Cette thèse s'inscrit dans le domaine des neurosciences<br />computationnelles dont le but est de modéliser des fonctions<br />cognitives complexes par le biais de simulations<br />informatiques et numériques en s'inspirant du fonctionnement<br />cérébral. Contrairement à une approche descendante nécessitant de<br />connaître une expression analytique de la fonction à simuler,<br />l'approche ascendante retenue permet d'observer<br />l'émergence d'une fonction grâce à l'interaction de populations de<br />neurones artificiels sans qu'elle soit connue à l'avance. Dans un<br />premier temps, nous présentons un modèle de réseau de neurones<br />particulier, les champs neuronaux, dont les propriétés<br />dynamiques de résistance au bruit et de continuité spatio-temporelle permettent cette émergence. Afin de guider l'émergence de transformations sensorimotrices sur ce substrat, nous présentons ensuite l'architecture des<br />systèmes visuel et moteur pour mettre en évidence le rôle central de l'attention visuelle dans la réalisation de ces fonctions<br />par le cerveau. Nous proposons ensuite un schéma<br />fonctionnel des transformations sensorimotrices dans lequel la<br />préparation d'une saccade oculaire guide l'attention vers une rÈgion<br />de l'espace visuel et permet la programmation du mouvement. Nous décrivons enfin un modèle computationnel de déplacement du point d'attention qui, en utilisant une mémoire de travail spatiale<br />dynamique, permet la recherche séquentielle d'une cible dans une scène visuelle grâce au phénomène d'inhibition de retour. Les performances de ce modèle (résistance au bruit, au mouvement des objets et à l'exécution de saccades) sont analysées en simulation et sur une plate-forme robotique.

La compréhension du fonctionnement cérébral passe par l'étude des relations entre les structures cérébrales et les fonctions cognitives qu'elles implémentent. Les études en activation, qui permettent d'obtenir, grâce aux techniques de neuroimagerie fonctionnelle, des données sur l'activité cérébrale pendant l'accomplissement d'une tâche cognitive, visent à étudier ces liens. Ces études, ainsi que de nombreux travaux chez l'animal, suggèrent que le support neurologique des fonctions cognitives est constitué de réseaux à grande échelle d'aires corticales et de régions sous-corticales interconnectées. Cependant, la mise en correspondance simple entre réseaux activés et tâche accomplie est insuffisante pour comprendre comment l'activation découle du traitement de l'information par le cerveau. De plus, le traitement cérébral est très complexe, et les mesures fournies par la neuroimagerie sont incomplètes, indirectes, et de natures différentes, ce qui complique grandement l'interprétation des données obtenues. Un outil de modélisation explicite des mécanismes de traitement et de propagation de l'information cérébrale dans les réseaux à grande échelle est nécessaire pour palier ces défauts et permettre l'interprétation des mesures de l'activité cérébrale en termes de traitement de l'information. Nous proposons ici un formalisme original répondant à ces objectifs et aux contraintes imposées par le système à modéliser, le cerveau. Il est basé sur une approche graphique causale et probabiliste, les réseaux bayésiens dynamiques, et sur une représentation duale de l'information. Nous considérons le cerveau comme un ensemble de régions fonctionnelles anatomiquement interconnectées, chaque région étant un centre de traitement de l'information qui peut être modélisé par un noeud du réseau bayésien. L'information manipulée dans le formalisme au niveau d'un noeud est l'abstraction du signal généré par l'activité de la population neuronale correspondante. Ceci nous conduit à représenter l'information cérébrale sous la forme d'un couple numérique/symbolique, permettant de tenir compte respectivement du niveau d'activation et de la configuration des neurones activés. Ce travail se situe dans le prolongement d'un projet visant à développer une approche causale originale pour la modélisation du traitement de l'information dans des réseaux cérébraux à grande échelle et l'interprétation des données de neuroimagerie. L'aspect causal permet d'exprimer explicitement des hypothèses sur le fonctionnement cérébral. Notre contribution est double. Au niveau de l'intelligence artificielle, l'utilisation de variables aléatoires labellisées dans des réseaux bayésiens dynamiques nous permet de définir des mécanismes d'apprentissage non-supervisés originaux. Sur le plan des neurosciences computationnelles, nous proposons un nouveau formalisme causal, plus adapté à la représentation du fonctionnement cérébral au niveau des réseaux d'aires que les réseaux de neurones formels, et présentant plus de plausibilité biologique que les autres approches causales, en particulier les réseaux causaux qualitatifs.

