La finalité de cette lipogenèse est la production de l’acide palmitique, un acide gras simple, précurseur des acides gras à très longues chaînes. L’acide palmitique est impliqué dans plusieurs processus biologiques, dont la palmitoylation qui permet d’ancrer diverses protéines à la membrane cellulaire sous-tendant, entre autres, la transmission synaptique. Le rôle de l’acide gras synthase dans le développement embryonnaire est bien établi. En effet, il est exprimé de manière ubiquitaire dans l’embryon, principalement dans les tissus en pleine croissance et soumis à un remodelage, participant ainsi activement au développement cérébral. Par conséquent, des mutations du gène FASN ont été associées à plusieurs maladies, incluant divers types de cancers, les maladies cardiovasculaires, mais également, plus récemment, à certaines maladies du neurodéveloppement, incluant les troubles du spectre de l’autisme. Des données récentes des laboratoires Rossignol et Campeau, au CHU Ste-Justine, suggèrent un lien entre des mutations récessives ou de novo du gène FASN et des formes précoces d’épilepsie avec atteinte cognitive (encéphalopathies épileptogènes). Nous postulons que les mutations du gène FASN modifient la synthèse de l’acide palmitique et perturbent le développement des réseaux neuronaux, en altérant la migration, le développement morphologique, l’excitabilité et/ou la fonction synaptique de populations neuronales spécifiques, résultant en une hyperexcitabilité neuronale et à l’épilepsie. Pour explorer cette hypothèse, nous avons recueilli les informations cliniques de dix patients porteurs de mutations du gène FASN dans le cadre d’études génomiques en cours au CHU Ste- Justine et à travers le monde. Nous avons également généré un nouveau modèle murin de la maladie, exprimant une mutation retrouvée chez un membre de notre cohorte clinique, que nous avons caractérisé sur les plans histochimique et électrophysiologique. Nos données suggèrent que les mutations du gène FASN induisent chez l’humain un phénotype clinique de retard global du développement évoluant vers une déficience intellectuelle, s’accompagnant d’un éventail de signes neurologiques (déficit moteur, spasticité, réflexes ostéotendineux vifs, hypotonie et ataxie) et d’un risque accru d’épilepsie. De plus, notre modèle de souris knock-in Fasn.S154N révèle la fonction critique de ce gène dans le développement embryonnaire puisqu’une mutation homozygote entraîne une mortalité in utero. Par ailleurs, les souris porteuses de mutations hétérozygotes survivent et présentent un phénotype clinique rappelant celui observé chez les patients, incluant un comportement anxieux, une activité épileptique interictale à l’électroencéphalogramme ainsi qu’un abaissement du seuil convulsif lors d’une exposition au pentylenetetrazole (PTZ). Nous discutons certains mécanismes sous-jacents contribuant potentiellement au développement de l’épilepsie dans cette maladie, incluant une altération de l’activité de l’acide gras synthase au niveau du cortex préfrontal et de l’amygdale, une palmitoylation aberrante des protéines synaptiques, une plus grande vulnérabilité des cellules granulaires du gyrus denté, un dysfonctionnement des cellules souches neurales, une neurogénèse insuffisante, ainsi qu’une altération de la myélinisation et de la croissance axonale impactant la migration des interneurones. Ces mécanismes sont prédits pour altérer l’excitabilité neuronale et la transmission synaptique, perturbant la fonction des circuits. Des études subséquentes permettront d’élucider lesquels de ces divers mécanismes contribuent au phénotype clinique dans notre nouveau modèle murin de la maladie. / Fatty Acid Synthase is a large protein complex encoded by the FASN gene, which is responsible for de novo lipogenesis from acetyl-CoA and malonyl-CoA in the presence of NADPH. The endpoint of this process is the production of palmitic acid. The roles of fatty acid synthase in embryonic development are well established: it is ubiquitously expressed in early embryos, particularly in tissues undergoing active