Les fonctions exécutives (FE) jouent un rôle important dans plusieurs sphères du développement de l’enfant. Il s’avère donc crucial de mieux comprendre leur étiologie. À l’aide d’un devis génétiquement informatif, cette étude examine l’étiologie génétique environnementale d’une composante importante des FE, soit la flexibilité cognitive, et les associations phénotypiques et étiologiques entre celle-ci et le contrôle maternel à l’âge préscolaire. Des jumeaux (400 monozygotes et 534 dizygotes) provenant de l’Étude des jumeaux nouveau-nés du Québec ont été évalués à l’âge de 5 ans. La flexibilité cognitive a été mesurée à l’aide d’une tâche informatisée et le contrôle maternel à l’aide d’un questionnaire autorapporté. Un modèle génétique univarié démontre que les différences individuelles dans la flexibilité cognitive sont entièrement expliquées par des facteurs environnementaux (incluant l’erreur de mesure). Des corrélations démontrent ensuite que les jumeaux exposés à plus de contrôle maternel performent moins bien à la tâche mesurant la flexibilité cognitive (r = -.13, p < 0.001). Un modèle génétique bivarié, permettant de décomposer les contributions génétiques et environnementales sous-jacentes à la relation entre le contrôle maternel et la flexibilité cognitive, démontre que cette relation est essentiellement expliquée par des facteurs issus de l’environnement unique (Re = -0.13, p < .05). Cela suggère que les mécanismes qui relient la flexibilité cognitive aux pratiques parentales sont environnementaux et opèrent indépendamment des facteurs génétiques transmis par le parent à l’enfant. Cette étude représente un premier pas vers une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent le développement de la flexibilité cognitive à l’enfance et la relation entre elle et les comportements parentaux.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023) / Le vieillissement cognitif est un processus hautement hétérogène et d'importantes disparités interindividuelles existent au sein de ses trajectoires de déclin. Maintes études ont tenté d'identifier les facteurs pouvant expliquer ces disparités, mais sans y parvenir entièrement. Notamment, des performances cognitives supérieures ainsi que des taux plus lents de déclin cognitif ont été signalés chez les individus âgés présentant une meilleure réserve cognitive, qui réfère à l'adaptabilité des processus cognitifs face aux changements cérébraux permettant aux individus de demeurer cognitivement sains plus longtemps. La réserve cognitive est généralement estimée par des facteurs associés au mode de vie des individus, nommément l'éducation, la complexité de l'occupation professionnelle et le quotient intellectuel verbal. Bien que la réserve cognitive ait été largement étudiée, les résultats quant à son effet sur les trajectoires de déclin cognitif demeurent mitigés. Par ailleurs, des études ont souligné des différences tant dans les performances cognitives que les taux de déclin cognitif entre les cohortes de naissance favorisant celles nées plus récemment. Ainsi, parce que les individus âgés se dont développés dans des contextes sociétaux ne leur ayant pas offert les mêmes opportunités, l'environnement socioculturel, estimé via les cohortes de naissance, pourrait constituer, d'une part, un facteur majeur pouvant potentiellement influencer les facteurs d'estimation de réserve cognitive, et, d'autre part, expliquer les disparités au sein des trajectoires de vieillissement cognitif. Ainsi, les objectifs généraux de la présente thèse étaient d'investiguer les contributions de la réserve cognitive et des cohortes de naissance dans la prédiction des performances cognitives (Chapitre 1) et des trajectoires de déclin cognitif (Chapitre 2) dans quatre domaines (c'est-à-dire, mémoire épisodique verbale, langage et mémoire sémantique, capacités attentionnelles et fonctions exécutives) auprès d'individus âgés de plus de 55 ans. En utilisant les données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, quatre cohortes de naissance ont été définies (≤ 1928, 1929-1938, 1939-1945, et ≥ 1946) selon les événements historiques majeurs de la première moitié du 20ᵉ siècle. La réserve cognitive a été estimée à l'aide d'un score combinant l'éducation, la complexité de l'occupation professionnelle et le quotient intellectuel verbal. L'effet de l'âge, du sexe, de l'intégrité de la structure cérébrale (c.