Premier relais des informations sensorielles et nociceptives périphériques, la moelle épinière est le siège de traitements dynamiques complexes. L'objectif de ce travail est de caractériser la transformation subie par le signal (sa fonction de transfert) et de quantifier l'impact des différents paramètres du réseau. Pour cela, nous avons utilisé une approche multidisciplinaire mêlant théorie et expérimentation au travers du développement d'une nouvelle plateforme d'expérimentation hybride, basée sur le logiciel NEURON. Nous avons construit un modèle réaliste du réseau de la corne dorsale et développé des outils théoriques de quantification du signal et de sa transformation, provenant de la théorie de l'information. Nous avons pu ainsi pu mettre en évidence l'importance des propriétés régénératives cellulaires ainsi que du contrôle inhibiteur sur le transfert de l'information nociceptive. Nous aboutissons ainsi à une approche novatrice de pharmacologie virtuelle pour l'étude de la douleur.

Les effets de la stimulation électrique sur la dynamique des systèmes neuronaux épileptiques sont encore méconnus. L'objectif principal de cette thèse est de progresser dans la compréhension des effets attendus en fonction des paramètres de stimulation. Dans la première partie du manuscrit, un modèle mésoscopique (population neuronale) de la boucle thalamocorticale est proposé pour étudier en détails les effets de stimulation indirecte (thalamique), avec une attention particulière sur la fréquence. Des signaux EEG intracérébraux acquis chez un patient souffrant d'épilepsie pharmaco-résistante ont d'abord été analysés selon une approche temps-fréquence (algorithme de type Matching Pursuit). Les caractéristiques extraites ont ensuite été utilisées pour identifier les paramètres du modèle proposé en utilisant une approche exhaustive (minimisation de la distance entre signaux simulés et réels). Enfin, le comportement dynamique du modèle a été étudié en fonction de la fréquence du signal de stimulation. Les résultats montrent que le modèle reproduit fidèlement les signaux observés ainsi que la relation non linéaire entre la fréquence de stimulation et ses effets sur l'activité épileptique. Ainsi, dans le modèle, la stimulation à basse fréquence (SBF ; fs <20 Hz) , et la stimulation à haute fréquence (SHF ; fs > 60 Hz) permettent d'abolir les dynamiques épileptiques, alors que la stimulation à fréquence intermédiaire (SFI; 20 < fs < 60 Hz) n'ont pas d'effet , comme observé cliniquement. De plus, le modèle a permis d'identifier des mécanismes cellulaires et de réseau impliqués dans les effets modulateurs de la stimulation. La deuxième partie du manuscrit porte sur les effets polarisants de la stimulation directe en courant continu (CC) de la zone épileptogène dans le contexte de l'épilepsie mésiale du lobe temporal (EMLT). Un modèle biomathématique bien connu de la région hippocampique CA1 a été adapté pour cette étude. Deux modifications sont été intégrées au modèle, 1) une représentation physiologique de l'occurrence des décharges paroxystiques hippocampiques (DPH) basée sur une identification de leurs statistiques d'occurrence basée sur des données expérimentales (modèle in vivo d'EMLT)et 2) une représentation électrophysiologiquement plausible de la stimulation prenant en compte l'interface électrode-électrolyte. L'analyse de la sortie du modèle en fonction de la polarité de stimulation, a montré qu'une réduction (resp. augmentation) significative des DPH (en durée et en fréquence) sous stimulation anodale (resp. cathodole). Un protocole expérimental a ensuite été proposé et utilisé afin de valider les prédictions du modèle.

Cette HDR présente des résultats récents liés à l'analyse de la stabilité et de la robustesse des systèmes non-linéaires interconnectés. Elle est constituée de trois parties. La première traite des outils théoriques développés autour du concept d'ISS. La deuxième aborde des problématiques de synchronisation pour des applications aux neurosciences. La troisième présente des contributions pour la commande de systèmes par réseaux.

