Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à l'in fluence du bruit synaptique sur la plasticité synaptique dans un réseau de neurones biophysiquement réalistes. Le simulateur utilisé est un système électronique neuromorphique. Nous avons implanté un modèle de neurones à conductances basé sur le formalisme de Hodgkin et Huxley, et un modèle biophysique de plasticité. Ces travaux ont inclus la con figuration du système, le développement d'outils pour l'exploiter, son utilisation ainsi que la mise en place d'une plateforme le rendant accessible à la communauté scientifique via Internet et l'utilisation de scripts PyNN (langage de description de simulations en neurosciences computationnelles).

L’évaluation expérimentale des mécanismes de l’initiation, de la propagation, et de la fin des crises d’épilepsie est un problème complexe. Cette thèse consiste en le développement d’un modèle de réseau de neurones aux caractéristiques biologiques pertinentes à la compréhension des mécanismes de genèse et de propagation de crises d’épilepsie. Nous démontrons que les décharges de type pointes ondes peuvent être générées par les neurones inhibiteurs seuls, tandis que les décharges rapides sont dues en grande partie aux neurones excitateurs. Nous concluons que les variations lentes d’excitabilité globale du système, dues aux fluctuations du milieu extracellulaire, et les interactions électro-tonique par jonctions communicantes sont les facteurs favorisant la genèse de crise localement, tandis qu’à plus large échelle spatiale les communications synaptiques excitatrices et le couplage extracellulaire qui participe davantage à la propagation des crises d’une région du cerveau à une autre. / This thesis consists in the development of a network model of spiking neurons and the systematic investigation of conditions under which the network displays the emergent dynamic behaviors known from the Epileptor, a well-investigated abstract model of epileptic neural activity. We find that exogenous fluctuations from extracellular environment and electro-tonic couplings between neurons play an essential role in seizure genesis. We demonstrate that spike-waves discharges, including interictal spikes, can be generated primarily by inhibitory neurons only, whereas excitatory neurons are responsible for the fast discharges during the wave part. We draw the conclusion that slow variations of global excitability, due to exogenous fluctuations from extracellular environment, and gap junction communication push the system into paroxysmal regimes locally, and excitatory synaptic and extracellular couplings participate in seizure spread globally across brain regions.

Dans cette thèse, nous étudions le vaste domaine des neurosciences à travers des outils théoriques, numériques et expérimentaux. Nous étudions comment les modèles à taux de décharge peuvent être utilisés pour capturer différents phénomènes observés dans le cerveau. Nous étudions les régimes dynamiques des réseaux couplés de neurones excitateurs (E) et inhibiteurs (I): Nous utilisons une description fournie par un modèle à taux de décharge et la comparons avec les simulations numériques des réseaux de neurones à potentiel d'action décrits par le modèle EIF. Nous nous concentrons sur le régime où le réseau EI présente des oscillations, puis nous couplons deux de ces réseaux oscillants pour étudier la dynamique résultante. La description des différents régimes pour le cas de deux populations est utile pour comprendre la synchronisation d'une chaine de modules E-I et la propagation d'ondes observées dans le cerveau. Nous examinons également les modèles à taux de décharge pour décrire l'adaptation sensorielle: Nous proposons un modèle de ce type pour décrire l'illusion du mouvement consécutif («motion after effect», (MAE)) dans la larve du poisson zèbre. Nous comparons le modèle à taux de décharge avec des données neuronales et comportementales nouvelles. / In this thesis, we investigate the vast field of neuroscience through theoretical, numerical and experimental tools. We study how rate models can be used to capture various phenomena observed in the brain. We study the dynamical regimes of coupled networks of excitatory (E) and inhibitory neurons (I) using a rate model description and compare with numerical simulations of networks of neurons described by the EIF model. We focus on the regime where the EI network exhibits oscillations and then couple two of these oscillating networks to study the resulting dynamics. The description of the different regimes for the case of two populations is helpful to understand the synchronization of a chain of E-I modules and propagation of waves observed in the brain. We also look at rate models of sensory adaptation. We propose one such model to describe the illusion of motion after effect in the zebrafish larva. We compare this rate model with newly obtained behavioural and neuronal data in the zebrafish larva.

