Les nétrines sont une petite famille de protéines de guidage axonal qui peuvent attirer des axones ou en repousser d’autres lors du développement neuronal. Lors du développement de la rétine, les axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) sont attirés vers une source de nétrines au niveau du disque optique leur permettant de quitter la rétine et de former le nerf optique. Afin de pouvoir caractériser le rôle des nétrines dans le système visuel adulte, nous avons investigué l’expression des nétrines et leurs récepteurs dans la rétine de souris adulte. Alors qu’aucune expression de la nétrine-1 n’a été détectée dans la rétine adulte, l’expression de la nétrine-3 a été abondamment détectée au niveau des CGR et des cellules amacrines. Nous démontrons aussi que les récepteurs des nétrines sont exprimés dans la rétine adulte. Alors que DCC semble être confiné au niveau des axones des CGR, néogénine est retrouvé dans les dendrites des CGR et des cellules horizontales. Quant aux protéines de la famille des récepteurs homologues à UNC-5, UNC5B a été détecté dans les somas des CGR et UNC5C dans les cellules de Müller. La découverte que nétrine-3 et ses récepteurs sont abondamment exprimés dans plusieurs types cellulaires de la rétine adulte leur suggère un rôle dans le fonctionnement du système visuel mature. / The netrins are a small family of axonal guidance proteins that can attract or repulse growing axons during neural development. During development of the retina, retinal ganglion cells (RGCs) axons are attracted by a netrin source at the optic disc that permits them to exit the retina and form the optic nerve. To characterise the role of netrins in the adult visual system, we investigated the expression of netrins and their receptors in the adult mouse retina. While expression of netrin-1 has not been detected in the adult retina, netrin- 3 has been abundantly found in RGCs amacrine cells. We also demonstrate that netrin receptors are expressed in the adult retina. DCC was found to be restricted in RGCs axons and neogenin in dendrites of RGCs and horizontal cells. UNC5B proteins were detected at RGC soma and UNC5C proteins in the Müller cells. The finding that netrin-3 and its receptors are abundantly expressed in many cell types of the adult retina suggests a funtional role for them in the mature visual system.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dans la littérature actuelle, il existe peu d’études portant sur l’évolution des adultes présentant un Trouble du Spectre Autistique (TSA) associé à une Déficience Intellectuelle (DI). Toutefois, de manière générale, les données disponibles suggèrent que se sont les personnes les plus déficientes qui connaissent les changements les moins significatifs.Cette étude exploratoire et rétrospective concerne 7 sujets atteints d’autisme associé à une DI sévère. Sont retracés sur une période de trente ans leurs parcours de vie, leurs évolutions cliniques, leurs niveaux d’adaptation au quotidien, et ceci depuis l’âge de leurs 20 ans. Le recueil de données a été réalisé sur la base d’études des dossiers médico-éducatifs ainsi qu’à partir d’entretiens semi structurés menés auprès du personnel encadrant. Bien que nous n’ayons pas pu mettre en évidence de changement significatif concernant les profils cliniques, comportementaux et adaptatifs de ces sujets, certains d’entre eux ont connu des évolutions qualitatives comme une diminution de l’intensité de la symptomatologie ou de l’importance des troubles du comportement. Les résultats ont été discutés à la lumière des travaux actuels et critiqués au regard des limites méthodologiques. Des propositions de recherches sont formulées : suivi de la population actuelle ; mise en place d’un plan longitudinal prospectif concernant une cohorte représentative de personnes adultes autistes avec DI sur une longue période ; proposition de protocoles spécifiques d’apprentissage avec évaluation des effets de ce type de prise en charge. / So far few studies have focused on the evolution of adults with Autism Spectrum Disorder associated with Intellectual Disability. In existing literature the available data show that the persons with the severest intellectual disabilities present the least significant changes. The present study - both exploratory and retrospective - deals with 7 patients with autism associated with a severe intellectual disability. Over a 30-year period - after the age of 20 - their life course, their clinical evolutions, their adaptive daily skills were described. The data collection was based on the study of their medical and educational records as well as on semidirective interviews with the staff. Although no significant change concerning their clinical, behavioural and adaptive profile could be pointed out, some patients presented qualitative evolutions such as a decrease in the intensity of their symptomatology or in the importance of their behavioral disorders. The results were discussed taking into account recent studies; they were criticized considering the methodological limits of our study. Suggestions for future research are: the follow-up of the patients of our study; the setting up of a prospective longitudinal study concerning a representative cohort of adults with autism with intellectual disability over a long period of time; suggestions of specific learning protocols together with assessments of that type of interventions.