-à-d., volume cérébral total, volume total des hyperintensités de la matière blanche) et du fardeau lié aux facteurs de risque vasculaires ont également été examiné. Plus précisément, le premier chapitre de la thèse a montré que les cohortes de naissance plus récentes, une réserve cognitive plus élevée et une structure cérébrale plus saine prédisaient de meilleures performances en matière de mémoire épisodique verbale, de langage et mémoire sémantique, et de capacités attentionnelles. Quant aux fonctions exécutives, seuls une réserve cognitive plus élevée et un volume cérébral total plus important prédisaient une meilleure performance. À score égal de réserve cognitive, les femmes ont obtenu de meilleures performances mnésiques et langagières que les hommes, et ce, dans toutes les cohortes de naissance. Enfin, une réserve cognitive plus élevée prédisait de meilleures performances en mémoire épisodique verbale, uniquement lorsque le volume cérébral total était plus faible. Le deuxième chapitre de la thèse a montré que la réserve cognitive était uniquement associée à un déclin plus lent de la mémoire épisodique verbale, alors que les cohortes de naissance plus récentes prédisaient un déclin cognitif annuel plus lent dans tous les domaines, à l'exception des fonctions exécutives. Cet effet augmentait à mesure que la cohorte de naissance devenait plus récente. Par ailleurs, le déclin cognitif s'est révélé similaire entre les hommes et les femmes, et ce, dans toutes les cohortes de naissance. En somme, les résultats empiriques découlant de cette thèse appuient la pertinence de considérer les cohortes de naissance lors de l'étude des disparités interindividuelles au cours du vieillissement cognitif, en plus d'avoir des retombées quant aux possibles interventions de santé publique, renforçant la pertinence des programmes sociétaux qui favorisent l'accessibilité à une éducation de plus haut niveau et l'offre d'opportunités professionnelles à l'âge adulte. Par ailleurs, l'observation d'effets de cohortes de naissance notables soulève une mise en garde pour tous chercheurs et cliniciens utilisant des mesures cognitives auprès d'une clientèle âgée. La normalisation de tests neuropsychologiques, l'établissement de valeurs seuils, l'interprétation des résultats des tests et la prise de décision clinique sur la base d'évaluations cognitives doivent se faire dans le contexte des effets de cohortes de naissance. / Cognitive aging is a highly heterogeneous process, and large inter-individual disparities exist within its trajectories of decline. Many studies have attempted to identify factors that may explain these disparities but have not been entirely successful. Notably, higher cognitive performances and slower rates of cognitive decline have been reported in older individuals with greater cognitive reserve, which refers to the adaptability of cognitive processes to brain changes that allow individuals to remain cognitively healthy longer. Cognitive reserve is generally estimated by factors associated with an individual's lifestyle, namely education, complexity of occupation and verbal intellectual quotient. Although cognitive reserve has been extensively studied, results on its effect on trajectories of cognitive decline remain mixed. Furthermore, studies have highlighted differences in both cognitive performance and rates of cognitive decline between birth cohorts favoring those born more recently. Because older individuals have developed in societal contexts that have not provided them with the same opportunities, the sociocultural environment, as estimated with birth cohorts, could be a major factor that could potentially influence the factors estimating cognitive reserve, and could also explain the disparities within cognitive aging trajectories. Thus, the overall objectives of this thesis were to investigate the contributions of cognitive reserve and birth cohorts in predicting cognitive performance (Chapter 1) and trajectories of cognitive decline (Chapter 2) in four domains (i.e., verbal episodic memory, language and semantic memory, attention capacities, and executive functions) in individuals over the age of 55. Using data from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, four birth cohorts were defined (≤ 1928, 1929-1938, 1939-1945, and ≥ 1946) according to major historical events of the first half of the 20ᵗʰ century. Cognitive reserve was estimated using a score combining education, occupational complexity, and verbal intellectual quotient. The effect of age, sex, brain structural integrity (i.e., total brain volume, total white matter