proliferation, outgrowth, and remodelling, and it is thus essential for normal brain development and neuronal function. Consequently, FASN gene mutations have been associated with several neurodevelopmental conditions, including autism spectrum disorders (ASD). Recently, the laboratories of Drs. E. Rossignol and P. Campeau at the CHU Ste-Justine (Université de Montréal), with their international collaborators, have identified 10 patients with neurodevelopmental disorders (i.e., developmental delay, intellectual disability and/or epilepsy) carrying recessive or de novo mutations in the FASN gene, supporting a critical role of FASN in regulating neuronal circuit development and function. However, the mechanisms by which mutations in the FASN gene result in epilepsy are unknown. We postulate that FASN mutations alter palmitic acid synthesis and disrupt neuronal network development, resulting in network hyperexcitability and epilepsy. In this study, we expand the phenotypic description of patients carrying FASN mutations, while generating a novel mouse model carrying a patient-derived FASN mutation to explore the underlying cellular and network mechanisms. Our data reveal that FASN mutations, in humans, generate neurodevelopmental disorders characterized by epilepsy, global developmental delay (GDD), intellectual disability (ID), and a broad range of neurological signs (motor deficit, spasticity, hyperreflexia, hypotony, and ataxia). In our knock-in FasnS154N mouse model, homozygous mutations resulted in prenatal lethality. In contrast, heterozygous mutations caused a clinical phenotype reminiscent of the patient phenotype, with anxiety-like behaviors, spontaneous interictal spikes on electroencephalograms (EEG), and a tendency to a reduced PTZ-induced seizure threshold. We discuss the potential underlying mechanisms, including an altered FAS activity within the prefrontal cortex and the amygdala, aberrant palmitoylation of postsynaptic density proteins, the vulnerability of dentate gyrus granules cell, altered neural stem cells activity and neurogenesis, improper axonal growth and myelination, resulting in altered neuronal excitability and synaptic function, aberrant network activities and epilepsy. These mechanisms will be explored in subsequent studies using our novel animal model.

Le claustrum est une structure télencéphalique sous-corticale présente chez tous les mammifères. Il est réciproquement interconnecté avec tout le cortex cérébral. Le claustrum serait impliqué dans la synchronisation d’oscillations corticales et le maintien de l’attention. Les projections corticales sensorielles au claustrum de la souris forment des bandes longitudinales dédiées à chaque modalité sensorielle, qui peuvent également se chevaucher. Actuellement, il n'y a aucune étude de la morphologie des axones des projections corticales au claustrum. Les paramètres quantitatifs morphométriques des axones uniques permettent de comprendre comment l’information est distribuée à l’intérieur d’une structure. Pour visualiser les axones de la projection visuelle au claustrum, des injections iontophorétiques du traceur neuronal antérograde, la leucoagglutinine Phaseolus vulgaris (PHA-L) ont été réalisées dans le cortex visuel de souris adultes C57BL/6J. La révélation immunohistochimique du PHA-L a été réalisée pour reconstruire les axones individuels des projections des cortex visuels au claustrum en utilisant Neurolucida 360 (MBF Biosciences). Ces projections ont été montrées dans la région centrale le long de l’axe dorso-ventral du claustrum ipsi- et controlatéral. Il y a trois types de morphologie des axones : certains parcourent toute la longueur du claustrum sans ramification, d’autres sont longs et branchés, et d’autres sont courts. Les arborisations locales pourraient suggérer des modules plus petits au sein de l'organisation longitudinale du claustrum. Certaines collatérales de l'axone sortent du domaine visuel central pour se ramifier dans des domaines des autres modalités sensorielles. La projection du cortex visuel au claustrum est ainsi constituée