Le système constitué de la zone sous ventriculaire (ZSV) et du bulbe olfactif (BO) est l’une des deux régions cérébrales capables à l’âge adulte de produire de nouveaux neurones. La mise en évidence de cette neurogénèse adulte bulbaire a suscité un grand nombre d’interrogations quant à son rôle fonctionnel. Cependant les études réalisées dans ce domaine sont rares et contradictoires. L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’impact de différentes expériences olfactives sur la neurogénèse afin de mieux comprendre son rôle fonctionnel. Nous avons choisi pour cela deux approches : d’une part l’étude de l’implication des néoneurones bulbaires lors de deux tâches d’apprentissage olfactif mettant en œuvre des odeurs neutres ; et d’autre part l’étude du rôle de ces néoneurones dans une situation de vie où l’olfaction joue un rôle primordial et où des variations de neurogénèse ont été rapportées: la maternité. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence grâce à une stratégie d’anatomie fonctionnelle que les néoneurones de 5 semaines étaient recrutés lors d’un apprentissage de discrimination olfactive, mais pas lors de la restitution de cette information. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence que la maternité améliorait les performances olfactives, et que cette amélioration était abolie par un stress gestationnel. Cependant, nous n’avons pas pu mettre en relation ces modifications de performances olfactives liées à la maternité et au stress avec des variations de neurogénèse. Nos travaux supportent l’hypothèse selon laquelle les néoneurones bulbaires sont impliqués dans la discrimination olfactive et mettent en évidence pour la première fois un impact de la maternité, qu’elle soit normale ou pathologique, sur les performances olfactives des mères. / In the mammalian brain, the subventricular zone (ZSV) and olfactory bulb (BO) system is a region where new neurons are continuously added throughout adulthood. While the functional consequences of continuous hippocampal neurogenesis have been extensively studied, the role of olfactory adult-born neurons remains more elusive. In particular, the involvement of these newborn neurons in odor discrimination and long-term odor memory is still a matter of debate. To address this question, we used two approaches. In the first one, we studied the recruitment of granular olfactory newborn neurons in two different tasks of olfactory learning with neutral odors. In the second one we studied the role of olfactory newborn neurons in a life situation where olfaction is crucial and where an increase in olfactory neurogenesis was reported, i.e. motherhood. In the first study, we found that odor discrimination learning recruited newborn neurons preferentially over preexisting ones, while odor memory restitution did not specifically activate newborn cells. Results of our second study indicate that motherhood improves olfactory memory and that this enhancement is abolished by a gestational stress. However, in our experimental conditions, we could not relate variations in neurogenesis with the modifications of olfactory performances linked to motherhood or stress. In conclusion our work brings new data in support of a functional role for newborn neurons in olfactory discrimination and shows for the first time an impact of motherhood, whether normal or pathological, on the olfactory performances of mothers.

