La cellule microgliale, seule cellule du système immunitaire résidant en permanence dansle système nerveux central, a un rôle important dans le développement cérébral. Elle participe à l’élagage des neurones en développement, via le marquage des épines dendritiques à éliminer par les facteurs du complément. Certaines régions cérébrales continuent à produire des neurones à l’âge adulte. Chez le rongeur, des néo-neurones sont ainsi générés dans la zone sous-ventriculaire tout au long de la vie et migrent vers le bulbe olfactif où ils s’intègrent au réseau pré-existant. Le but de ce travail est de caractériser l’implication de la microglie dans le développement et l’élagage des neurones nés dans le système olfactif de la souris à l’âge adulte. Pour ce faire, nous avons combiné des méthodes d’étude du comportement, d’immunohistochimie, de microscopie confocale et d’analyse d’images pour explorer les interactions entre microglie et neurones bulbaires dans un contexte normal ou pathologique : déafférentation olfactive, inflammation par les lipopolysaccharides (LPS) bactériens, dérégulation de l’axe hypothalamus-pituitaire-adrénal ou déficience génétique en complément C3 (C3−/−). Nous avons découvert que la microglie phagocyte préférentiellement les néo-neurones nés à l’âge adulte par rapport aux neurones néonataux, et que cette tendance s’accentue encore en cas de déafférentation sensorielle. Ainsi, la microglie façonne le réseau neuronal du bulbe en fonction des expériences sensorielles. La densité d’épines dendritiques est peu impactée par l’activation microgliale, et n’est pas modifiée par l’absence de complément C3. Cela suggère que l’élagage des néo-neurones du bulbe olfactif pourrait ne pas mettre en jeu la microglie et le complément C3. En conclusion, ce travail de thèse montre l’importance de la microglie dans la régulation du taux de neurogenèse bulbaire en fonction de l’activité sensorielle. L’implication de la microglie dans les mécanismes de plasticité neuronale ouvre des perspectives de recherche pour des thérapies ciblées sur les cellules microgliales. / Microglia are resident immune cells in the central nervous system. They participate in the pruning of developing neurons. Complement factors are key markers of the dendritic spines to eliminate...

La neurogenèse adulte permet la formation de nouveaux neurones dans les bulbes olfactifs de la souris. Les propriétés des cellules souches neurales situées dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) et des précurseurs sont régulées par la niche contenant des cellules de support et une matrice extracellulaire (MEC). Des facteurs contenus dans le liquide cérébrospinal (LCS), produits par les plexus choroïdes (PC), contrôlent aussi la niche. L'homéoprotéine Otx2 est secrétée dans le LCS par les PC, et internalisée spécifiquement par certaines cellules du parenchyme cérébral. Otx2 est impliquée dans différentes étapes du développement du cerveau, dont celui des PC, et peut agir de manière non-cellulaire-autonome. Ma thèse vise à comprendre comment Otx2 régule les fonctions des PC et participe à la neurogenèse adulte. Grâce à des études génomiques d'un modèle murin knockdown (KD) d'Otx2 dans les PC adultes, nous avons montré que (i) les PC de différents ventricules présentent des profils d'expression différents (ii) le KD d'Otx2 modifie l'expression de gènes impliqués dans des fonctions importantes des PC (iii) la dérégulation de certains gènes après KD est spécifique d'un type de PC. Une étude protéomique suggère (iv) qu'Otx2 pourrait être impliquée à d'autres niveaux que la régulation transcriptionnelle. L'étude de la neurogenèse adulte dans des modèles murins KD d'Otx2 nous a permis de montrer que (i) l'expression d'Otx2 dans les PC régule la neurogenèse adulte (ii) Otx2 transfère dans les astrocytes de la ZSV (iii) le transfert d'Otx2 est suffisant pour réguler la neurogenèse (iv) le KD d'Otx2 dans les PC modifie l'expression de protéines de la MEC secrétées par les astrocytes. / Adult neurogenesis in mice involves neural stem cells in the subventricular zone (SVZ) whose progenitors integrate into the olfactory bulbs. The neurogenic niche, which contains supporting cells and extracellular matrix (ECM), regulates the properties (proliferation, migration and differentiation) of progenitor cells. This niche is influenced by factors from cerebrospinal fluid (CSF), which is produced by the choroid plexus (CP) in the brain ventricles. The Otx2 homeoprotein transcription factor is secreted into CSF by CP, and taken up by a specific subset of cells within the brain parenchyma. Otx2 is involved in various stages of brain development, including CP development, and has non-cell autonomous functions. The aim of my thesis is to understand how Otx2 regulates adult CP function and participates in adult SVZ neurogenesis. Through genomic studies, we investigated the consequence of Otx2 knockdown (KD) in adult CP and found: (i) adult CP from different ventricles exhibit different expression profiles; (ii) Otx2 KD alters the expression of genes with important CP functions; and (iii) deregulation of certain genes after Otx2 KD can be CP specific. Through proteomics studies, we found that (iv) adult Otx2 could be involved in functions beyond transcriptional regulation, such as RNA processing.To evaluate the role of Otx2 in SVZ neurogenesis, we also used Otx2 KD mouse models. We found that: (i) the expression of Otx2 in CP regulates adult neurogenesis; (ii) Otx2 transfers to astrocytes of the SVZ; (iii) Otx2 transfer is sufficient to regulate adult neurogenesis; and (iv) Otx2 KD in CP alters the expression of ECM proteins secreted by astrocytes in the neurogenic niche.