d’axones dont la morphologie est peu diversifiée. Des axones individuels acheminent l’information sur toute l’étendue rostro-caudale du claustrum. La bifurcation des axones suggère que l’information visuelle peut être acheminée vers des territoires de d’autres modalités sensorielles dans le claustrum. La distribution des varicosités suggère que les contacts synaptiques s’établissent aléatoirement tout au long du trajet des axones. / The claustrum is a subcortical telencephalic structure present in all mammals. It is widely and reciprocally interconnected with the entire cerebral cortex. It has been suggested to be involved in the synchronization of cortical oscillations and in attention. The claustrum in mice exhibits a clear dorsoventral organization of longitudinal bands dedicated to different sensory cortical projections, that can also overlap. Presently, there are no studies of the cortical projections to the claustrum at the single axon level. Single axon quantitative morphometric parameters help understanding how information is distributed within a structure and how it interacts with the entire brain. To reveal axons of the visual cortex projection to the claustrum, iontophoretic injections of the anterograde neuronal tracer Phaseolus vulgaris leucoagglutinin (PHA-L) were performed in the visual cortex of adult C57BL/6J mice. Individual axons of the projections from the visual cortices to the claustrum were reconstructed using Neurolucida 360 (MBF Biosciences). These projections were shown in central region of the dorsoventral axis in the ipsi- and contralateral claustra. There were three morphological types of axon: some traveled all the length of the claustrum without significant branching, some were long and branched, and others were short. Local arborizations might suggest smaller modules within the longitudinal organization of the claustrum. Some collaterals of the main axon exit the central visual domain to branch into other sensory modalities. The visual projection to the claustrum is formed by poorly diversified axon regarding to their morphology. Individual axons route the information through all the rostro-caudal length of the claustrum. Axonal bifurcations suggest that visual information can be directed to other territories associated to other sensory modalities. The varicosity distribution suggest that synapses are established randomly.

Les mutations héréditaires causant une perte de fonction du gène CACNA1A, encodant la sous-unité α1 du canal CaV2.1, entraînent chez l’humain le développement d’une ataxie épisodique s’accompagnant parfois d’épilepsie et d’atteintes cognitives. Également, des mutations de novo de CACNA1A ont été rapportées chez près de 1 % des enfants souffrant d’encéphalopathies épileptogènes, ainsi que chez des enfants présentant un trouble du spectre de l’autisme isolé. Ensemble, ces données suggèrent que les altérations de CACNA1A peuvent jouer un rôle central dans la pathogenèse de divers troubles neurodéveloppementaux avec atteintes cognitives et développementales. D’ailleurs, notre évaluation de 16 patients, issus de quatre familles non consanguines, porteurs de différentes mutations induisant une perte de fonction de CACNA1A a révélé l’existence de déficits neurocognitifs modérés à sévères chez la majorité des individus atteints, allant de déficits d’attention avec difficultés d’apprentissage à une déficience intellectuelle avec ou sans trouble du spectre de l’autisme. Alors que les mécanismes pathologiques exacts par lesquels l’haploinsuffisance de CACNA1A induit de tels troubles cognitifs sont encore indéterminés, les mécanismes conduisant à l’épilepsie ont été mieux étudiés. La délétion embryonnaire du canal CaV2.1 dans les interneurones (IN) émanant de l’éminence ganglionnaire médiale (MGE), incluant les IN exprimant la parvalbumine (IN PV) et ceux exprimant la somatostatine (IN SOM), entraîne une épilepsie avec crises tonico-cloniques ainsi que des crises de type absences résultant en une mortalité précoce chez la souris Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c. Cependant, la