L'homme est capable d'utiliser des stratégies ou règles concurrentes selon les contraintes environnementales. Nous étudions un modèle plausible pour une tâche nécessitant l'apprentissage de plusieurs règles associant des stimuli visuels à des réponses motrices. Deux réseaux de populations neurales à sélectivité mixte interagissent. Le réseau décisionnel apprend les associations stimulus-réponse une à une, mais ne peut gérer qu'une règle à la fois. Son activité modifie la plasticité synaptique du second réseau qui apprend les statistiques d'évènements sur une échelle de temps plus longue. Lorsque des motifs entre les associations stimulus-réponse sont détectés, un biais d'inférence vers le réseau décisionnel guide le comportement futur. Nous montrons que le mécanisme de Hebb non-supervisé dans le second réseau est suffisant pour l'implémentation des règles. Leur récupération dans le réseau de décision améliore la performance. Le modèle prédit des changements comportementaux en fonction de la séquence des réponses précédentes, dont les effets sur la performance peuvent être positifs ou négatifs. Les prédictions sont confirmées par les données, et permettent d'identifier les sujets ayant appris la structure de la tâche. Le signal d'inférence corrèle avec l'activité BOLD dans le réseau fronto-pariétal. Au sein de ce réseau, les n¿uds préfrontaux dorsomédial et dorsolatéral sont préférentiellement recrutés lorsque les règles sont récurrentes: l'activité dans ces régions pourrait biaiser les circuits de décision lorsqu'une règle est récupérée. Ces résultats montrent que le mécanisme de Hebb peut expliquer l'apprentissage de comportements complexes en contrôle cognitif. / Depending on environmental demands, humans performing in a given task are able to exploit multiple concurrent strategies, for which the mental representations are called task-sets. We examine a candidate model for a specific human experiment, where several stimulus-response mappings, or task-sets, need to be learned and monitored. The model is composed of two interacting networks of mixed-selective neural populations. The decision network learns stimulus-response associations, but cannot learn more than one task-set. Its activity drives synaptic plasticity in a second network that learns event statistics on a longer timescale. When patterns in stimulus-response associations are detected, an inference bias to the decision network guides successive behavior. We show that a simple unsupervised Hebbian mechanism in the second network is sufficient to learn an implementation of task-sets. Their retrieval in the decision network improves performance. The model predicts abrupt changes in behavior depending on the precise statistics of previous responses, corresponding to positive (task-set retrieval) or negative effects on performance. The predictions are borne out by the data, and enable to identify subjects who have learned the task structure. The inference signal correlates with BOLD activity in the fronto-parietal network. Within this network, dorsomedial and dorsolateral prefrontal nodes are preferentially recruited when task-sets are recurrent: activity in these regions may provide a bias to decision circuits when a task-set is retrieved. These results show that Hebbian mechanisms and temporal contiguity may parsimoniously explain the learning of rule-guided behavior.