Le cortex cérébral des mammifères est constitué de larges et complexes réseaux de neurones. La tâche de ces assemblées de cellules est d’encoder et de traiter, le plus précisément possible, l'information sensorielle issue de notre environnement extérieur. De façon surprenante, les enregistrements électrophysiologiques effectués sur des animaux en comportement ont montré que l’activité corticale est excessivement irrégulière. Les motifs temporels d’activité ainsi que les taux de décharge moyens des cellules varient considérablement d’une expérience à l’autre, et ce malgré des conditions expérimentales soigneusement maintenues à l’identique. Une hypothèse communément répandue suggère qu'une partie importante de cette variabilité émerge de la connectivité récurrente des réseaux. Cette hypothèse se fonde sur la modélisation des réseaux fortement couplés. Une étude classique [Sompolinsky et al, 1988] a en effet montré qu'un réseau de cellules aux connections aléatoires exhibe une transition de phase : l’activité passe d'un point fixe ou le réseau est inactif, à un régime chaotique, où les taux de décharge des cellules fluctuent au cours du temps et d’une cellule à l’autre. Ces analyses soulèvent néanmoins de nombreuse questions : de telles fluctuations sont-elles encore visibles dans des réseaux corticaux aux architectures plus réalistes? De quelle façon cette variabilité intrinsèque dépend-elle des paramètres biophysiques des cellules et de leurs constantes de temps ? Dans quelle mesure de tels réseaux chaotiques peuvent-ils sous-tendre des computations ? Dans cette thèse, on étudiera la dynamique et les propriétés computationnelles de modèles de circuits de neurones à l’activité hétérogène et variable. Pour ce faire, les outils mathématiques proviendront en grande partie des systèmes dynamiques et des matrices aléatoires. Ces approches seront couplées aux méthodes statistiques des champs moyens développées pour la physique des systèmes désordonnées. Dans la première partie de cette thèse, on étudiera le rôle de nouvelles contraintes biophysiques dans l'apparition d’une activité irrégulière dans des réseaux de neurones aux connections aléatoires. Dans la deuxième et la troisième partie, on analysera les caractéristiques de cette variabilité intrinsèque dans des réseaux partiellement structurées supportant des calculs simples comme la prise de décision ou la création de motifs temporels. Enfin, inspirés des récents progrès dans le domaine de l’apprentissage statistique, nous analyserons l’interaction entre une architecture aléatoire et une structure de basse dimension dans la dynamique des réseaux non-linéaires. Comme nous le verrons, les modèles ainsi obtenus reproduisent naturellement un phénomène communément observé dans des enregistrements électrophysiologiques : une dynamique de population de basse dimension combinée avec représentations neuronales irrégulières, à haute dimension, et mixtes. / The mammalian cortex consists of large and intricate networks of spiking neurons. The task of these complex recurrent assemblies is to encode and process with high precision the sensory information which flows in from the external environment. Perhaps surprisingly, electrophysiological recordings from behaving animals have pointed out a high degree of irregularity in cortical activity. The patterns of spikes and the average firing rates change dramatically when recorded in different trials, even if the experimental conditions and the encoded sensory stimuli are carefully kept fixed. 
One current hypothesis suggests that a substantial fraction of that variability emerges intrinsically because of the recurrent circuitry, as it has been observed in network models of strongly interconnected units. In particular, a classical study [Sompolinsky et al, 1988] has shown that networks of randomly coupled rate units can exhibit a transition from a fixed point, where the network is silent, to chaotic activity, where firing rates fluctuate in time and across units. Such analysis left a large number of questions unsolved: can fluctuating activity be observed in realistic cortical architectures? How does variability depend on the biophysical parameters and time scales? How can reliable information transmission and manipulation be implemented with such a noisy code? 
In this thesis, we study the spontaneous dynamics and the computational properties of realistic models of large neural circuits which intrinsically produce highly variable and heterogeneous activity. The mathematical tools of our analysis are inherited from dynamical systems and random matrix theory, and they are combined with the mean field statistical approaches developed for the study of physical disordered systems. 
In the first part of the dissertation, we study how strong rate irregularities can emerge in random networks of rate units which obey some among the biophysical constraints that real cortical neurons are subject to. In the second and third part of the dissertation, we investigate how variability is characterized in partially structured models which can support simple computations like pattern generation and decision making. To this aim, inspired by recent advances in networks training techniques, we address how random connectivity and low-dimensional structure interact in the non-linear network dynamics. The network models that we derive naturally capture the ubiquitous experimental observations that the population dynamics is low-dimensional, while neural representations are irregular, high-dimensional and mixed.