perte du canal dans les IN SOM, chez le modèle SOMCre; Cacna1ac/c, n’induit pas d’épilepsie et la perte ciblée aux IN PV, chez le modèle PVCre; Cacna1ac/c, entraîne une épilepsie caractérisée par des crises d’absence et de rares crises motrices. L’objectif de cette thèse consistait donc, dans un premier temps, de comprendre les mécanismes sous-jacents aux différences épileptiques entre les modèles Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c et PVCre; Cacna1ac/c. Les techniques combinées d’imagerie immunohistochimique, d’imagerie 2-photon, d’électrophysiologie, d’analyse d’électroencéphalogramme et de croisement de modèles conditionnels nous ont permis d’identifier les conséquences cellulaires et électrophysiologiques de la délétion de Cacna1a de manière précoce ou tardive dans les IN PV. Elles ont dévoilé, chez le modèle PVCre; Cacna1ac/c, un gain d’inhibition dendritique dans les cellules pyramidales (CP) résultant d’une arborescence axonale accrue des IN SOM. Ce remodelage, dépendant de mTORC1, suffit à prévenir l’apparition de crises motrices et l’inhibition de cette croissance axonale à l’aide de rapamycine renverse l’effet protecteur observé chez la souris PVCre; Cacna1ac/c. Enfin, nous démontrons que l’activation chémogénétique des IN SOM corticaux prévient l’apparition de crises motrices dans un modèle d’épilepsie induite à l’acide kaïnique. Puisque les IN PV en panier du cortex sont essentiels à plusieurs processus cognitifs, telles la flexibilité cognitive et l’attention, qu’ils sont affectés par la perte de fonction homozygote de CaV2.1 et afin de reproduire une condition semblable à celle de nos patients, nous avons exploré dans un deuxième temps l’implication pathologique de ces neurones dans les troubles cognitifs associés à l’haploinsuffisance de Cacna1a. À l’aide du modèle murin portant une délétion hétérozygote de Cacna1a ciblée aux populations neuronales exprimant la PV (PVCre; Cacna1ac/+), nous démontrons par électrophysiologie que la perte du canal CaV2.1 dans ces neurones suffit à réduire l’inhibition corticale. Les tests comportementaux incluant l’Openfield, l’Elevated Plus Maze, le Morris Water Maze, une tâche testant la rigidité cognitive ainsi qu’une tâche évaluant l’attention, ont démontré que les mutants PVCre; Cacna1ac/+ présentent de l’impulsivité, de la rigidité cognitive ainsi qu’un déficit d’attention sélective. Bien que l’ablation homozygote du canal réduise la relâche synaptique des CP chez le mutant homozygote Emx1Cre; Cacna1ac/c, aucun déficit de relâche synaptique, comportemental ou cognitif n’a été observé chez les souris Emx1Cre; Cacna1ac/+ suggérant qu’au niveau cortical, la délétion hétérozygote de Cacna1a affecte sélectivement les IN PV. De plus, à l’aide de délétions ciblées au cortex orbito-frontal (OFC) et au cortex préfrontal médial (mPFC), nous démontrons que l’haploinsuffisance de Cacna1a dans ces régions entraîne de la rigidité cognitive et des troubles de l’attention, respectivement. Enfin, nous révélons que ces deux atteintes peuvent être corrigées via une activation chémogénétique locale des IN PV. Dans son ensemble, ce travail contribue au développement des connaissances portant sur les délétions de Cacna1a. Il présente également de nouvelles avenues pour le traitement de crises épileptiques motrices et pour la prise en charge des atteintes cognitives chez les patients souffrant d’haploinsuffisance de CACNA1A. / Loss-of-function mutations in the CACNA1A gene, encoding the α1 subunit of voltage-gated CaV2.1 channels, result in epilepsy and neurocognitive impairments, including attention deficits, intellectual deficiency and autism. Also, de novo mutations in CACNA1A have been reported in nearly 1% of children with epileptogenic encephalopathies, as well as in children with isolated autism spectrum problems. Taken together, these data suggest that alterations in CACNA1A may play a central role in the pathogenesis of various neurodevelopmental disorders with cognitive and developmental impairment. Moreover, our evaluation of 16 patients, from four