Les structures du système nerveux responsables des modalités de la prise de décision forment un circuit constitué par les ganglions de la base, le cortex, le thalamus et leurs nombreuses interconnexions. Ce circuit peut être décrit comme un ensemble de boucles fonctionnant en parallèle et interagissant en différents points. Des interactions entre ces boucles et de la plasticité de leurs connexions émergent les choix et donc les actions d’un individu. Ces comportements émergents et les phénomènes d’apprentissage qui en découlent sont abordés à travers une approche en boucle fermée dans laquelle le modèle théorique est en interaction constante avec l’environnement où se déroule la tâche comportementale étudiée. A cette fin, des outils de modélisation neuronale et d’analyse dédiés ont été développés dans le laboratoire d’accueil. Nous explorons donc ici la dynamique des flux d’information au sein de ce circuit à travers un modèle computationnel décrit à l’échelle du neurone et de la synapse. A partir d’observations expérimentales préalables réalisées sur le primate et de modèles computationnels antérieurs, nous avons développé de manière incrémentale un réseau capable d’apprendre à réaliser les tâches comportementales dans plusieurs protocoles et conditions. Le résultat obtenu ici est un modèle computationnel d’apprentissage et de prise de décision dans les ganglions de la base qui permet de tester des hypothèses expérimentales et d’effectuer des investigations physiopathologiques ou pharmacologiques in silico à l’échelle cellulaire. Le développement de ce modèle computationnel a été mené en parallèle avec l’étude expérimentale d’un protocole de prise de décision et la mise au point d’un modèle de maladie de Parkinson chez la salamandre (Pleurodeles waltlii). / The nervous system structures involved in decision making constitute a circuit formed by the basal ganglia, the cortex, the thalamus and their numerous interconnections. This circuit can be described as a set of loops operating in parallel and interacting at different points. The decisions and therefore the actions of an individual emerge from the interactions between these loops and the plasticity of their connections. These emerging behaviors and arising learning processes are addressed through a closed-loop approach in which the theoretical model is in constant interaction with the environment of the task. To this end, neural modeling and dedicated analysis software tools were developed in the laboratory. We explore here the dynamics of information flows within this circuit through a computational model described at the neuron and synapse level. Taking into account previous experimental observations from primates and earlier computational models, we incrementally developed a network capable of learning to perform behavioral tasks under several protocols and conditions. The result here is a computational model of learning and decision making in the basal ganglia that allows for the testing of experimental hypotheses and also to conduct in silico pathophysiological or pharmacological investigations at the cellular level. The development of this computational model was conducted in parallel with the development of an experimental protocol of decision making and with the adjustment of a model of Parkinson disease in the salamander (Pleurodeles waltlii).

Le conditionnement Pavlovien, l'acquisition de réponses vers des stimuli neutres associés à des récompenses, et le conditionnement instrumental, l'expression de comportements pour atteindre des buts, sont au cœur de nos capacités d'apprentissage. Ils sont souvent étudiés séparément malgré les preuves de leur enchevêtrement. Les modèles de conditionnement instrumental reposent sur le formalisme de l'apprentissage par renforcement (RL), alors que les modèles du conditionnement Pavlovien reposent surtout sur des architectures dédiées souvent incompatibles avec ce formalisme, compliquant l'étude de leurs interactions.Notre objectif est de trouver des concepts, qui combinés à des modèles RL puissent offrir une architecture unifiée permettant une telle étude. Nous développons un modèle qui combine un système RL classique, qui apprend une valeur par état, avec un système RL révisé, évaluant les stimuli séparément et biaisant le comportement vers ceux associés aux récompenses. Le modèle explique certaines réponses inadaptées par l'interaction néfaste des systèmes, ainsi que certaines différences inter-individuelles par une simple variation au niveau de la population de la contribution de chaque système dans le comportement global.Il explique une activité inattendue de la dopamine, vis-à-vis de l'hypothèse qu'elle encode un signal d'erreur, par son calcul sur les stimuli et non les états. Il est aussi compatible avec une hypothèse alternative que la dopamine contribue aussi à rendre certains stimuli recherchés pour eux-mêmes. Le modèle présente des propriétés prometteuses pour l'étude du conditionnement Pavlovien,du conditionnement instrumental et de leurs interactions. / Pavlovian conditioning, the acquisition of responses to neutral stimuli previously paired with rewards, and instrumental conditioning, the acquisition of goal-oriented responses, are central to our learning capacities. However, despite some evidences of entanglement, they are mainly studied separately. Reinforcement learning (RL), learning by trials and errors to reach goals, is central to models of instrumental conditioning, while models of Pavlovian conditioning rely on more dedicated and often incompatible architectures. This complicates the study of their interactions. We aim at finding concepts which combined with RL models may provide a unifying architecture to allow such a study. We develop a model that combines a classical RL system, learning values over states, with a revised RL system, learning values over individual stimuli and biasing the behaviour towards reward-related ones. It explains maladaptive behaviours in pigeons by the detrimental interaction of systems, and inter-individual differences in rats by a simple variation at the population level in the contribution of each system to the overall behaviour. It explains unexpected dopaminergic patterns with regard to the dominant hypothesis that dopamine parallels a reward prediction error signal by computing such signal over features rather than states, and makes it compatible with an alternative hypothesis that dopamine also contributes to the acquisition of incentive salience, making reward-related stimuli wanted for themselves. The present model shows promising properties for the investigation of Pavlovian conditioning, instrumental conditioning and their interactions.

