La protéine kinase AMPc-dépendante (PKA) joue un rôle crucial dans la régulation neurohormonale de la fonction cardiaque. L'activation aiguë de la PKA est bénéfique car elle conduit à une augmentation de la contraction cardiaque en phosphorylant les acteurs clés du couplage excitation-contraction. En revanche, son activation chronique est délétère et ces effets semblent faire intervenir la régulation de protéines nucléaires pouvant conduire au remodelage hypertrophique et à l'insuffisance cardiaque. La localisation subcellulaire de la PKA, assurée par des protéines d'ancrage (AKAPs), est importante pour la rapidité et la spécificité d'action des hormones mettant en jeu la voie de l'AMPc. Les niveaux d'AMPc sont régulés par l'activité des adénylate cyclases et des phosphodiestérases (PDEs), et l'état de phosphorylation des protéines cibles de la PKA dépend de l'activité des Ser/Thr phosphatases (PPs). Dans le cœur, les PDEs les plus importantes dégradant l'AMPc sont les PDE3 et les PDE4. Les principales PPs cardiaques sont PP1, PP2A et PP2B. Dans une première partie de mon travail, j'ai mis au point, dans les cardiomyocytes de rats adultes, une mesure de l'activité de la PKA en temps réel dans les compartiments cytoplasmiques et nucléaires. J'ai utilisé pour cela des sondes de type AKAR (A-kinase activity reporters) basées sur le transfert d'énergie de fluorescence (FRET) et localisées spécifiquement dans le noyau ou dans le cytoplasme par des séquences d'adressage ou d'exclusion nucléaires. J'ai ainsi pu montrer qu'une stimulation maintenue des récepteurs β-adrénergiques active la PKA de façon plus importante dans le cytoplasme que dans le noyau, et que cette activation se développe lentement au niveau nucléaire que dans le cytoplasme. De ce fait, une stimulation brève des récepteurs β-adrénergiques active maximalement la PKA dans le cytoplasme, mais de façon marginale dans le noyau. Dans une seconde partie de l'étude, je me suis intéressée au rôle des PDE3 et PDE4 ainsi qu'à celui de PP1, PP2A et PP2B dans la régulation de l'activité PKA cytoplasmique et nucléaire, en réponse à une stimulation β-adrénergique. J'ai montré que la PDE4, mais pas la PDE3, régule l'activité de la PKA cytoplasmique et nucléaire. L'utilisation de souris invalidées pour les gènes Pde4b et Pde4d a révélé que l'isoforme PDE4B est prédominante pour la modulation de l'activité PKA cytoplasmique, alors que les deux isoformes PDE4B et PDE4D contribuent à la régulation de l'activité PKA nucléaire. Finalement, j'ai montré que la PP1 et la PP2A, mais pas la PP2B, participent à la terminaison des réponses β-adrénergiques dans le cytoplasme, alors qu'au niveau nucléaire, la PP1 semble jouer un rôle majeur. En conclusion, ce travail a mis en évidence le rôle des phosphodiestérases et des phosphatases dans l'intégration différentielle des réponses PKA à une stimulation β-adrénergique dans le cytoplasme et le noyau de cardiomyocytes adultes.

Le but de cette thèse est donc de mettre en œuvre la méthode µPEEC pour évaluer, sans avoir recours à des simulations ni à des mesures, la réluctance de circuits magnétiques simples en 2D et ce, afin de prédire leur comportement électromagnétique dès les phases de conception. Cela revient à chercher le champ créé par un brin conducteur rectiligne placé dans une fenêtre ronde ou rectangulaire de circuit magnétique comportant ou non un entrefer. Cette étude s'inscrit dans le cadre d'une recherche plus vaste, visant à élaborer le circuit équivalent de transformateurs, avant la réalisation de prototypes, afin d'optimiser ces composants au sein de leurs applications. Avant d'atteindre ce but, différentes étapes ont été franchies progressivement, en s'aidant de solutions analytiques et de simulations par éléments finis pour valider nos approches.