La jeunesse est communément considérée comme une période de transition d’une situation de dépendance familiale à une situation d’autonomie et qui se réalise selon différentes étapes de décohabitation familiale, d’indépendance financière par l’emploi et par la création de sa propre cellule familiale.Cette thèse a l’ambition de décrire des passages à l’âge adulte de jeunes souffrant de troubles psychiques. Dans un contexte où les parcours individuels sont de plus en plus marqués par une exigence d’autonomie, ce temps particulier du parcours de vie est un moment critique où les tensions liées aux relations de dépendance propres à l’enfance d’un côté et au travail de gestion collective de la maladie de l’autre se heurtent aux difficultés d’avoir accès à l’activité salariale et à l’indépendance financière. Avec une approche qualitative et longitudinale, l’objectif de cette recherche est de comprendre la construction collective de ce passage dans une situation de troubles et/ou de handicap psychique à travers ses enjeux individuels (empowerment, expérience et gestion des troubles, participation sociale et accès aux ressources, définition d’un projet), relationnels (travail collectif de gestion de la trajectoire de la maladie, travail de care, travail d’accompagnement) et institutionnels (définition du handicap psychique, dispositifs d’accompagnement, autonomie comme règle institutionnelle, place des usagers/patients dans les différents services psychiatriques, sanitaires, médico-sociaux, judiciaires ou sociaux). / Youth is commonly considered as a period of transition, from a situation of dependence upon one’s family to a situation of autonomy. This takes place according to several steps: leaving the family’s nest, acquiring financial independence through employment and creating one’s own familial unit.This thesis aims at describing the passages according to which young people with mental disorders move onto adulthood. On top of the individual and collective ordeal that is becoming an adult exists another difficulty, which is no less shared: dealing with mental disorders. In a context in which the demand for autonomy and self-fulfilment increasingly influences individual paths, the passage to adulthood is a critical step. On the one hand are the tensions resulting from relations of dependence that are inherent to childhood, and on the other hand is the collective effort to manage the disability. These run up against the challenges of the access to a compensated activity and, thus, financial independence.The objective of this research is to understand the collective construction of this passage in a situation of mental disorder or disability while taking into account what is at stake at different levels. First the individual level: empowerment, experiencing and dealing with the disorders, getting involved in society and accessing facilities, defining a project. Then the relational level: collective management of the disease’s evolution, care and support. Finally the institutional level: defining mental disorders, support facilities, autonomy established as an institutional rule, the patients’/ users’ status in the psychiatric, sanitarian, medico-social, judicial and social facilities.