non-consanguineous families, carriers of different mutations inducing a loss of function of CACNA1A have shown the existence of moderate to severe neurocognitive deficits in the majority of affected individuals, ranging from deficits from attention with learning difficulties to intellectual disabilities with or without an autism spectrum problem. While the exact pathological mechanisms by which CACNA1A haploinsufficiency induces such cognitive impairment are still unknown, the mechanisms leading to epilepsy have been better studied. Embryonic deletion of CaV2.1 in interneurons (IN) emanating from the medial ganglionic eminence (MGE), including INs expressing parvalbumin (PV IN) and those expressing somatostatin (SOM IN), causes epilepsy with tonic-clonic seizures and absence seizures resulting in early mortality in the Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c mice model. However, loss of the channel in SOM IN (SOMCre; Cacna1ac/c) does not induce epilepsy whereas targeted loss in PV IN (PVCre; Cacna1ac/c) causes epilepsy with absence and rare motor seizures. The objective of this thesis was therefore, first of all, to understand the mechanisms underlying the epileptic differences between the Nkx2.1Cre ;Cacna1ac/c and the PVCre; Cacna1ac/c mice. The combined techniques of immunohistochemistry, 2-photon imaging, electrophysiology, electroencephalogram analysis and the crossing of different conditional models identified the cellular and electrophysiological consequences of the deletion of Cacna1a in the IN PV. Compared to Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c mice, PVCre; Cacna1ac/c mice have a net increase in cortical inhibition, with a gain of dendritic inhibition through sprouting of SOM IN axons, largely preventing motor seizures. This beneficial compensatory remodeling of cortical GABAergic innervation is mTORC1-dependent and its inhibition with rapamycin leads to a striking increase in motor seizures. Furthermore, we show that a direct chemogenic activation of cortical SOM-INs prevents motor seizures in a model of kainate-induced seizures. Cortical PV IN basket cells are essential for several cognitive processes, such as cognitive flexibility and attention and they are affected by CaV2.1 knock-out. CACNA1A haploinsufficiency also causes cause epilepsy, ataxia, and a range of neurocognitive deficits, including inattention, impulsivity, intellectual deficiency and autism. Therefore, this thesis had for second objective to clarify the consequences of Cacna1a haploinsufficiency in PV IN. Using the mice model carrying a heterozygous deletion of Cacna1a targeted at neuronal populations expressing PV (PVCre; Cacna1ac/+), we demonstrated by electrophysiology that the loss of the CaV2.1 in this neuronal population is sufficient to reduce cortical inhibition. Behavioral tests including the OpenField, the Elevated Plus Maze, the Morris Water Maze, a cognitive rigidity task as well as an attention set-shifting task have shown that PVCre; Cacna1ac/+ exhibit impulsivity, cognitive rigidity, and selective attention deficit. Although Cacna1a homozygous ablation reduced synaptic release of PC in the Emx1Cre; Cacna1ac/c mice mutant, no synaptic, behavioural or cognitive relaxation deficits were observed in the Emx1Cre; Cacna1ac/+ mice suggesting that, at the cortical level, the heterozygous deletion of Cacna1a selectively affects PV IN. These findings have enabled us to determine, using targeted deletions within the orbitofrontal cortex (OFC) and the medial prefrontal cortex (mPFC), that the haploinsufficiency of Cacna1a in PV IN results in reversal learning deficits and impairs selective attention, respectively. These deficits can be rescued by the selective chemogenetic activation of cortical PV IN respectively in the OFC or mPFC of PVCre; Cacna1ac/+ mutants As a whole, this work contributes to the development of knowledge on Cacna1a deletions. It also presents new avenues for the treatment of motor epileptic seizures and for the management of cognitive impairment in patients with CACNA1A haploinsufficiency.