La prise de décision est un domaine très étudié en sciences, que ce soit en neurosciences pour comprendre les processus sous tendant la prise de décision chez les animaux, qu’en robotique pour modéliser des processus de prise de décision efficaces et rapides dans des tâches en environnement réel. En neurosciences, ce problème est résolu online avec des modèles de prises de décision séquentiels basés sur l’apprentissage par renforcement. En robotique, l’objectif premier est l’efficacité, dans le but d’être déployés en environnement réel. Cependant en robotique ce que l’on peut appeler le budget et qui concerne les limitations inhérentes au matériel, comme les temps de calculs, les actions limitées disponibles au robot ou la durée de vie de la batterie du robot, ne sont souvent pas prises en compte à l’heure actuelle. Nous nous proposons dans ce travail de thèse d’introduire la notion de budget comme contrainte explicite dans les processus d’apprentissage robotique appliqués à une tâche de localisation en mettant en place un modèle basé sur des travaux développés en apprentissage statistique qui traitent les données sous contrainte de budget, en limitant l’apport en données ou en posant une contrainte de temps plus explicite. Dans le but d’envisager un fonctionnement online de ce type d’algorithmes d’apprentissage budgétisé, nous discutons aussi certaines inspirations possibles qui pourraient être prises du côté des neurosciences computationnelles. Dans ce cadre, l’alternance entre recherche d’information pour la localisation et la décision de se déplacer pour un robot peuvent être indirectement liés à la notion de compromis exploration-exploitation. Nous présentons notre contribution à la modélisation de ce compromis chez l’animal dans une tâche non stationnaire impliquant différents niveaux d’incertitude, et faisons le lien avec les méthodes de bandits manchot. / Decision-making is a highly researched field in science, be it in neuroscience to understand the processes underlying animal decision-making, or in robotics to model efficient and rapid decision-making processes in real environments. In neuroscience, this problem is resolved online with sequential decision-making models based on reinforcement learning. In robotics, the primary objective is efficiency, in order to be deployed in real environments. However, in robotics what can be called the budget and which concerns the limitations inherent to the hardware, such as computation times, limited actions available to the robot or the lifetime of the robot battery, are often not taken into account at the present time. We propose in this thesis to introduce the notion of budget as an explicit constraint in the robotic learning processes applied to a localization task by implementing a model based on work developed in statistical learning that processes data under explicit constraints, limiting the input of data or imposing a more explicit time constraint. In order to discuss an online functioning of this type of budgeted learning algorithms, we also discuss some possible inspirations that could be taken on the side of computational neuroscience. In this context, the alternation between information retrieval for location and the decision to move for a robot may be indirectly linked to the notion of exploration-exploitation compromise. We present our contribution to the modeling of this compromise in animals in a non-stationary task involving different levels of uncertainty, and we make the link with the methods of multi-armed bandits.

Ces travaux ont été menés dans le cadre du projet européen FACETS-ITN. Nous avons contribué à la simulation de cellules corticales grâce à des données expérimentales d'électrophysiologie comme référence et d'un circuit intégré neuromorphique comme simulateur. Les propriétés intrinsèques temps réel de nos circuits neuromorphiques à base de modèles à conductance, autorisent une exploration détaillée des différents types de neurones. L'aspect analogique des circuits intégrés permet le développement d'un simulateur matériel temps réel à l'échelle du réseau. Le deuxième objectif de cette thèse est donc de contribuer au développement d'une plate-forme mixte - matérielle et logicielle - dédiée à la simulation de réseaux de neurones impulsionnels. / This work has been supported by the European FACETS-ITN project. Within the frameworkof this project, we contribute to the simulation of cortical cell types (employingexperimental electrophysiological data of these cells as references), using a specific VLSIneural circuit to simulate, at the single cell level, the models studied as references in theFACETS project. The real-time intrinsic properties of the neuromorphic circuits, whichprecisely compute neuron conductance-based models, will allow a systematic and detailedexploration of the models, while the physical and analog aspect of the simulations, as opposedthe software simulation aspect, will provide inputs for the development of the neuralhardware at the network level. The second goal of this thesis is to contribute to the designof a mixed hardware-software platform (PAX), specifically designed to simulate spikingneural networks. The tasks performed during this thesis project included: 1) the methodsused to obtain the appropriate parameter sets of the cortical neuron models that can beimplemented in our analog neuromimetic chip (the parameter extraction steps was validatedusing a bifurcation analysis that shows that the simplified HH model implementedin our silicon neuron shares the dynamics of the HH model); 2) the fully customizablefitting method, in voltage-clamp mode, to tune our neuromimetic integrated circuits usinga metaheuristic algorithm; 3) the contribution to the development of the PAX systemin terms of software tools and a VHDL driver interface for neuron configuration in theplatform. Finally, it also addresses the issue of synaptic tuning for future SNN simulation.