Le gène Prss56 code pour une sérine protéase impliquée dans le développement de l'oeil humain et certaines de ses pathologies. Le patron d'expression et la fonction de Prss56 dans le reste du système nerveux central sont cependant inconnus. Dans cette étude, j'utilise l'allèle murin Prss56Cre, comportant l'insertion de la recombinase Cre au sein du locus, pour établir le patron d'expression de ce gène et tracer le devenir des cellules exprimant Prss56. Je montre que Prss56 est spécifiquement exprimé dans trois niches neurogéniques : le gyrus dentelé (GD), la zone sous-ventriculaire (SVZ) et la zone ventriculaire de l'hypothalamus (ZVH). Dans le GD embryonnaire, Prss56 est exprimé par une sous-population de glie radiaire. La migration et la différenciation des cellules tracées récapitulent les étapes successives de la neurogenèse du GD et l'établissement d'une sous-population de cellules souches neurales adultes (CSNa). Dans la SVZ, Prss56 est exprimé après la naissance dans une sous-population de CSNa principalement localisée dans la partie médio-ventrale du mur latéral. Cette sous-population génère préférentiellement des cellules granulaires profondes et des cellules périglomérulaires Calbindin-positives du bulbe olfactif. Enfin, Prss56 est exprimé par une sous-population de tanycytes alpha-2, les potentielles cellules souches de la ZVH adulte. Je montre que certains tanycytes tracés déplacent leur soma vers le parenchyme et pourraient être à l'origine d'un nouveau type cellulaire de ce territoire. A travers ces diverses observations, ce travail établit que la lignée Prss56Cre constitue un outil idéal pour l'étude de nombreux aspects de la neurogenèse adulte. / The Prss56 gene encodes a serine protease involved in eye pathologies and development in humans. Prss56 expression pattern and function in the rest of the central nervous system were however unknown. Here, I used a knock-in allele in the mouse, Prss56Cre, carrying a Cre recombinase insertion in the locus, to establish the pattern of expression of the gene and to trace the derivatives of Prss56-expressing cells. I found that, in the adult mouse, Prss56 is specifically expressed in three neurogenic niches: the dentate gyrus (DG), the subventricular zone (SVZ) and the hypothalamus ventricular zone (HVZ). In the prospective DG, Prss56 is expressed during embryogenesis in a subpopulation of radial glia. Consistently, the pattern of migration and differentiation of traced cells during development recapitulates the successive steps of DG neurogenesis, including the formation of a subpopulation of adult neural stem cells (aNSC). In the SVZ, Prss56 is expressed after birth in a subpopulation of aNSC mainly localized in the medial-ventral region of the lateral wall. This subpopulation preferentially gives rise to deep granule and calbindin-positive periglomerular cells in the olfactory bulb. Finally, Prss56 is also expressed in a subpopulation of alpha2-tanycytes, potential aNSC of the adult HVZ. My observations reveal that some traced tanycytes translocate their soma into the parenchyma and might give rise to a novel cell type in this territory. In conclusion, this study establishes the Prss56Cre line as a novel and efficient tool to study various aspects of adult neurogenesis in the mouse.

Notre sujet repose sur l'hypothèse qu'il existe un "appareil esthétique" présent en chacun de nous, constitué de trois états de présence (physique, psychique et artistique) soulignant la spécificité de la qualité de présence dans la relation art-thérapeutique. L'émotion esthétique en est le centre. Notre méthodologie se construit d’une démarche centrale : terrain de recherche auprès de trois personnes adultes avec autisme sévère. Nous utilisons la vidéo comme outil d'observation pour visualiser le subtil et l'inénarrable dans la relation avec ces personnes. La deuxième démarche : entretiens de recherche auprès de 25 patients psychotiques et 25 professionnels (artistes, art-thérapeutes, soignants, éducateurs) qui ont tous participé ou animé dans des ateliers d'art et thérapie. Notre souci est de partir de la parole des personnes concernées pour faire lien avec l'expérimentation vécue sur le terrain de recherche. Nous utilisons un logiciel d'analyse du discours pour en faire une analyse ciblée sur notre hypothèse. Tout notre questionnement repose sur la question de la présence, présence à soi, présence à l'autre par le détour de l'art. Nous abordons les grands courants théoriques autour de la question de la présence thérapeutique, pour poser notre démarche dans une approche intégrative. / Our subject is based on the hypothesis that there exists an "aesthetic device" present in each of us, consisting of three states of presence (physical, psychic and artistic) emphasizing the specificity of the quality of presence in the art-therapeutic relationship. Aesthetic emotion is the center of it. Our methodology is based on a central approach: a field of research involving three adults with severe autism. We use video as an observation tool to visualize the subtle and the inenarrable in the relationship with these people. The second approach: research interviews with 25 psychotic patients and 25 professionals (artists, art therapists, caregivers, educators) who all participated or facilitated in art and therapy workshops. Our concern is to start from the speech of the people concerned to link with the experimentation lived on the research ground. We use discourse analysis software to make an analysis focused on our hypothesis. All our questioning rests on the question of presence, presence to oneself, presence to the other by the detour of art. We approach the main theoretical currents around the question of the therapeutic presence, to pose our approach in an integrative approach.