Dans ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à l'influence du bruit synaptique sur la plasticité synaptique dans un réseau de neurones biophysiquement réalistes. Le simulateur utilisé est un système électronique neuromorphique. Nous avons implanté un modèle de neurones à conductances basé sur le formalisme de Hodgkin et Huxley, et un modèle biophysique de plasticité. Ces travaux ont inclus la configuration du système, le développement d'outils pour l'exploiter, son utilisation ainsi que la mise en place d'une plateforme le rendant accessible à la communauté scientifique via Internet et l'utilisation de scripts PyNN (langage de description de simulations en neurosciences computationnelles). / In this work, we have investigated the effect of input noise patterns on synaptic plasticity applied to a neural network. The study was realised using a neuromorphic hardware simulation system. We have implemented a neural conductance model based on Hodgkin and Huxley formalism, and a biophysical model for plasticity. The tasks performed during this thesis project included the configuration of the system, the development of software tools, the analysis tools to explore experimental results, and the development of the software modules for the remote access to the system via Internet using PyNN scripts (PyNN is a neural network description language commonly used in computational neurosciences).

Pendant les 20 dernières années, les astrocytes, un type de cellules cérébrales ayant été jusque là relativement ignoré des neuroscientifiques, ont peu à peu gagné en notoriété grâce à de multiples découvertes. Contrairement aux neurones, ces cellules ne transmettent pas de signaux électriques mais communiquent par des changements intracellulaires de leurs concentrations en calcium. Des découvertes récentes semblent indiquer que, loin d'agir en autarcie, les astrocytes répondent à l'activité neuronale et sembleraient, bien que cela soit plus débattu, moduler la transmission synaptique par le relargage de molécules spécifiques appelées `gliotransmetteurs' (en référence aux neurotransmetteurs). Comme les neurones, les astrocytes forment des réseaux et communiquent leur activité calcique par diffusion d'un astrocyte à l'autre, formant ainsi de véritables vagues de calcium intercellulaires. Deux réseaux, de neuronnes et d'astrocytes, cohabitent ainsi dans le cerveau ; mais, alors que les réseaux de neuronnes ont fait l'objet de recherches expérimentales et théoriques, les réseaux d'astrocytes restent encore mal connus. Ainsi, il n'a été découvert que très récement que la topologie de ces réseaux pourrait s'averer plus complexe que la vision qui dominait jusqu'alors : celle d'un syncitium astrocytaire dépourvu de spécificités topologiques. Les travaux présentés dans cette thèse portent principalement sur l'effet que ces différentes topologies pourraient avoir sur la signalisation calcique astrocytaire. En effet, autant au niveau subcellulaire qu'inter-cellulaire, les mécanismes gouvernant l'activité calcique des astrocytes restent mals connus. Même dans le cas le plus documenté de la réponse somatique des astrocytes à une stimulation neuronale, les caractéristiques précises que la stimulation doit avoir pour évoquer une réponse des astrocytes sont inconnues. Il en est de même pour la transmission de vagues de calcium dans des réseaux d'astrocytes : on ignore encore les possibles effets de la complexité récemment documentée des réseaux d'astrocytes sur la propagation de ces vagues. Enfin, au niveau subcelulaire, les astrocytes possèdent une morphologie ramifiée extrèmement complexe qui possède elle-même une activité calcique. Les travaux présentés dans cette thèse utilisent des outils de modélisation et de simulation afin de déterminer les répercussions que l'organisation en réseaux des astrocytes pourrait avoir sur leurs dynamiques calciques. En résumé, nous proposons que la topologie des réseaux d'astrocytes a (1) des répercussion au niveau cellulaire, modulant la réponse des astrocytes à des stimulations neuronales ; (2) contrôle la propagation de vagues de calcium inter-astrocytaire en la favorisant lorsque les réseau sont peu couplés ; (3) joue un rôle important dans l’apparition de phénomènes de résonance stochastique. / Over the last 20 years, astrocytes, a hitherto under-investigated type of brain cells, have gradually rose to prominence owing to multiple experimental discoveries. In contrast with neurons, these cells do not propagate electrical signals but communicate instead through changes in their intracellular calcium concentration. Recent discoveries indicate that, far from being isolated cells, astrocytes respond to neuronal activity and, although this is still