Il y a longtemps qu’on a attribué à l’hippocampe un rôle central dans la mémoire, mais ce n’est pas son unique rôle. Un nombre grandissant d’études attestent que l’hippocampe peut être séparé en deux régions, dorsale et ventrale, qui sont fonctionnellement différentes. La partie dorsale de l’hippocampe est responsable du rôle classique dans la mémoire spatiale et contextuelle, alors que la région ventrale de l’hippocampe est importante dans l’expression de l’anxiété et de la motivation, entre autres. Les projections des noyaux du raphé, l’unique source d’afférences sérotoninergiques de l’hippocampe, auraient un rôle régulateur sur ses fonctions, dont le comportement anxieux. Toutefois, les fonctions de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral ne sont pas entièrement caractérisées et les différents rôles des sous-populations de neurones sérotoninergiques au sein même de la projection raphé-hippocampe ventral sont peu connus. Dans ce projet de recherche, nous avons utilisé des tests comportementaux et des outils optogénétiques, afin de déterminer le rôle de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral dans le comportement d’aversion. Notre hypothèse est que la sérotonine régule l’anxiété en agissant sur l’hippocampe ventral via cette projection. Nous démontrons entre autres que l’activation de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral induit une hausse de l’anxiété, mais spécifiquement chez les femelles. Nous démontrons aussi que l’activation de la projection réduit la locomotion. Nos données offrent un nouveau point de vue sur le rôle du raphé médian dans l’anxiété ainsi que sur l’importance du sexe dans l’expression du comportement anxieux. / It has been known for a long time that the hippocampus has a central role in memory, but it isn’t its sole function. A growing number of studies are showing that the hippocampus can be split in two regions, dorsal and ventral, that are functionally different. The dorsal part is responsible for the classic and well-known role of the hippocampus in spatial and contextual memory, while the ventral region is important for the expression of anxiety and motivation, among other roles. The only serotonergic input of the hippocampus are the raphe nuclei and it has been suggested that it has a regulatory effect over its functions, such as anxiety. Nonetheless, the functions of the raphe-ventral hippocampus serotonergic projection are not fully characterized and sub-populations of serotonergic neurons inside the projection itself aren’t known. In this research project, we used behavioral tests and optogenetic tools to determine whether the raphe to ventral hippocampus serotonergic projection is able to influence aversive behaviors. Our hypothesis is that serotonin regulates anxiety through its influence on the ventral hippocampus via the raphe-ventral hippocampus serotonergic projection. We found that optogenetic activation of the projection induces heightened anxiety, but only in female mice. Our data offer new insight as to how the median raphe regulates anxiety and the importance of sex in the expression of anxiety.

Le sommeil s’avère crucial pour le bien-être de l’organisme. En particulier, le sommeil est une période privilégiée pour le maintien et la plasticité du cortex. En outre, de nombreuses études ont démontré son importance dans les processus de mise à l’échelle des synapses neuronales, la consolidation mnésique, la régularisation des émotions ainsi que la performance cognitive. La période et la structure du sommeil sont gouvernées par deux processus, soit la pression homéostatique et le rythme circadien. Le rythme circadien endogène, généré par le noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus, se maintient synchronisé au rythme jour-nuit environnemental par l’information photique provenant des cellules ganglionnaires intrinsèquement photoréceptrices de la rétine. Par conséquent, la lumière et le fonctionnement de la rétine s’avèrent importants pour le maintien du rythme circadien et, en conséquence, le sommeil. De ce fait, il n’est pas surprenant que la cécité soit reliée à une plus grande fréquence de troubles du sommeil. Ceux-ci proviennent, du moins en partie, de rythmes circadiens non-synchronisés ou en libre cours causé par l’absence d’information photique. La cécité induit aussi une modulation anatomique et fonctionnelle du cortex, en particulier dans les aires visuelles. Cette réorganisation corticale peut, donc, aussi moduler l’activité corticale lors de l’état de sommeil. Les études, qui font l’objet de cette présente thèse, visent à investiguer les effets de la cécité sur la période et la structure du sommeil. En particulier, des données comportementales et physiologiques furent comparées entre un groupe de participants avec cécité, ne reportant aucune perception visuelle résiduelle, et un groupe contrôle de participants ayant une vision normale. La cécité était d’origine congénitale chez la moitié des participants et elle fut acquise plus tard dans la vie chez les autres participants aveugles. Les présentes études rapportent sur la qualité de leur sommeil, le rythme éveil-sommeil, la phase du rythme circadien, ainsi que la macro- et microstructure de leur sommeil. En lien avec les études antérieures, les