L’amélioration du pronostic des pathologies chroniques à début pédiatrique s’est accompagnée d’un nombre grandissant de patients atteignant l’âge adulte. Cependant, l’adolescence et l’entrée dans la vie adulte est une période de multiples changements et de crises, pouvant être à l’origine de rupture avec le système de soins et de complications médicales. Dans cette thèse, j’ai tout d’abord décrit les hospitalisations et la mortalité des jeunes ayant été déclarés en affection de longue durée (ALD) avant 14 ans (N=1752), en comparaison à des jeunes sans pathologie chronique (N=52346). Pour cela, une cohorte rétrospective (2005-2014) a été reconstruite à partir de l’échantillon généraliste des bénéficiaires de l’Assurance maladie. Environ 3% des jeunes de 14 ans avaient déjà été déclarés en ALD. Les profils de mortalité par sexe et les tendances par âge de l’incidence des hospitalisations étaient différents de ceux de la population générale du même âge, en particulier après 18 ans, où l’on observait une chute de l’incidence des hospitalisations. Ensuite, à partir de ces mêmes données, j’ai montré que le pronostic de ces jeunes malades, y compris la mortalité, était associé à la précarité sociale, mesurée par la couverture maladie universelle complémentaire, montrant ainsi que la gratuité des soins à laquelle ces jeunes ont droit dans le système de santé français ne permettait pas de compenser les inégalités sociales dans cette population. Enfin, à un moment ou un autre, ces jeunes sont transférés vers un service d’adultes. Ce passage est un moment crucial dans leur suivi, qui peut être à l’origine d’une discontinuité du suivi médical. Des programmes de transition sont mis en place progressivement pour préparer et accompagner ce transfert. J’ai réalisé une revue systématique de la littérature (23 études) qui a montré qu’il existait deux aspects de la continuité des soins au moment de ce transfert : l’engagement (premier contact) et le maintien dans le suivi en service d’adultes. Cette analyse a également mis en exergue la pauvreté des études existant actuellement pour évaluer les programmes de transition en termes de continuité des soins. Finalement, ces résultats soulèvent de nombreuses questions, notamment les stratégies d’adaptation de ces jeunes vis-à-vis des situations à haut risque et le rôle du transfert en service d’adultes sur le comportement des patients, le pronostic et les pratiques cliniques. Des études incluant largement l’ensemble des jeunes atteints d’une pathologie chronique, intégrant notamment des facteurs liés à l’organisation des soins, liés à la pathologie, individuels et familiaux, devraient être encouragées. / The prognosis of childhood-onset chronic conditions has improved, such that more patients now reach adulthood. However, adolescence and entry into adulthood is a critical period that may be associated with poor outcomes, including gaps in care continuity and medical complications. Here, I first described hospitalization and mortality rates in youths registered for a long-term disease (LTD) before the age of 14 (N=1,752), relative to those with no LTD (N=52,346). A retrospective cohort (2005-2014) was built from a sample of the French national health insurance database, called Echantillon généraliste des Bénéficiaires. Approximately 3% of 14-year-old youths had been registered for a LTD. The mortality patterns by gender and the trend in hospitalization rates by age were different from those in the general population of the same age, especially after reaching the age of 18, which was followed by a fall in hospitalization rates. Then, using the same data, I showed that the prognosis of these youths living with a chronic disease, including mortality, was associated with low socio-economic level, as measured by being covered by Couverture Maladie Universelle Complementaire, a public complementary health insurance offering free access to care, delivered on the basis of very low househould incomes. Hence, overcoming financial barriers did not offset social health inequalities in this population. At last, one day, these youths have to be transferred to adult care. Moving to adult care is a critical time in patients’ follow-up that may lead to discontinuity in medical care. Transition programs are being gradually implemented, to prepare and smooth the transfer and support youths during this period. I performed a systematic review of literature (23 studies) that highlighted two aspects of continuity of care during transfer: engagement (first contacts) and retention in adult care once the first contact has been established. This review also emphasized the paucity of knowledge to evaluate transition programs in terms of care continuity. Finally, the results of this PhD raises many issues that need to be addressed, including coping strategies of young patients with high risk situations, and the role of transfer to adult care on patient behavior, prognosis and clinical practices. Studies involving patients with a large spectrum of severe chronic diseases, including factors related to healthcare organization, related to the disease, individual and familial, should be encouraged.