Le traitement auditif dans le cerveau humain et dans les systèmes informatiques consiste en une cascade de transformations représentationnelles qui extraient et réorganisent les informations pertinentes pour permettre l'exécution des tâches. Cette thèse s'intéresse à la nature des représentations acoustiques et aux principes de conception et d'apprentissage qui soutiennent leur développement. Les objectifs scientifiques sont de caractériser et de comparer les représentations auditives dans les réseaux de neurones convolutionnels profonds (CNN) et la voie auditive humaine. Ce travail soulève plusieurs questions méta-scientifiques sur la nature du progrès scientifique, qui sont également considérées. L'introduction passe en revue les connaissances actuelles sur la voie auditive des mammifères et présente les concepts pertinents de l'apprentissage profond. Le premier article soutient que les questions philosophiques les plus pressantes à l'intersection de l'intelligence artificielle et biologique concernent finalement la définition des phénomènes à expliquer et ce qui constitue des explications valables de tels phénomènes. Je surligne les théories pertinentes de l'explication scientifique que j’espére fourniront un échafaudage pour de futures discussions. L'article 2 teste un modèle populaire de cortex auditif basé sur des modulations spectro-temporelles. Nous constatons qu'un modèle linéaire entraîné uniquement sur les réponses BOLD aux ondulations dynamiques simples (contenant seulement une fréquence fondamentale, un taux de modulation temporelle et une échelle spectrale) peut se généraliser pour prédire les réponses aux mélanges de deux ondulations dynamiques. Le troisième article caractérise la spécificité linguistique des couches CNN et explore l'effet de l'entraînement figé et des poids aléatoires. Nous avons observé trois régions distinctes de transférabilité: (1) les deux premières couches étaient entièrement transférables, (2) les couches 2 à 8 étaient également hautement transférables, mais nous avons trouvé évidence de spécificité de la langue, (3) les couches suivantes entièrement connectées étaient plus spécifiques à la langue mais pouvaient être adaptées sur la langue cible. Dans l'article 4, nous utilisons l'analyse de similarité pour constater que la performance supérieure de l'entraînement figé obtenues à l'article 3 peuvent être attribuées aux différences de représentation dans l'avant-dernière couche: la deuxième couche entièrement connectée. Nous analysons également les réseaux aléatoires de l'article 3, dont nous concluons que la forme représentationnelle est doublement contrainte par l'architecture et la forme de l'entrée et de la cible. Pour tester si les CNN acoustiques apprennent une hiérarchie de représentation similaire à celle du système auditif humain, le cinquième article compare l'activité des réseaux «freeze trained» de l'article 3 à l'activité IRMf 7T dans l'ensemble du système auditif humain. Nous ne trouvons aucune évidence d'une hiérarchie de représentation partagée et constatons plutôt que tous nos régions auditifs étaient les plus similaires à la première couche entièrement connectée. Enfin, le chapitre de discussion passe en revue les mérites et les limites d'une approche d'apprentissage profond aux neurosciences dans un cadre de comparaison de modèles. Ensemble, ces travaux contribuent à l'entreprise naissante de modélisation du système auditif avec des réseaux de neurones et constituent un petit pas vers une science unifiée de l'intelligence qui étudie les phénomènes qui se manifestent dans l'intelligence biologique et artificielle. / Auditory processing in the human brain and in contemporary machine hearing systems consists of a cascade of representational transformations that extract and reorganize relevant information to enable task performance. This thesis is concerned with the nature of acoustic representations and the network design and learning principles that support their development. The primary scientific goals are to characterize and compare auditory representations in deep convolutional neural networks (CNNs) and the human auditory pathway. This work prompts several meta-scientific questions about the nature of scientific progress, which are also considered. The introduction reviews what is currently known about the mammalian auditory pathway and introduces the relevant concepts in deep learning.The first article argues that the most pressing philosophical questions at the intersection of artificial and biological intelligence are ultimately concerned with defining the phenomena to be explained and with what constitute valid explanations of such phenomena. I highlight relevant theories of scientific explanation which we hope will provide scaffolding for future discussion. Article 2 tests a popular model of auditory cortex based on frequency-specific spectrotemporal modulations. We find that a linear model trained only on BOLD responses to simple dynamic ripples (containing only one fundamental frequency, temporal modulation rate, and