Le juste positionnement du noyau durant la formation musculaire semble important pour la fonction musculaire et des défauts ont été associés à plusieurs maladies musculaires. Le positionnement nucléaire dépend des microtubules (MTs), qui sont réorganisés depuis le centrosome, dans les myoblastes proliférants, vers l’enveloppe nucléaire (EN), dans les myotubes différenciés. Cette réorganisation s'accompagne de la redistribution des protéines centrosomales vers l’EN qui adopte le rôle de centre organisateur des microtubules (MTOC) lors de la différenciation myogénique. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents restent inconnus. Ici, nous avons identifié les protéines Nesprin-1 et Sun1/2, localisées respectivement à la membrane nucléaire externe et interne, comme impliquées dans le recrutement de la fonction MTOC à l’EN. Les cellules déficientes en Nesprin-1 ou Sun1/2 ont montré une localisation altérée des protéines centrosomales dans le cytoplasme et l’absence des MTs depuis l’EN. De plus, Nesprin-1alpha, une myo-isoforme de Nesprin-1, s’associait aux protéines centrosomales Akap450, Pericentrin et Pcm1 dans les myotubes C2C12 et était suffisante pour corriger les défauts observés dans des cellules déplétées en Nesprin-1. Parmi les protéines centrosomales recrutées par Nesprin-1alpha, seule Akap450 semble nécessaire à la nucléation des MTs à l’EN. Ce processus, médié par Akap450 et Nesprin-1alpha, s’est avéré important pour le positionnement nucléaire lors du développement des myotubes. Ces résultats renforcent notre compréhension sur le lien causal entre des défauts lors de la formation du MTOC à l’EN et des défauts de positionnement nucléaire dans les dystrophies musculaires. / The accurate position of the nucleus during skeletal muscle formation seems to be important for muscle function, and defects have been associated with numerous muscle diseases. Nuclear positioning requires microtubules (MTs) which are reorganized from the centrosome in proliferating myoblasts to the nuclear envelope (NE) in differentiated myotubes. This dramatic MT reorganization is accompanied by a redistribution of proteins from the centrosome to the NE which thus takes over the function as a microtubule-organizing center (MTOC) during myogenic differentiation. However, the underlying mechanisms are still unknown. Here, we identified Nesprin-1 and Sun1/2, outer and inner nuclear membrane proteins, respectively, to be involved in the recruitment of MTOC function to the NE. Nesprin-1 or Sun1/2 deficient cells displayed mislocalization of centrosomal proteins to the cytoplasm and failed to regrow MTs from the NE. Moreover, the muscle-specific isoform of Nesprin-1, namely Nesprin-1alpha, was shown to be highly associated with the centrosomal proteins Akap450, Pericentrin and Pcm1 in C2C12 myotubes and to be sufficient to rescue the observed defects in Nesprin-1 depleted cells. Among the centrosomal proteins localizing at the NE during myogenic differentiation, solely Akap450 seemed to be required for MT nucleation. Akap450-Nesprin-1alpha-mediated MT nucleation from the NE was demonstrated to play an important role in nuclear positioning during myotube formation. These findings strengthen our understanding on how defects in MTOC formation at the NE can link to nuclear positioning defects in muscular dystrophies.