L’alimentation est un facteur de risque et de protection de nombreuses maladies chroniques. Par ailleurs, l’alimentation fait l’objet de disparités sociales pouvant être à l’origine d’inégalités sociales de santé. Enfin, l’adolescence et l’entrée dans l’âge adulte constituent une période critique au regard de l’acquisition des comportements de santé, pendant laquelle l’adoption de comportements alimentaires, favorables ou défavorables à la santé, est susceptible de perdurer à l’âge adulte. Cette thèse propose une revue systématique de la littérature sur le sujet, suivie de deux études dont les objectifs sont de :(i) étudier les associations entre la consommation d’aliments favorables à la santé et celle d’aliments moins favorables à la santé, et les caractéristiques socioéconomiques et culturelles des adolescents et des jeunes adultes résidant en Belgique, en 2014 ;(ii) ainsi que de comparer entre 2004 et 2014, l’alimentation décrite par un score de profilage nutritionnel et selon différents groupes d’aliment et nutriments, globalement et en fonction des caractéristiques socioéconomiques et culturelles, dans les mêmes groupes d’âge. Ces analyses reposent sur les données issues de deux rappels de 24 heures, obtenues lors des enquêtes nationales de consommation alimentaire réalisées par Sciensano en 2004 et en 2014. D’après la revue systématique de la littérature réalisée, les études de qualité suffisante sur les disparités d’alimentation chez les adolescents et, plus particulièrement chez les jeunes adultes, sont relativement peu nombreuses. Elles confirment toutefois l’existence d’un gradient socioéconomique de l’alimentation. Les analyses des données de consommation alimentaire en Belgique montrent des disparités, dans ces classes d’âge, de niveau d’éducation, de pays de naissance, de région de résidence, de catégorie professionnelle et de structure familiale dans la consommation de groupes d’aliments favorables ou moins favorables à la santé, ainsi que de qualité globale de l’alimentation. Nos analyses suggèrent toutefois certaines améliorations de la situation entre 2004 et 2014. Nos conclusions soulignent le besoin de cibler de manière spécifique la population d’adolescents et de jeunes adultes lors de la mise en place d’actions de santé publique à visée nutritionnelle. Des études complémentaires restent nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes en jeu à cette période de la vie. Enfin, l’officialisation récente du Nutri-Score en Belgique offre l’opportunité d’en étudier l’impact sur la qualité de l’alimentation dans les prochaines enquêtes nationales de consommation. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Zusammenfassung der Arbeit Beteiligung purinerger Rezeptoren am Schmerzgeschehen und an der neuronalen Entwicklung Patrizia Rubini Illes Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Leipzig Diese kumulative Arbeit umfasst neun Publikationen, welche die Beteiligung purinerger P2-Rezeptoren (P2R) am Schmerzgeschehen sowie der neuronalen Entwicklung belegen. Im Fokus stehen zwei ATP-aktivierte Rezeptor-Kanäle (P2X3R, P2X7R) und ein G-Protein-gekoppelter, ATP-empfindlicher Rezeptor (P2Y1R). (1) Da sich humane P2X3R an peripheren und zentralen Endigungen primärer-sensorischer Afferenzen befinden, ist die Entschlüsselung der Agonisten-Bindungsstelle für die Entwicklung potenziell analgetisch wirkender, kompetitiver Antagonisten von großer Bedeutung. Wir identifizierten Gruppen konservierter und nicht-konservierter Aminosäure-Reste, die an der Schnittstelle zweier benachbarter Untereinheiten, die Agonisten-Bindungstasche auskleiden. Abhängig vom Mengenverhältnis der zur Transfektion verwendeten cDNA, bilden P2X2-, P2X3- und P2X6-Untereinheiten heteromere Rezeptoren (P2X2/3R, P2X2/6R) in einer variablen Stöchiometrie. (2) Adulte neurale Progenitorzellen (NPZ) der Subventrikulärzone der Maus besitzen Apoptose- bzw. Nekrose-vermittelnde P2X7R. Diese kommen in Assoziation mit P2X4R vor, bilden jedoch wahrscheinlich keinen heteromeren P2X4/7R. P2X7R könnten zum Absterben der, nach metabolischen Schäden im Überschuss gebildeten, NPZ beitragen. Im Laufe der neuronalen Entwicklung verlieren die NPZ ihre P2X7R. Im Gegensatz hierzu bleiben diese bei ihren astrozytären Nachkommen erhalten. (3) Humane mesencephale embryonale NPZ sind mit P2Y1R ausgestattet, die über eine Ca2+-Wellenaktivität die