hyperintensities volume), and vascular risk factor burden were also investigated. Specifically, the first chapter of the thesis showed that recent birth cohorts, higher cognitive reserve and healthier brain structure predicted better performance in verbal episodic memory, language and semantic memory, and attention capacities. Better performance in executive functions was predicted only by higher cognitive reserve and larger total brain volume. For the same cognitive reserve score, females performed better in memory and language than males in all birth cohorts. Finally, higher cognitive reserve predicted better performance in verbal episodic memory only when total brain volume was lower. The second chapter of the thesis showed that cognitive reserve was only associated with slower decline in verbal episodic memory, whereas more recent birth cohorts predicted slower annual cognitive decline in all domains except executive functions. This effect increased as the birth cohort became more recent. Moreover, cognitive decline was found to be similar between men and women across all birth cohorts. In sum, the empirical findings from this thesis support the relevance of considering birth cohorts when studying inter-individual disparities in cognitive aging, as well as having implications for potential public health interventions, reinforcing the relevance of societal programs that promote access to higher levels of education and occupational opportunities in adulthood. Also, the observation of notable birth cohort effects raises a cautionary note for all researchers and clinicians using cognitive measures with older patients. Standardization of neuropsychological tests, establishment of cut-off values, interpretation of test results, and clinical decision making based on cognitive assessments must be done in the context of birth cohort effects.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Worauf schon die Literatur hinweist, kann mit dieser Studie bestätigt werden: Eine langfristige metabolische Kontrolle stellt einen essentiellen Faktor in der adäquaten Betreuung von GDM Patientinnen dar. Dies wird nicht nur durch eine IGT bei einem Drittel der Probandinnen, sondern auch durch durchschnittlich höhere Insulin- und Kortisolspiegel 5,5 Jahre nach der Erkrankung bestätigt. Die Objektivierung einer psychiatrischen Beeinträchtigung oder Einschränkung neuropsychologischer Funktionen aufgrund einer persistierenden Hyperglykämie konnte nicht eindeutig bestätigt werden. In Gedächtnistests sowie im subjektiven psychischen und somatischen Befinden konnten nur tendenzielle Unterschiede gemessen werden. Dies gilt auch in Abhängigkeit von der metabolischen Kontrolle unabängig eines zu Grunde liegenden Gestationsdiabetes. Auch wenn die Studie keine kognitive Beeinträchtigung nachweisen konnte, sind Störungen durch langfristige metabolische Dysfunktionen nicht auszuschliessen. Bei der Durchführung weiterer derartiger Studien sind unbedingt die von uns einbezogenen Stoffwechselparameter (Kortisol, Insulin und Glukose) mit Einfluss auf die Kognition einzubeziehen. Ein regelmässiges Follow-Up der Schwangeren mit Gestationsdiabetes sollte in jedem Fall erfolgen, um einen postpartalen Typ-2-Diabetes mellitus rechtzeitig zu erkennen und therapieren zu können. / This study can confirm the importance of long term metabolic control in GDM Patients as the existing literature is already pointing out. It is an essential aspect in the adequate support of patients with gestational diabetes. It is shown not only by an impaired glucose tolerance in one third of GDM Patients but also by insuline and glucagon levels above average 5.5 Years after the concerning pregnancy. The objectification of psychiatric impairment or impairment in neuropsychological functions due to persistent hyperglycaemia could not be proved clearly. In memory tests as in psychological or somatic findings we could only measure tendencies without significant differences. This counts also for the metabolic control itself without the existence of preceding gestational diabetes. Even though there were no cognitive impairments proven, we could not exclude any disturbances due to long term metabolic dysfunction. With the execution of future studies, metabolic parameter that we used (Insulin, Glucagone, Glucose) should be included as influencing parameter to cognitive functions. A Follow Up in GDM Patients should be performed regularly in any case, not only to exclude the development of a possible diabetes mellitus.