Dans cette thèse nous étudions les transformées de Riesz et les espaces de Hardy associés à un opérateur sur un espace métrique mesuré. Ces deux sujets sont en lien avec des estimations du noyau de la chaleur associé à cet opérateur. Dans les Chapitres 1, 2 et 4, on étudie les transformées quasi de Riesz sur les variétés riemannienne et sur les graphes. Dans le Chapitre 1, on prouve que les quasi transformées de Riesz sont bornées dans Lp pour 1

Thèse (Ph.D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 225-294. Publié aussi en version électronique.

Dans le cadre de l’étude du contrôle de l’épilepsie du lobe mésio temporal (MTLE), il a été montré que le noyau antérieur du thalamus (ANT) est impliqué dans les crises; son rôle exact n’a cependant pas encore été décrit. Cette implication ainsi que sa position stratégique au sein du circuit limbique de Papez en ont fait une cible de choix pour la stimulation cérébrale profonde (Deep Brain Stimulation, DBS). De nombreuses études ont ainsi été menées depuis une vingtaine d’années chez l’animal comme chez l’Homme, utilisant de nombreux paradigmes de stimulation, et de nombreuses conclusions, parfois contradictoires en ont découlé. Mais afin de pouvoir stimuler le ANT de manière adéquate pour obtenir un effet sur les crises, il faut comprendre de quelle façon il est impliqué dans la MTLE. Un modèle animal fiable et représentatif de la pathologie de l’Homme est nécessaire pour répondre à ces questions. Dans la première partie de ce travail nous avons caractérisé un modèle de MTLE à la demande chez le primate non-humain (NHP). Nous avons montré chez 5 NHPs qu’une injection de pénicilline (PNC) dans l’hippocampe (HPC) entraînait la survenue de crises typiques pendant 4 à 5 heures. La cinétique d’apparition et d’extinction des évènements ictaux ne varient pas entre les animaux et entre les différentes expériences ; de plus, la fréquence des crises présente un plateau stable, ce qui permettrait d’agir pendant cette période afin de tester de nouvelles drogues ou thérapies. Une sclérose hippocampique accompagnée de remaniements cellulaires a également pu être observée dans l’HPC injecté. Dans une seconde partie, nous avons utilisé ce modèle de MTLE afin d’identifier la nature de l’implication du ANT (simple relais passif ou nœud au sein du circuit épileptique primaire). Pour ce faire, nous avons évalué les effets de la neuromodulation chimique et électrique du ANT sur l’activité ictale de l’HPC. Nous avons pu observer un changement de l’épilepsie suite à la neuromodulation chimique du ANT, et également une variation de l’activité électrique de base de l’HPC à une certaine fréquence donnée de stimulation du ANT. Il s’est ensuite avéré que cette fréquence de stimulation entraînait une amélioration significative du nombre de crises et du temps total passé en crise. Enfin, nous avons essayé d’identifier au travers de l’analyse de cohérence entre les activités enregistrées simultanément dans le ANT et l’HPC des biomarqueurs électrophysiologiques prédictifs d’une bonne efficacité de la DBS. Cette démarche pourrait ainsi apporter des pistes afin de proposer une stimulation plus intelligente et mieux adaptée à chaque patient. / It has been shown that the anterior nucleus of the thalamus (ANT) is involved in the mésio temporal lobe epilepsy (mTLE); but its role has not been described yet. This implication, in addition to its strategic position within the Papez circuit makes it a prime target for the deep brain stimulation (DBS). Many studies have then been led for twenty years in humans and animals, using many stimulation paradigms, and several conclusions, sometimes conflicting resulted. In order to stimulate the ANT in an adequate manner to obtain an effect on seizures, it is crucial to understand how the ANT is involved during mTLE. A reliable and representative animal model of the human pathology is needed to answer these questions. In the first part of this work, an on demand model of mTLE in the non-human primate (NHP) has been characterized. It has been shown in five NHPs that a penicillin (PNC) injection in the hippocampus (HPC) led to the occurrence of typical seizures during 4 to 5 hours. The onset and disappearance kinetic of ictal events doesn’t vary between animals and experiments; in addition, the seizure frequency presents a stable plateau which could be useful to test new drugs or therapies. A hippocampic sclerosis supported by cellular adjustments has also been observed in the injected HPC). In a second part, we used this model of mTLE in order to identify the involvement type of the ANT (common passive relay or node within the primary epileptic circuit). To do so, we evaluated the effects of chemical and electrical neuromodulation of the ANT on the HPC ictal activity. We observed variation of the HPC baseline electric activity at a specific stimulation frequency of the ANT. Then we found out that this stimulation frequency led to a significate improvement of the number of seizures and of the total time spent in seizure. Then, we tried to identify using coherence analysis between activities recorded in the ANT and the HPC some electrophysiological biomarkers to prevent a good efficacy of the DBS. This approach could then lead to solutions which could offer a smarter and better suited stimulation to the patients.