controversial, seem to modulate synaptic transmission through the release of `gliotransmitter' molecules (in reference to neurotransmitters). Like neurons, astrocyte are organized in networks and communicate their calcium activity by intercellular diffusion of second messengers, forming intercellular calcium waves. Two networks, one of neurons and the other of astrocytes, thus coexist in the brain; while neuronal networks have been the subject of intense experimental and theoretical investigations, astrocyte networks have been much less investigated. Notably, it was only discovered recently that astrocyte network topology could be more complex than what the hitherto dominant view held (astrocytes organized in a syncytium deprived of any topological specificities). The work presented in this thesis is mainly related to the effect that different network topologies could have on astrocyte calcium signaling. The mechanisms that drive calcium signaling in astrocytes are, at both subcellular and intercellular levels, still not completely understood. Even in the best documented case of astrocyte somatic response to neuronal stimulation, the precise characteristic required from the stimulation to elicit an astrocytic response are still unknown. Similarly, the mechanisms governing intercellular calcium wave propagation in astrocyte networks are not fully known; notably, the effects of the recently documented network heterogeneity on calcium wave propagation have not been investigated. Finally, at the subcellular level, astrocytes display an extremely ramified and complex morphology that also hosts calcium activity. The work presented in this thesis make use of modeling and simulation in order to determine the possible effects of astrocyte network organization on their calcium signaling. We propose that astrocyte network topology: (1) controls single-cell responses to neuronal stimulation; (2) drives the propagation of intercellular calcium waves by favoring it when networks are weakly coupled; (3) can determine the appearance of stochastic resonance phenomena; (4) can be modulated by neuronal activity.

La caractérisation de la structure du cerveau humain et les motifs fonctionnelles qu’il fait apparaitre est un défi central pour une meilleure compréhension des pathologies du réseau cérébral telle que l’épilepsie du lobe temporal. Cette caractérisation pourrait aider à améliorer la prédictibilité clinique des résultats d’une chirurgie visant à traiter l’épilepsie.Le fonctionnement du cerveau peut être étudié par l’électroencéphalographie (EEG) ou par l’imagerie de résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), alors que la structure peut être caractérisé par l’IRM de diffusion (IRMd). Nous avons utilisé ces modalités pour mesurer le fonctionnement du cerveau pendant une tache de reconnaissance de visages et pendant le repos dans le but de faire le lien entre les modalités d’une façon optimale en termes de résolution temporale et spatiale. Avec cette approche on a mis en évidence une perturbation des relations structure-fonction chez les patients épileptiques.Ce travail a contribué à améliorer la compréhension de l’épilepsie comme une maladie de réseau qui affecte le cerveau à large échelle et non pas au niveau d’un foyer épileptique local. Dans le futur, ces résultats pourraient être utilisés pour guider des interventions chirurgicales mais ils fournissent également des approches nouvelles pour évaluer des traitements pharmacologiques selon ses implications fonctionnelles à l’échelle du cerveau entier. / The understanding human brain structure and the function patterns arising from it is a central challenge to better characterize brain network pathologies such as temporal lobe epilepsies, which could help to improve the clinical predictability of epileptic surgery outcome.Brain functioning can be accessed by both electroencephalography (EEG) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), while brain structure can be measured with diffusion MRI (dMRI). We use these modalities to measure brain functioning during a face recognition task and in rest in order to link the different modalities in an optimal temporal and spatial manner. We discovered disruption of the network processing famous faces as well a disruption of the structure-function relation during rest in epileptic patients.This work broadened the understanding of epilepsy as a network disease that changes the brain on a large scale not limited to a local epileptic focus. In the future these results could be used to guide clinical intervention during epilepsy surgery but also they provide new approaches to evaluate pharmacological treatment on its functional implications on a whole brain scale.