Akute Enzephalitiden treten überwiegend sporadisch mit klinisch heterogener Manifestation auf und können durch Viren, andere Erreger oder Autoimmunprozesse verursacht sein, häufig bleibt die Ätiologie unklar. Ziel dieser Arbeit war es, Ursache und klinisches Erscheinungsbild einer konsekutiven Gruppe immunkompetenter erwachsener Enzephalitispatienten, deren funktionelles, neuropsychologisches und soziales Outcome im Langzeitverlauf sowie einen möglichen Hirnsubstanzverlust mittels Planimetrie von Magnetresonanztomogrammen zu untersuchen. Die retrospektive Analyse von 111 Patienten erbrachte eine eindeutige ätiologische Zuordnung in nur 28 % der Fälle; am häufigsten waren Varizella-zoster-Virus und Herpes-simplex-Virus-I. An nicht-viralen Erregern sind Mycoplasmen hervorzuheben. Mit der cranialen Magnetresonanztomographie waren bei ca. 50 % parenchymatöse Veränderungen nachweisbar. Die Sensitivität der Elektroenzephalographie betrug über 80 %. Ein Drittel der Patienten mußte intensivmedizinisch behandelt werden. Die Letalität war mit knapp 2 % gering. Die follow-up-Untersuchung von 73 Patienten mit durchschnittlich drei Jahre zurückliegender akuter Enzephalitis ergab bei 86 % der Patienten einen günstigen bis befriedigenden Verlauf mit erhaltener Selbständigkeit. Bei den ungünstig verlaufenden Fällen dominierten kognitive Beeinträchtigungen und pharmakoresistente Epilepsien, hochgradige körperliche Behinderungen persistierten nur bei 4 %. Neuropsychologisch meßbare Defizite persistierten nur bei einer geringen Zahl von Patienten. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ergaben sich Defizite insbesondere für diejenigen Patienten, die während der akuten Enzephalitis viele epileptische Anfälle erlitten hatten. Diese Gruppe von Patienten hatte auch eine signifikant deutlichere Zunahme der planimetrisch bestimmten ventricle-brain-ratio, also einen stärkeren Verlust an Hirnparenchym, als die anderen Patienten. Auch die subjektive Lebensqualität war bei dieser Gruppe von Patienten am stärksten beeinträchtigt. Unabhängig vom Krankheitserreger erscheint somit das Auftreten von Serien oder Status epileptischer Anfälle bei akuten Enzephalitiden ein Prädiktor für einen ungünstigen Verlauf zu sein. / Acute encephalitis occurs mainly sporadically with heterogenous clinical manifestations and can be caused by viruses, other infectious agents or autoimmune disease; often the etiology remains unclear. The aim of this study was to analyze causes and clinical features in a consecutive study population of immunocompetent adults with acute encephalitis and to evaluate their functional, neuropsychological and social long-term outcome as well as a possible loss of brain parenchyma by means of magnetic resonance imaging planimetry. Retrospective analysis of 111 patients demonstrated a definite pathogen in only 28 % of cases, most common were Varicella-zoster virus and Herpes-simplex virus type I. The most important non-viral agent was Mycoplasma. Parenchymal lesions could be identified by cranial magnetic resonance imaging in about 50 %. Electroencephalography had a sensitivity of about 80 %. One third of the patients required intensive care therapy. Mortality was low with less than 2 %. Follow-up examination of 73 patients who had suffered from encephalitis on the average three years before demonstrated a good or satisfiable outcome with preserved independence in 86 %. In cases with unfavourable outcome, cognitive impairment and pharmaco-resistent epilepsy dominated; high-grade physical impairment persisted in only 4 %. Neuropsychologically measurable deficits persisted only in a small number of patients. Compared to a control group, impairment was predominantly found in those patients who had suffered from serial epileptic fits or status epilepticus. This group of patients also had a distinct increase of planimetrically measured ventricle-brain-ratio, i.e. a marked loss of brain parenchyma. Furthermore, self-estimated quality of life was most strongly impaired in those patients. Thus, the occurence of serial epileptic fits or status epilepticus during acute encephalitis seems to predict an unfavourable outcome, independently of the pathogenic agent.

Les situations cliniques associant des troubles moteurs et une détérioration cognitive sont fréquentes et déroutantes pour le clinicien, qui est confronté à la difficile question du diagnostic différentiel entre plusieurs cadres nosographiques dont la maladie de Parkinson avec démence (MPD) et la démence à corps de Lewy Diffus (DCLD). Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques neuropsychologiques pouvant différencier les deux affections. Nous avons, dans une première étude, montré que la mémoire de reconnaissance visuelle était altérée de façon différente. Dans un second travail, nous avons spécifié les caractéristiques de ces altérations en les rapprochant des classiques profils « cortical » et « sous cortical » de démence. Nous avons ainsi montré que la MPD présentait une altération de la mémoire de reconnaissance visuelle intermédiaire entre la Maladie d’Alzheimer et la DCLD. Enfin, dans une dernière partie, nous proposons des perspectives de recherche dans la continuité de ces travaux. / Clinical manifestations associating motor and cognitive impairment are frequently encountered and difficult for the clinician who is required to address the problem of making the correct differential diagnosis, particularly to differentiate Parkinson's disease with dementia (PDD) from Lewy bodies dementia (LBD). In this study, we examined the neuropsychological characteristics which allow us to differentiate the two disorders. In the first study, we demonstrated that visual recognition memory is disturbed differently in the two cases. In a second study, we specified the characterisstics of the modifications encountered by using the classic "cortical" and "subcortical" dementia profiles. We also showed that, in PDD, the alteration in visual recognition memory is intermediary between Alzheimer's disease and LBD. Finally, in the last part of our study, we suggest future avenues of research needed to complete our work.