aveugles démontrent une plus grande fréquence de phases anormales du rythme circadien, de troubles du sommeil et de déstabilisation du rythme éveil-sommeil. De plus, bien que la structure du sommeil demeure généralement présente en absence de vision, certaines modulations électrophysiologiques furent observées. En particulier, des différences dans l’activité corticale lors du sommeil NREM observées entre les aveugles congénitaux et les aveugles tardifs suggèrent que la réorganisation corticale, provenant de la perte de vision, peut être observée lors du sommeil. De plus, la modulation des aires corticales visuelles associée avec la cécité résulte en une absence de certaines composantes caractéristiques des différents stades du sommeil. Notamment, l’oscillation occipitale de fréquence alpha observée lors d’un état de repos et lors de l’endormissement se voit absente chez les aveugles. Les résultats démontrent que la modulation du rythme circadien ainsi que la réorganisation corticale associée avec la cécité agissent sur la période et la structure caractéristique du sommeil. / Sleep is a crucial state for the wellbeing of humans. More specifically, sleep is a privileged period for cortical maintenance and plasticity. Accordingly, numerous studies have demonstrated the importance of sleep in synaptic downscaling processes, memory consolidation, emotional regulation, as well as cognitive performance. The timing and structure of sleep is shown to be governed by two main processes: the homeostatic pressure and the circadian rhythm. In turn, the endogenous circadian rhythm, produced by the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, is entrained to the day-night environmental cycle by photic input from the intrinsically photoreceptive retinal ganglion cells. Thus, light is necessary for the proper entrainment of the circadian rhythm, and consequently, for sleep. It is, therefore, not surprising that blindness is associated with a greater incidence of sleep disturbances. Specifically, these disturbances can be, in part, explained by abnormal or free-running circadian rhythms resulting from the absence of photic input. Further, absence of visual input also induces anatomical and functional changes throughout the brain, and specifically in the visual cortical areas. Such cortical reorganisation could, potentially, also modulate the cortical activity of sleep. The studies that compose the present thesis aim to expand upon the effects of blindness on the timing and structure of sleep. Specifically, both behavioural and physiological data were collected and compared between a group of blind participants, reporting no conscious light perception, and a control group of normal sighted participants. In the blind group, half of the participants were born blind, while the other half had acquired blindness later in life. The studies report on the various components of sleep, including its quality, the sleep-wake rhythm, the phase of the circadian rhythm, as well as its macro- and microstructure. In line with previous studies, a larger incidence of abnormal circadian phase, sleep disturbances, and reduced sleepiv wake stability were observed in the blind group. Further, although the macro- and microstructure of sleep remains generally present in the absence of vision, certain electrophysiological differences were, nevertheless, observed. Differences in NREM cortical activity observed between the congenitally and late blind participants suggest that the cortical reorganisation associated with the absence of vision may be detected through electrophysiological recordings of sleep. Further, modulations of cortical activity in blindness also resulted in the absence of certain characteristics of the different stages of sleep. Namely, occipital alpha oscillations, typically observed during a quiet resting state and in the transition from wake to sleep, are absent in blind individuals. These results, therefore, demonstrate that both the circadian rhythm abnormalities and the cortical reorganisation that is associated with the absence of vision can influence both the timing and the structure of sleep in blind individuals.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Suite à l'implantation d'un système régionalisé de traumatologie, l'obtention d'un processus efficace pour trier les victimes de traumatisme sur le terrain représente une nécessité. Ces patients doivent être acheminés vers un hôpital doté d'un niveau de soins approprié selon la gravité des blessures. Au Québec, deux critères de triage sont utilisés : l'Indice préhospitalier des traumatismes et l'impact à haute vélocité (1HV). Ceux-ci comportent certaines limites pour identifier les victimes de traumatisme majeur, principalement les cas neurologiques. À l'aide d'une large cohorte basée sur tous les patients vus en préhospitalier, une règle décisionnelle fondée sur l'état de conscience, la respiration, l'IHV, l'orientation, le mécanisme et la paralysie a été élaborée. En comparaison avec les indicateurs actuels, elle a amélioré l'identification des traumatismes majeurs avec une sensibilité passant de 53,9% à 74,1%. Elle est performante pour détecter les traumatismes neurologiques. Son utilisation pourrait avoir un impact dans le continuum de soins.