Le traçage rétrograde des voies corticales chez le singe a permis d’étudier deux sujets liés. En premier lieu, des injections dans 40 aires d'un atlas cortical de 91 aires ont permis de constituer une base de données cohérente sur la connectivité corticale à l’échelle de l’hémisphère. Les structures sous-corticales favorisant la communication corticale via la formation de boucles cortico-sous-cortico-corticales ont été examinées. Nous montrons que la force des projections du claustrum (considéré comme ayant une affiliation étroite avec le cortex) vers chaque aire explorée est exceptionnelle. De plus, un chevauchement des neurones marqués dans le claustrum a été observé suite à des paires d'injections dans des aires largement éloignées, y compris dépourvues de connexions cortico-corticales directes. A l’aide d’outils de la théorie des graphes, nous avons examiné la centralité des 40 aires et du claustrum dans le réseau cortical. En particulier, le claustrum est le meilleur exemple d’une aire pouvant prétendre au statut de « hub ». Ces résultats soulignent l'importance d'étudier les principes organisationnels du cortex via l'analyse de la topologie de son réseau. En second lieu, nous avons étudié le développement de la voie corticospinale par laquelle le cortex influence la planification, l'exécution et le contrôle de la motricité fine. Nous montrons que la topologie des projections corticospinales chez l’adulte émerge suite à un processus développemental de raffinement des projections ipsi- et controlatérale étendues. Ces résultats suggèrent que le développement de la connectivité corticale pourrait être régulé de manière dynamique et spécifique aux primates / The retrograde tracing experiments in macaque cortex in this thesis had two related objectives. Firstly, injections in 40 cortical areas (from a 91-area atlas) allowed the construction of a hemisphere-wide consistent database of cortical connectivity. We examined which subcortical structures promote cortical communication via the formation of cortico-subcortical-cortical loops. The claustrum, which we argue has a tight affiliation with the cortex, showed uniquely strong outputs to every cortical area. Widely separated injection pairs led to overlapping labelled neurons in the claustrum including those pairs lacking direct cortico-cortical connections. Using graph theoretic tools, we examined how central the 40 areas and claustrum are in the cortical network, specifically with respect to hub status. This showed that the claustrum is, beyond doubt, the prime hub of the cortex. These findings emphasise the importance of studying the organizational principles of the cortex via the analysis of its network topology. Secondly, we investigated the development of the corticospinal pathway, a route over which the cortex directly influences the planning, execution and control of fine voluntary movements. We show that the adult pattern of corticospinal projections emerges via a developmental process from a widespread ipsi- and contralateral distribution. These findings suggest that the developmental refinement of cortical connectivity might be dynamically regulated and primate specific

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Au Mexique, la fécondité adolescente est présentée aujourd’hui comme un des problèmes sociaux majeurs. Cette thèse souhaite contribuer à la compréhension de l’évolution des dynamiques familiales de femmes devenues mères à l’adolescence dans un contexte urbain en pleine mutation. Elle compare trois cohortes de femmes nées dans la seconde moitié du XXe siècle, période de profondes transformations sociodémographiques au Mexique (baisse de la fécondité, augmentation du niveau scolaire des filles, entrée des femmes sur le marché du travail, etc.). Nous avons opté pour une approche longitudinale afin de saisir comment cette fécondité précoce s’inscrit plus largement dans la transition à l’âge adulte. À partir de la naissance du premier enfant, nous analysons la trajectoire familiale des femmes, selon trois axes majeurs : la composition du ménage, l’histoire conjugale et le parcours reproductif. Obtenus sur la base des données de l’enquête biographique rétrospective EDER (2011) et d’entretiens semi-directifs menés dans la ville de Tijuana, les résultats révèlent que la « précocité » du processus de formation familiale en milieu urbain ne renvoie pas nécessairement à des trajectoires familiales « spécifiques ». Chez ces mères adolescentes, dans un contexte où les rapports de genre sont fortement inégalitaires et où les normes sociales régissant l’accueil du premier enfant sont strictes, les relations intergénérationnelles ainsi que la nature des relations avec le conjoint auront une influence sur le devenir de leur trajectoire familiale. / In Mexico, adolescent fertility is presented today as one of the major social problems. This thesis aims to contribute to the understanding of the evolution of the family dynamics of women who became mothers during adolescence in a changing urban context. It compares three generations of women born in the second half of the twentieth century, a period of profound socio-demographic changes in Mexico (fertility decline, the increase of women education level, entry of women into the labor market, etc.). We have chosen a longitudinal approach to understand how this early fertility fits into the transition to adulthood. From the birth of the first child, we analyze the family trajectory of women, according to three major axes : the composition of the household, the marital history and the reproductive path. Obtained on the basis of data from the EDER retrospective biographical survey (2011) and semi-structured interviews in the city of Tijuana, the results reveal that the "precocity" of the process of family formation in urban areas does not necessarily means "specific" family trajectories. For those adolescent mothers, in a context where gender relations are highly unequal and social norms governing the settling-in the new-born child are strict, intergenerational relationships and the nature of relationships with the spouse will have an influence on the future of the family life course.