Nous nous intéressons dans cette thèse aux méthodes d’estimation non paramétriques par noyaux récursifs ainsi qu’à leurs applications à la prévision. Nous introduisons dans un premier chapitre une famille d’estimateurs récursifs de la densité indexée par un paramètre ℓ ∈ [0, 1]. Leur comportement asymptotique en fonction de ℓ va nous amener à introduire des critères de comparaison basés sur les biais, variance et erreur quadratique asymptotiques. Pour ces critères, nous comparons les estimateurs entre eux et aussi comparons notre famille à l’estimateur non récursif de la densité de Parzen-Rosenblatt. Ensuite, nous définissons à partir de notre famille d’estimateurs de la densité, une famille d’estimateurs récursifs à noyau de la fonction de régression. Nous étudions ses propriétés asymptotiques en fonction du paramètre ℓ. Nous utilisons enfin les résultats obtenus sur l’estimation de la régression pour construire un prédicteur non paramétrique par noyau. Nous obtenons ainsi une famille de prédicteurs non paramétriques qui permettent de réduire considérablement le temps de calcul. Des exemples d’application sont donnés pour valider la performance de nos estimateurs / The aim of this thesis is to study methods of nonparametric estimation based on recursive kernel and their applications to forecasting. We introduce in the first chapter a family of recursive density estimators indexed by a parameter ℓ ∈ [0, 1]. We study their asymptotic behavior according to ℓ, and then we introduce criteria of comparison based on bias, variance and asymptotic quadratic error. For these criteria, we compare our estimators in terms of ℓ, and also compare our family to the non-recursive density estimator of Parzen-Rosenblatt. As for density, we define a family of recursive kernel estimators of regression function. We study its asymptotic properties according to the parameter ℓ. Finally, results of regression estimation are applied to define a family of nonparametric predictors that reduce considerably the computing time and examples of application are given to validate the performance of our methods

On étudie un système de particules en interactions. Deux types de processus sont utilisés pour modéliser le système. Tout d'abord des processus de Hawkes. On propose deux modèles pour lesquels on obtient l'existence et l'unicité d'une version stationnaire, ainsi qu'une construction graphique de la mesure stationnaire à l'aide d'une décomposition de type Kalikow et d'un algorithme de simulation parfaite.Le deuxième type de processus utilisés est un processus de Markov déterministe par morceaux (PDMP). On montre l'ergodicité de ce processus et propose un estimateur à noyau pour la fonction de taux de saut possédant une vitesse de convergence optimale dans L². / We work on interacting particles systems. Two different types of processes are studied. A first model using Hawkes processes, for which we state existence and uniqueness of a stationnary version. We also propose a graphical construction of the stationnary measure by the mean of a Kalikow-type decomposition and a perfect simulation algorithm.The second model deals with Piecewise deterministic Markov processes (PDMP). We state ergodicity and propose a Kernel estimator for the jump rate function having an optimal speed of convergence in L².