Ce projet étudie si les difficultés de coordination visuomotrice observées chez des enfants nés très prématurément, sans déficit majeur et maintenant d'âge scolaire, s'accompagnent de différences de fonctionnement cérébral, telles que testées par les stimulations magnétiques transcrâniennes (TMS). Davantage de difficultés visuomotrices sont mises en évidence chez ces enfants en comparaison de pairs nés à terme. Des différences dans les mécanismes de programmation motrice sont documentées en parallèle des difficultés fonctionnelles. Les principaux paramètres TMS tributaires de ces différences sont l'inhibition intracorticale (complètement absente chez les enfants prématurés), l'excitabilité de base du cortex moteur primaire ainsi que la variabilité des réponses aux stimulations. Ces différences dans les mécanismes neurophysiologiques renseignent sur l'origine cérébrale des difficultés visuomotrices observées chez les grands prématurés. Ces données TMS pourraient être des biomarqueurs dont l'évolution permettrait d'affiner le dépistage et d'adapter l'intervention pour une meilleure prise en charge des enfants prématurés.

L’opossum Monodelphis domestica naît très immature et grimpe sans aide de la mère, du sinus urogénital à une mamelle où il va s’attacher pour poursuivre son développement. Des informations sensorielles sont nécessaires pour guider le nouveau-né vers la mamelle et les candidats les plus probables sont le toucher, l’équilibre et l’olfaction. Pour tester l’action des différents systèmes sur la motricité chez l’opossum nouveau-né, des régions céphaliques du trijumeau, du vestibulaire et de l’olfaction ont été stimulées électriquement sur des préparations in vitro en comparaison avec une stimulation seuil T (intensité minimale de la stimulation à la moelle épinière cervicale induisant le mouvement des membres antérieurs). Par comparaison, un mouvement similaire était induit par des stimulations à ~2T du ganglion du trijumeau, à ~20 T du complexe vestibulaire, et à ~600 T des bulbes olfactifs. L’étude de l'innervation de la peau faciale et des voies relayant les informations du trijumeau vers la moelle épinière (ME) a été approfondie en utilisant de l’immunohistochimie pour les neurofilament-200 et du traçage rétrograde avec du Texas-Red couplé à des Dextrans Aminés. De nombreuses fibres nerveuses ont été révélées dans le derme de plusieurs régions de la tête. Quelques cellules du ganglion trigéminal projettent à la ME rostrale, mais la majorité projette vers la médulla caudale où se trouvent les neurones secondaires du trijumeau ou des cellules réticulospinales. Les résultats de cette étude indiquent une influence significative des systèmes du trijumeau et du vestibulaire, mais pas de l'olfaction, sur le mouvement des membres antérieurs des opossums nouveau-nés. / The opossum Monodelphis domestica is born very immature and crawls, unaided by the mother, from the urogenital opening to a nipple where it attaches and pursues its development. Sensory information is needed to guide the newborn to a nipple and studies suggest that the vestibular, trigeminal, and olfactory systems are likely candidates. The trigeminal, vestibular and olfactory regions of the brain were electrically stimulated to test their relative effectiveness at eliciting forelimb movement in newborn opossums, using in vitro preparations of brain-spinal cord with the limbs attached. The minimal stimulation of the cervical spinal cord needed to induce forelimb movement was considered as threshold (T). Similar movement were obtained with stimulations of the trigeminal ganglion at ~2T and of the vestibular complex at ~20 T and at ~600 T for the olfactory bulb. Neurofilament-200 immunohistochemistry and retrograde tracing with Texas-Red conjugated Dextran Amines were used to study trigeminal innervation of the facial skin and pathways by which trigeminal inputs may be relayed to the spinal cord. Numerous nerve fibers were observed in the snout dermis, elsewhere in the head skin. Some trigeminal ganglion cells project to the upper spinal cord, but more project to the caudal medulla where they could contact secondary trigeminal neurons or reticular cells projecting to the spinal cord. These results support a significant influence of the trigeminal and the vestibular systems, but not of olfaction, on forelimb movement of neonatal opossums.

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