La jeunesse est communément considérée comme une période de transition d'une situation de dépendance familiale à une situation d'autonomie et qui se réalise selon différentes étapes de décohabitation familiale, d'indépendance financière par l'emploi et par la création de sa propre cellule familiale.Cette thèse a l'ambition de décrire des passages à l'âge adulte de jeunes souffrant de troubles psychiques. Dans un contexte où les parcours individuels sont de plus en plus marqués par une exigence d'autonomie, ce temps particulier du parcours de vie est un moment critique où les tensions liées aux relations de dépendance propres à l'enfance d'un côté et au travail de gestion collective de la maladie de l'autre se heurtent aux difficultés d'avoir accès à l'activité salariale et à l'indépendance financière. Avec une approche qualitative et longitudinale, l'objectif de cette recherche est de comprendre la construction collective de ce passage dans une situation de troubles et/ou de handicap psychique à travers ses enjeux individuels (empowerment, expérience et gestion des troubles, participation sociale et accès aux ressources, définition d'un projet), relationnels (travail collectif de gestion de la trajectoire de la maladie, travail de care, travail d'accompagnement) et institutionnels (définition du handicap psychique, dispositifs d'accompagnement, autonomie comme règle institutionnelle, place des usagers/patients dans les différents services psychiatriques, sanitaires, médico-sociaux, judiciaires ou sociaux).

La structure des populations influence de manière importante le taux de croissance des populations et donc leurs capacités à faire face à des changements environnementaux. En effet, elle détermine la part d'individus qui contribuent au renouvellement des générations ainsi que l'intensité des interactions sociales compétitives et coopératives. Utilisant le lézard vivipare (Zootoca vivipara, Jacquin 1787) comme modèle d'étude, mon travail de thèse consiste à caractériser la relation entre la structure de population (en termes de cohortes, densité et classes d'âge et de sexe), l'histoire de vie et la dynamique de petites populations isolées. Pour cela, nous combinons des approches expérimentales en conditions semi-naturelles à des approches théoriques utilisant des modèles populationnels à un et deux sexes structurés en classes d'âge. Une analyse critique de la littérature montre que la variabilité environnementale peut générer des différences d'histoire de vie entre cohortes de naissance, ou effets cohortes, à travers son influence sur la qualité des individus et sur l'intensité de la compétition intraspécifique au sein d'une cohorte et entre cohortes. Un premier travail empirique démontre que ces trois mécanismes induisent de la variation d'histoire de vie entre cohortes, mais met également en évidence que les effets directs de la variabilité environnementale sur la qualité des individus interagissent de manière complexe avec des effets indirects sur l'intensité de la compétition entre individus. Au cours d'une deuxième étude empirique, nous analysons les processus et conséquences démographiques de ces interactions compétitives. Une élévation de la densité augmente la compétition trophique et pourrait également induire des réponses hormonales au stress social, ce qui ralentit la croissance corporelle et la reproduction. Un modèle stochastique démontre que cette densité dépendance de l'histoire de vie interagit avec les fluctuations stochastiques du sexe ratio pour façonner la dynamique d'extinction des petites populations de lézards. Ces prédictions seront affinées par l'analyse d'une troisième étude empirique impliquant une manipulation conjointe de la densité et du sexe ratio de la population. Nos résultats, intégrés dans le contexte général de l'écologie des populations, soulignent l'importance de prendre en compte la structure de la population et l'hétérogénéité de l'histoire de vie pour établir des prédictions fiables sur le devenir des petites populations et mettre en place des mesures de gestion efficaces.