La malnutrition et la consommation de cannabis font partie des grands problèmes de santé publique.L'objectif de cette thèse était d’étudier les conséquences de ces facteurs externes sur les voies mésocorticolimbiques.Le système endocannabinoïde est un complexe multimoléculaire incluant les endocannabinoïdes (eCB), molécules lipidiques synthétisées à partir des oméga-3, les enzymes de synthèse et de dégradation des eCB, et les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1R), principale cible du cannabis. Nos travaux montrent qu’une alimentation déficiente en oméga-3, tout comme une exposition prénatale aux cannabinoïdes, altère la signalisation endocannabinoïde dans les régions étudiées. Nous avons découvert des altérations sévères du répertoire comportemental émotionnel et cognitif chez les souris déficientes en oméga-3 corrélées à des déficits spécifiques de la plasticité synaptique dépendante du complexe de signalisation mGlu5/eCB dans le PFC et le NAc. Nous avons mis en évidence une divergence sexuelle des effets à long-terme induits par une exposition prénatale aux cannabinoïdes chez la progéniture à l’âge adulte. Nous avons observé une diminution de l’interaction sociale chez les mâles mais pas chez les femelles exposés in-utero aux cannabinoïdes. Ce déficit comportemental était associé à une hyperexcitabilité des neurones pyramidaux et à l’absence spécifique de la plasticité synaptique endocannabinoïde dans le PFC des mâles. Enfin, dans nos deux modèles d’étude, la potentialisation pharmacologique du complexe macromoléculaire de signalisation mGlu5/eCB normalise les déficits synaptiques et comportementaux, ouvrant la voie sur de nouvelles cibles thérapeutiques. / Malnutrition and the use of cannabis are amongst the public’s most signficant problems. In the past decades, drastic dietary changes are accompanied by low consumption of essential omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs). Cannabis is the most frequently used illicit drug by pregnant women and young women of reproductive age. This thesis aimed to study the consequences of these environmental factors on synaptic and behavioral functions of the mesocorticolimbic system, particularly the nucleus accumbens (NAc) and prefrontal cortex (PFC). The endocannabinoid system is a multimolecular complex including endocannabinoids (eCB), lipidic molecules synthesized from PUFAs, eCB synthesizing and degradating enzymes, and cannabinoid receptor type 1 (CB1R), the main target of cannabis. Our work shows that an omega-3 deficiency, as well as PCE, alters endocannabinoid-signaling in the areas of interest.We found severe alterations in the emotional and cognitive behavioral repertoire of omega-3 deficient mice that correlated with specific alterations in synaptic plasticity mediated by mGlu5/eCB signaling complex in PFC and NAc.We showed a sexual divergence in the long-term effects of PCE in adult offsprings. We observed a decrease in social interaction in males but not in females prenatally exposed cannabinoids. This behavioral deficit was associated with hyperexcitability of the pyramidal neurons and a specific lack of endocannabinoid synaptic plasticity in the male PFC.Finally, in our two study models, pharmacological enchancement of the mGlu5/eCB macromolecular signaling complex normalized synaptic and behavioral deficits, illuminating routes to new therapeutic targets.

Il a été montré que la lésion du noyau subthalamique (NST) était impliqué dans la motivation en augmentant cette dernière pour la nourriture et la réduisant pour la cocaïne. On sait aussi que le NST est impliqué dans des processus émotionnels. La notion de motivation est difficilement dissociable de celle de plaisir. Le premier objectif de ce travail de thèse a donc été de séparer la motivation du plaisir pour mieux comprendre le role du NST sur les processus hédoniques grâce à des expériences de choix entre une récompense hédonique (saccharine) et une récompense calorique (glucose) puis des expériences de choix entre nourriture et cocaïne. Dans un second temps nous avons étudié le rôle du NST dans l’influence du contexte social sur la prise de cocaïne. Il parait assez évident de penser que l’addiction aux drogues se développe la plupart du temps dans un contexte social. Cependant, bien que le contexte social global ait beaucoup été étudié, c’est seulement récemment que les modèles animaux d’addiction en neurosciences ont intégré le rôle des facteurs sociaux proximaux (FSP, ceux présents au moment de l’exposition aux drogues), sans pour autant en étudier les bases neurobiologiques. On sait que la présence d’un congénère mais aussi son comportement influence le comportement d’auto-administration de drogue d’un individu. Cependant, les études menées dans ce cadre ne se sont pas intéressées au substrat neurobiologique de ces modulations comportementales. Ainsi, la suite de ce travail de thèse s’est attaché à étudier le rôle du noyau subthalamique sur l’influence des FSP dans la prise de cocaïne. / It has been shown that subthalamic nucleus (STN) is involved in motivation, increasing it for food, while decreasing it for cocaine. It has also been shown that STN is involved in emotional processes. The idea of motivation is hardly dissociable from the notion of pleasure. We currently know the role of STN in motivation, but not so much has been done regarding its implication in hedonic processes. The first aim of my work was to separate motivation from pleasure to better understand the role of STN in hedonic processes, using choice procedures between hedonic (saccharine) and caloric reward (glucose), and between food or cocaine. We wanted thus to understand better the role of STN in the modulation exerted by the context, especially the social context, on cocaine intake. We know that drug addiction often develops in a social context. However, even if global social context has been studied a lot, it is only since recently that animal studies have taken into account the role of proximal social factors (PSF, those that are immediately present at the time of drug exposure). However, these studies do not provide any information regarding neurobiological basis. Here, we examine how PSF interact with the STN, in the context of cocaine intake. Altogether, these results contribute to a better understanding of the STN involvement in the control of pleasure. Moreover, they provide evidence of the influence of proximal social factors on drug consumption and its neurobiological basis among which the STN seems to play a critical role.