Cette thèse démontre à travers de 11 publications que le vieillissement physiologique se caractérise par une atténuation à la fois du processus homéostasique du sommeil ainsi que des processus circadiens. Dans le vieillissement pathologique (les démences), les rythmes circadiens peuvent être davantage affaiblis. Les répercussions cognitives et psychologiques comprennent les processus de mémorisation d’une part, et nous avons pu démontrer d’autre part que le système circadien joue un rôle majeur sur le bien-­être du sujet âgé. Enfin, les troubles du sommeil augmentant également avec l’âge, nous avons démontré que des facteurs génétiques (APOE4, allèle s du 5-HTTLPR), peuvent agir en tant que modulateur des effets des troubles du sommeil (apnées du sommeil) sur la fonction cognitive. Pour l’allèle s du 5-­HTTLPR, nous avons décrit qu’il interagit avec des mesures biologiques du stress (cortisol) pour affecter la mémoire, probablement via un mécanisme impliquant l’hippocampe. / In this doctoral thesis and its 11 published manuscripts, we show that the physiological aging process is accompanied by an attenuation of the homeostatic sleep process as well as attenuated circadian processes. This weakening of circadian rhythms is even more pronounced during pathological aging (the dementias). Its cognitive and psychological repercussions include memory processes, and we have also demonstrated that the circadian system plays a major rôle on well-­being in older adults.Finally, sleep disorders increase with age, and we have shown that genetic factors such as APOE4 or the 5-­‐HTTLPR s allele act as moderators of sleep disorders’ effect (such as sleep apnea) on cognitive outcomes. For the 5-­‐HTTLPR s allele, we described its interactions with biological measures of stress (cortisol) to affect memory, probably via mechanisms implying the hippocampus.

La cartographie des réseaux épileptiques est cruciale lors des explorations fonctionnelles chez les patients pharmacorésistants (30%). Parmi les techniques récentes, l'acquisition simultanée en IRMf et EEG apparaît adaptée à l'exploration des épilepsies. L'IRMf/EEG est une méthode non invasive permettant de localiser les régions épileptiques et fonctionnelles.<br />L'objectif de cette thèse était la mise en place, au CHU de Grenoble, de protocoles d'acquisition et de traitement de l'IRMf/EEG afin de localiser les réseaux épileptiques lors des évaluations pré- et post-chirurgicales. Les bénéfices sont de maximiser les chances de guérison en identifiant le réseau épileptique et de limiter les effets secondaires en préservant les aires fonctionnelles.<br />L'acquisition de l'EEG en milieu magnétique produit des artefacts. Nous avons d'abord évalué la performance de plusieurs algorithmes de correction d'artefacts selon différentes configurations expérimentales. Nous avons ensuite évalué l'influence du couplage hémodynamique et proposé une méthode robuste estimant la réponse hémodynamique optimale pour chaque patient afin d'améliorer la sensibilité des examens.<br />Nos résultats montrent que (i) la plupart des algorithmes sont efficaces mais qu'un filtrage trop strict peut détériorer l'EEG ; (ii) l'estimation de la réponse hémodynamique est cruciale en IRMf/EEG. Ceci suggère que l'épilepsie peut induire une modification des propriétés hémodynamiques.<br />L'IRMf/EEG est une méthode prometteuse pour les investigations préchirurgicales. En raison de l'hétérogénéité du couplage neurovasculaire, l'interprétation des cartes d'activation reste délicate et nécessite l'emploi d'approches complémentaires.