Ce travail a été développé dans le cadre du projet européen FACETS-ITN, dans le domaine des Neurosciences Computationnelles. Son but est d’améliorer la compréhension des réseaux de neurones stochastiques de taille finie, pour des sources corrélées à caractère aléatoire et pour des matrices de connectivité biologiquement réalistes. Ce résultat est obtenu par l’analyse de la matrice de corrélation du réseau et la quantification de la capacité de codage du système en termes de son information de Fisher. Les méthodes comprennent diverses techniques mathématiques, statistiques et numériques, dont certaines ont été importés d’autres domaines scientifiques, comme la physique et la théorie de l’estimation. Ce travail étend de précédents résultats fondées sur des hypothèses simplifiées qui ne sont pas réaliste d’un point de vue biologique et qui peuvent être pertinents pour la compréhension des principes de travail liés cerveau. De plus, ce travail fournit les outils nécessaires à une analyse complète de la capacité de traitement de l’information des réseaux de neurones, qui sont toujours manquante dans la communauté scientifique. / The brain is the most complex system in the known universe. Its nested structure with small-world properties determines its function and behavior. The analysis of its structure requires sophisticated mathematical and statistical techniques. In this thesis we shed new light on neural networks, attacking the problem from different points of view, in the spirit of the Theory of Complexity and in terms of their information processing capabilities. In particular, we quantify the Fisher information of the system, which is a measure of its encoding capability. The first technique developed in this work is the mean-field theory of rate and FitzHugh-Nagumo networks without correlations in the thermodynamic limit, through both mathematical and numerical analysis. The second technique, the Mayer’s cluster expansion, is taken from the physics of plasma, and allows us to determine numerically the finite size effects of rate neurons, as well as the relationship of the Fisher information to the size of the network for independent Brownian motions. The third technique is a perturbative expansion, which allows us to determine the correlation structure of the rate network for a variety of different types of connectivity matrices and for different values of the correlation between the sources of randomness in the system. With this method we can also quantify numerically the Fisher information not only as a function of the network size, but also for different correlation structures of the system. The fourth technique is a slightly different type of perturbative expansion, with which we can study the behavior of completely generic connectivity matrices with random topologies. Moreover this method provides an analytic formula for the Fisher information, which is in qualitative agreement with the other results in this thesis. Finally, the fifth technique is purely numerical, and uses an Expectation-Maximization algorithm and Monte Carlo integration in order to evaluate the Fisher information of the FitzHugh-Nagumo network. In summary, this thesis provides an analysis of the dynamics and the correlation structure of the neural networks, confirms this through numerical simulation and makes two key counterintuitive predictions. The first is the formation of a perfect correlation between the neurons for particular values of the parameters of the system, a phenomenon that we term stochastic synchronization. The second, which is somewhat contrary to received opinion, is the explosion of the Fisher information and therefore of the encoding capability of the network for highly correlated neurons. The techniques developed in this thesis can be used also for a complete quantification of the information processing capabilities of the network in terms of information storage, transmission and modification, but this would need to be performed in the future.