spectral scale) can generalize to predict responses to mixtures of two dynamic ripples. Both the third and fourth article investigate how CNN representations are affected by various aspects of training. The third article characterizes the language specificity of CNN layers and explores the effect of freeze training and random weights. We observed three distinct regions of transferability: (1) the first two layers were entirely transferable between languages, (2) layers 2--8 were also highly transferable but we found some evidence of language specificity, (3) the subsequent fully connected layers were more language specific but could be successfully finetuned to the target language. In Article 4, we use similarity analysis to find that the superior performance of freeze training achieved in Article 3 can be largely attributed to representational differences in the penultimate layer: the second fully connected layer. We also analyze the random networks from Article 3, from which we conclude that representational form is doubly constrained by architecture and the form of the input and target. To test whether acoustic CNNs learn a similar representational hierarchy as that of the human auditory system, the fifth article presents a similarity analysis to compare the activity of the freeze trained networks from Article 3 to 7T fMRI activity throughout the human auditory system. We find no evidence of a shared representational hierarchy and instead find that all of our auditory regions were most similar to the first fully connected layer. Finally, the discussion chapter reviews the merits and limitations of a deep learning approach to neuroscience in a model comparison framework. Together, these works contribute to the nascent enterprise of modeling the auditory system with neural networks and constitute a small step towards a unified science of intelligence that studies the phenomena that are exhibited in both biological and artificial intelligence.

Les travaux de cette thèse ont pour but de mettre en œuvre des outils de modélisation et de simulation numériques de mécanismes sous-tendant l’activité neuronale, afin de promouvoir la découverte de médicaments pour le traitement des maladies du système nerveux. Les modèles développés s’inscrivent à différentes échelles : 1) les modèles dits « élémentaires » permettent de simuler la dynamique des récepteurs, des canaux ioniques, et les réactions biochimiques des voies de signalisation intracellulaires ; 2) les modèles de neurones permettent d’étudier l’activité électrophysiologique de ces cellules ; et 3) les modèles de microcircuits permettent de comprendre les propriétés émergentes de ces systèmes complexes, tout en conservant les mécanismes élémentaires qui sont les cibles des molécules pharmaceutiques. À partir d’une synthèse bibliographique des éléments de neurobiologie nécessaires, et d’une présentation des outils mathématiques et informatiques mis en œuvre, le manuscrit décrit les différents modèles développés ainsi que leur processus de validation, allant du récepteur de neurotransmetteur au microcircuit. D’autre part, ces développements ont été appliqués à trois études visant à comprendre : 1) la modulation pharmacologique de la potentialisation à long terme (LTP) dans les synapses glutamatergiques de l’hippocampe, 2) les mécanismes de l'hyperexcitabilité neuronale dans l'épilepsie mésio-temporale (MTLE) à partir de résultats expérimentaux in vitro et in vivo, et 3) la modulation cholinergique de l'activité hippocampique, en particulier du rythme thêta associé à la voie septo-hippocampique. / The work of this thesis aims to apply modeling and simulation techniques to mechanisms underlying neuronal activity, in order to promote drug discovery for the treatment of nervous system diseases. The models are developed and integrated at different scales: 1) the so-called "elementary models" permit to simulate dynamics of receptors, ion channels and biochemical reactions in intracellular signaling pathways; 2) models at the neuronal level allow to study the electrophysiological activity of these cells; and 3) microcircuits models help to understand the emergent properties of these complex systems, while maintaining the basic mechanisms that are the targets of pharmaceutical molecules. After a bibliographic synthesis of necessary elements of neurobiology, and an outline of the implemented mathematical and computational tools, the manuscript describes the developed models, as well as their validation process, ranging from the neurotransmitter receptor to the microcircuit. Moreover, these developments have been applied to three studies aiming to understand: 1) pharmacological modulation of the long-term potentiation (LTP) of glutamatergic synapses in the hippocampus, 2) mechanisms of neuronal hyperexcitability in the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), based on in vitro and in vivo experimental results, and 3) cholinergic modulation of hippocampal activity, particularly the theta rhythm associated with septo-hippocampal pathway.