Lensemble du travail de recherche réalisé s'est concentré sur l'évaluation du rôle fonctionnel que peut exercer le gène circadien Per2 sur les capacités de prolifération et différenciation des cellules souches/progénitrices à l'origine de la neurogenèse hippocampique. Ce travail a comporté d'une part, une cartographie phénotypique exhaustive de l'identité des cellules exprimant la protéine PER2 au sein de la structure hippocampique, et d'autre part une étude approfondie des conséquences de la l'invalidation de ce gène sur la régulation de la neurogenèse dans l'hippocampe de souris adultes. Dans la première partie de notre travail, nous avons démontré par une analyse immunohistochimique détaillée, qu'au niveau du gyrus dentelé (DG) de souris adultes, les cellules proliférantes exprimaient la protéine PER2 et que cette expression persistait dans les cellules de la lignée neuronale à différents stades de maturation. Par ailleurs, à l'inverse du noyau suprachiasmatique (centre générateur des rythmes circadiens), nous avons également pu observer une expression constante de cette protéine durant une période de 24h (Borgs et al, soumis). Dans la seconde partie de notre travail, nous nous sommes interrrogés sur le rôle fonctionnel que pouvait exercer le facteur de transcription circadien Per2 dans le DG de souris adultes. Nous avons montré que linvalidation de ce gène entraine dans le DG des souris déficientes pour la protéine PER2, une augmentation significative de la prolifération des progéntieurs neuronaux, ainsi que du nombre de neurones immatures. Cependant, nous navons observé aucune différence dans la génération de neurones matures (neurogenèse) entre le DG de souris sauvages et de souris invalidées pour Per2. Nos données ont révélé que le surplus de cellules en prolifération et de neurones immatures observés dans le DG de souris délétées pour Per2 apparaît donc totalement compensé par une augmentation de la mort cellulaire (Borgs et al, soumis). Pour étudier limplication fonctionnel de la protéine PER2 sur le contrôl de la prolifération de progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse adulte, nous avons mis au point la culture en suspension de cellules souches/progénitrices issues du DG post-natale de souris sauvages et déficientes pour Per2. Après 5 jours de culture, nous avons observé la formation de neurosphères dont la taille et dont la croissance était plus importante chez les souris déficientes pour Per2 que chez leurs homologues sauvages. Ce modèle de culture de DG nous a permis détudier de façon plus présice le destin cellulaire emprunté par les cellules proliférantes/souches dans le modèle muté, comparé au modèle sauvage. En condition de culture favorisant la différenciation, nous avons observé un plus grand nombre de neurones générés à partir des neurosphères issues de cellules de DG de souris mutées pour PER2. Ce modèle de culture de cellules progénitrices/souches issues du DG, confirme les résultats précédemment obtenus concernant le rôle de Per2 dans le contrôle de la prolifération et de la génération de nouveaux neurones in vivo. Parallèlement, nous avons tenté de déterminer si lexpression de Per2 pouvait exercer un rôle similaire au DG au sein de la zone sous ventriculaire antérieure (SVZ), la seconde zone où persiste de la neurogenèse tout au long de la vie. La SVZ du cerveau adulte représente un réservoir de progéniteurs proliférant qui vont cheminer le long dun courant rostral de migration pour atteindre le bulbe olfactif dans lequel ils vont se différencier en neurones. La protéine Per2 se révèle être exprimée dans les progéniteurs en prolifération exprimant Ki67. Tout comme dans le DG de souris adultes déficientes pour Per2, nous avons dénombré in vivo et in vitro une augmentation importante du nombre de cellules en prolifération comparé aux souris sauvages. Per2 semble donc être un des protagonistes impliqué dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse hippocampique.