Proliferation der NPZ beschleunigen und in Differenzierungsvorgänge eingreifen. De-differenzierte, kultivierte Neurone des Ratten-Striatum enthalten ebenfalls P2Y1R. Diese setzen Ca2+ aus seinen intrazellulären Speichern frei und öffnen somit Ca2+-selektive „store-operated channels“ in der Zellmembran. Wir konnten zeigen, dass der P2Y1R-stimulierte Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration in den striatalen Neuronen durch die Aktivierung von Dopamin D1- und D2R inhibiert wurde. Die vorliegende Arbeit belegt die Bedeutung einiger P2R für zahlreiche, auch potentiell therapeutisch bedeutsame Funktionen des menschlichen und tierischen Organismus.:Inhaltsverzeichnis Kapitel Seite Abkürzungen …………………………………………………………………………………. 5 1. Einführung in die Thematik.......................................................................... 7 1.1. Freisetzung von Nukleotiden und ihre Metabolisierung im Extrazellulärraum …7………………………………… 1.2. P2X-Rezeptoren…………………………………………………………………….. 9 1.3. P2Y-Rezeptoren……………………………………………………………………. 12 1.4. P2-Rezeptoren und Schmerz……………………………………………………... 14 1.5. P2-Rezeptoren und neuronale Entwicklung; embryonale undadulte neurale Vorläuferzellen……………………………………………………. 17 1.6. Referenzen………………………………………………………………………….. 19 2. Wissenschaftliche Ergebnisse……………………………………………………… 23 2.1. Komplex I. Struktur-Wirkungs-Zusammenhänge bei rekombinanten, humanen P2X3- und P2X2/3-Rezeptoren in Expressionssystemen…………. 24 2.1.1. Amino acid residues constituting the agonist binding site of the human P2X3 receptor……………………………………………………………… 24 2.1.2. ATP binding site mutagenesis reveals different subunit stoichiometry of functional P2X2/3 and P2X2/6 receptors……………………………………... 26 2.1.3 Flexible subunit stoichiometry of functional human P2X2/3 heteromeric receptors……………………………………………………………... 28 2.2. Komplex II. Vorhandensein und Wirkung von P2X7-Rezeptoren an kultivierten adulten, neuralen Vorläuferzellen und Astrozyten………….. 29 2.2.1. P2X7 receptors at adult neural progenitor cells of the mouse subventricular zone………………………………………………………………… 29 2.2.2. Co-expression of functional P2X4 and P2X7 receptors at adult neural precursor cells of the mouse subventricular zone……………………… 31 2.2.3. Functional P2X7 receptors at cultured hippocampal astrocytes but not neurons…………………………………………………………………….. 32 2.3. Komplex III. Vorhandensein und Wirkung von P2Y-Rezeptoren an embryonalen neuralen Vorläuferzellen und dedifferenzierten kultivierten striatalenNeuronen... 33 2.3.1. Increase of intracellular Ca2+ by adenine and uracil nucleotides in human midbrain-derived neuronal precursor cells…………... 33 2.3.2. Regulation of intracellular Ca2+ by P2Y1 receptors may depend on the developmental stage of cultured rat striatal neurons…………………... 35 2.3.3. Modulation by D1 and D2 dopamine receptors of ATP-induced release of intracellular Ca2+ in cultured rat striatal neurons 36 3. Zusammenfassung und Ausblick………………………………………… ………... 37 4. Erklärungen, Danksagung…………………………………………… 38 Erklärung über die eigenständige Anfertigung der Arbeit………… 38 Erklärung über den eigenen Anteil an den einzelnen Arbeiten…………….. 39 Danksagung………………………………………………………………… 42

La présente thèse s’intéresse à des jeunes ayant un passé de prise en charge par la protection de la jeunesse au Québec (Canada) au moment où, atteignant leur majorité, ils se voient confrontés aux divers défis rattachés à la période de transition vers l’âge adulte. L’objectif est d’étudier comment, durant cette période, ces jeunes avec un passé particulier s’adaptent à leur situation. Comment voient-ils cette transition? Quels éléments des situations et quels processus utilisent-ils pour rendre compte de leur adaptation? Renvoyant à une adaptation positive en contexte de risque ou d’adversité, le concept de résilience sert de cadre pour explorer de telles questions. Dans une perspective interactionniste qui donne une place centrale à l’acteur ainsi qu’aux significations - élaborées dans les interactions sociales - que ce dernier accorde au monde qui l’entoure, l’étude explore l’adaptation positive de ces jeunes selon leur propre point de vue et non à partir des critères élaborés par les chercheuses ou chercheurs selon des normes sociales bien établies. La collecte de données s’est faite par des entretiens semi-dirigés auprès de 18 jeunes ayant entre 18,5 ans et 19,5 ans. L’analyse qualitative