Des systèmes d'absorption Lorentziens, qui sondent les nuages de gaz HI de plus hautes densités de colonne, servent ici à sonder les environnements de galaxies hôtes de noyaux actifs à grand décalage spectral (z > 2). Ceci permet d'étudier l'effet des mécanismes de rétroaction des noyaux actifs sur les galaxies hôtes, tel que les vents à haute vitesse et l'ionisation intense. J'implémente deux techniques pour identifier les systèmes Lorentziens au décalage spectral du quasar dans les données du Sloan Digital Sky Survey III Baryon Oscillation Spectroscopic Survey.Un tel système Lorentzien fait office de coronographe naturel puisqu'il absorbe complètement le rayonnement provenant du noyau actif. Parfois une raie Lyα étroite émise par la galaxie est superposée à l'absorption. J'étudie un échantillon statistiquement complet et je caractérise l'émission. Les systèmes Lorentziens qui révèlent les raies étroites d'émission Lyα les plus lumineuses proviennent de nuages denses et compacts dans la galaxie hôte. Les autres sont dus à des galaxies voisines du quasars.Une deuxième technique consiste à observer des paires de quasars ayant une petite séparation angulaire pour sonder les environnements des galaxies hôtes à des distances transverses inférieures à 90 kpc. J'analyse les propriétés du gaz pour des paires où un système Lorentzien apparait dans le spectre du quasar d'arrière plan coïncident avec le pic d'émission Lyα du quasar de premier plan.Dans une des paires, je détecte une sur-densité de systèmes absorbants à z = 2.69 dans une région correspondant à 6.4 Mpc en distance propre. Les propriétés de cette région suggèrent un filament du milieu intergalactique. / Damped Lyman-α absorbers (DLAs), the highest column density HI Lyman-α (Lyα) absorptions, are used in this thesis to study the environments of high-redshift (z > 2) quasar host galaxies. This is essential for determining how feedback mechanisms from active galactic nuclei (AGN), including high-velocity winds and intense ionizing radiation, impact the host galaxies. Thanks to the large number of quasar sight-lines from the Sloan Digital Sky Survey III Baryon Oscillation Spectroscopic Survey, I implement two techniques to identify DLAs that occur at the quasar redshift.Along the sight-line, these DLAs act as natural coronagraphs and completely absorb the broad Lyα emission from the central AGN. In some cases, a narrow Lyα emission line from the quasar host galaxy is superimposed on the DLA trough. I compare coronagraph DLAs that reveal narrow Lyα emission with those that do not in a statistically complete sample and characterize the emission. DLAs with the most luminous narrow Lyα emission peaks may arise from dense, compact clouds in the host galaxy, while the others may be due to neighboring galaxies. With a second technique, I use pairs of quasars with small angular separations to investigate host galaxy environments at distances of less than 90 kpc in the transverse direction. I analyze the gas properties for pairs where a DLA appears in the background quasar spectrum coincident with the foreground quasar Lyα emission peak.In one of the pairs, I also detect an overdensity of Lyman-limit system absorbers at z = 2.69 in a region spanning 2000 km/s (6.4 Mpc proper distance) along the two sight-lines. The overdense region properties suggest an intergalactic medium filament.