des récits a porté sur six domaines de vie (choisis a priori, selon la littérature) généralement associés au passage à la vie adulte ainsi que sur tout autre élément considéré comme un défi par ces jeunes. Cette analyse a fait ressortir plusieurs processus à travers lesquels s’élabore un discours de résilience. Ils sont de deux types : les processus d’élaboration d’un « cadre normatif » qui intègre les critères (mis en valeur par les jeunes) qui servent à juger de la qualité de l’adaptation et les processus d’appréciation positive d’aspects des situations vécues relativement à ces critères. Ces processus, illustrés dans le récit des jeunes, permettent de négocier de façon créative une adaptation positive aux situations rencontrées dans un discours de résilience qui révèle en même temps une identité positive et une présentation positive de soi. / The Resilience of Young Adults Transitioning Out of Child Welfare : An Interactionist Perspective. This study investigated transition to adulthood of youths who have left the care of child welfare services in Québec. What is already a challenging transition can be even more so for youth who were in care. The primary goal was to understand how these youths are adjusting in this transition. How do they see this transition? Which aspects of their situation and which processes account for their adaptation? The concept of resilience, defined broadly as positive adaptation in the face of adversity, served as a basis for exploring these questions. Within an interactionist perspective, which places central importance on the actor and the meaning that is given to the world, this study explored the positive adaptation of youths from their own point of view, rather than from criteria defined by researchers according to well established social norms. Data collection consisted of 18 semi-structured interviews with youths aged 18.5 to 19.5 years. Qualitative analysis of these interviews focused on six life domains (determined a priori based on the literature) generally associated with the transition to adulthood, as well as other challenges identified by the participants themselves. Findings suggest some processes through which a discourse of resilience emerges. Two types of processes were identified: (1) the elaboration of a “normative framework” that integrates criteria valued by youths themselves which were used as the basis for judging the quality of their adaptation, and (2) processes valuing positive aspects of the situation based on these criteria. These processes, illustrated by the accounts of the youths, enable them to negotiate a positive adaptation in a creative way within a discourse of resilience that reveals a positive identity as well as a positive presentation of self.

Selon la théorie de l'escalade, l'usage de tabac ou d'alcool est associé à l'usage de cannabis, qui peut lui-même conduire à l'usage d'autres drogues illicites (ADI). L'objectif de notre étude était de décrire les transitions entres usages de drogues licites, de cannabis et d'ADI. Les données de deux enquêtes en population générale (ESCAPAD pour l'adolescent et Baromètre santé pour l'adulte jeune (année 2005)) ont été utilisées. Les âges rapportés d'initiation des différentes substances ont permis de définir les étapes d'usages. L'analyse des transitions entre substances a été réalisée grâce aux modèles structuraux et aux modèles multi-états de Markov en prenant en compte certains cofacteurs. Les données recueillies ont permis de décrire un processus d'usage de substances partant des drogues licites et menant vers les ADI via le cannabis. Ces résultats étaient compatibles avec la théorie de l'escalade décrite par Kandel en 1975 et étaient renforcés par certains critères : force/stabilité des associations, effet dose-réponse, cohérence avec la littérature et relation temporelle. La théorie qui se dégage de nos travaux pourrait être celle d'opportunités en chaîne, l'apprentissage de la première substance psychoactive étant conditionné à son accessibilité et susceptible d'offrir des opportunités ultérieures d'usages d'autres substances. Il est cependant important de souligner que la théorie de l'escalade, si elle semble correspondre à la majorité des séquences d'usages observées, est actuellement remise en question par certains auteurs qui lui préfèrent l'idée d'un facteur de vulnérabilité commun aux addictions.