Dans un contexte de test multiple, nous considérons un modèle de mélange semi-paramétrique avec deux composantes. Une composante est supposée connue et correspond à la distribution des p-valeurs sous hypothèse nulle avec probabilité a priori p. L'autre composante f est nonparamétrique et représente la distribution des p-valeurs sous l'hypothèse alternative. Le problème d'estimer les paramètres p et f du modèle apparaît dans les procédures de contrôle du taux de faux positifs (``false discovery rate'' ou FDR). Dans la première partie de cette dissertation, nous étudions l'estimation de la proportion p. Nous discutons de résultats d'efficacité asymptotique et établissons que deux cas différents arrivent suivant que f s'annule ou non surtout un intervalle non-vide. Dans le premier cas (annulation surtout un intervalle), nous présentons des estimateurs qui convergent \`{a} la vitesse paramétrique, calculons la variance asymptotique optimale et conjecturons qu'aucun estimateur n'est asymptotiquement efficace (i.e atteint la variance asymptotique optimale). Dans le deuxième cas, nous prouvons que le risque quadratique de n'importe quel estimateur ne converge pas à la vitesse paramétrique. Dans la deuxième partie de la dissertation, nous nous concentrons sur l'estimation de la composante inconnue nonparamétrique f dans le mélange, en comptant sur un estimateur préliminaire de p. Nous proposons et étudions les propriétés asymptotiques de deux estimateurs différents pour cette composante inconnue. Le premier estimateur est un estimateur à noyau avec poids aléatoires. Nous établissons une borne supérieure pour son risque quadratique ponctuel, en montrant une vitesse de convergence nonparamétrique classique sur une classe de Holder. Le deuxième estimateur est un estimateur du maximum de vraisemblance régularisée. Il est calculé par un algorithme itératif, pour lequel nous établissons une propriété de décroissance d'un critère. De plus, ces estimateurs sont utilisés dans une procédure de test multiple pour estimer le taux local de faux positifs (``local false discovery rate'' ou lfdr). / In a multiple testing context, we consider a semiparametric mixture model with two components. One component is assumed to be known and corresponds to the distribution of p-values under the null hypothesis with prior probability p. The other component f is nonparametric and stands for the distribution under the alternative hypothesis. The problem of estimating the parameters p and f of the model appears from the false discovery rate control procedures. In the first part of this dissertation, we study the estimation of the proportion p. We discuss asymptotic efficiency results and establish that two different cases occur whether f vanishes on a non-empty interval or not. In the first case, we exhibit estimators converging at parametric rate, compute the optimal asymptotic variance and conjecture that no estimator is asymptotically efficient (i.e. attains the optimal asymptotic variance). In the second case, we prove that the quadratic risk of any estimator does not converge at parametric rate. In the second part of the dissertation, we focus on the estimation of the nonparametric unknown component f in the mixture, relying on a preliminary estimator of p. We propose and study the asymptotic properties of two different estimators for this unknown component. The first estimator is a randomly weighted kernel estimator. We establish an upper bound for its pointwise quadratic risk, exhibiting the classical nonparametric rate of convergence over a class of Holder densities. The second estimator is a maximum smoothed likelihood estimator. It is computed through an iterative algorithm, for which we establish a descent property. In addition, these estimators are used in a multiple testing procedure in order to estimate the local false discovery rate.

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Dans la littérature, plusieurs travaux ont été développés autour de la modélisation, l’analyse et la mise en place de politiques de maintenance pour les équipements sujets à des défaillances aléatoires. Ces travaux occultent souvent les réalités industrielles par des hypothèses telles que la connaissance a priori des distributions paramétriques des durées de vie et l’homogénéité des conditions d’exploitation des équipements. Ces hypothèses sont restrictives et constituent une source de biais parce qu’elles conditionnent l’analyse statistique des politiques de maintenance. Dans ce présent travail de thèse, de telles hypothèses sont relaxées pour permettre la prise en compte et la mise en valeurs des informations dérivant directement des données de durées vie issues de l’exploitation de l’équipement et ce sans passer par un modèle paramétrique intermédiaire. L’objectif de ce travail de thèse consiste alors en le développement de modèles statistiques et d’outils efficaces pour l’analyse des politiques de maintenance basées sur les données de durées de vie hétérogènes. Nous proposons en effet une démarche complète d’analyse de stratégies de maintenance en partant des données de durées de vie jusqu’à l’obtention des politiques optimales de maintenance en passant par une phase d’estimation des lois de probabilité. Les politiques de maintenance considérées sont appliques à des équipements usagés évoluant dans des environnements d’exploitation distingués par leur niveau de sévérité. Dans ce contexte, un modèle mathématique est proposé permettant d’évaluer et d’analyser théoriquement les coûts unitaires d’une stratégie de maintenance particulière dite de type âge. Cette analyse a permis d’établir les conditions nécessaires et suffisantes garantissant un âge optimal de remplacement préventif de l’équipement. Les coûts unitaires de maintenance sont complètement estimés par la méthode du Noyau de Parzen. Cette méthode d’estimation est non-paramétrique et définie par une fonction noyau et un paramètre de lissage. Il est également montré, dans nos travaux de recherche, que cet estimateur garantit une faible propagation des erreurs induites par le paramètre de lissage. Les résultats obtenus par la méthode du Noyau de Parzen sont proches des valeurs théoriques avec un faible coefficient de variation. Des extensions de la première politique de maintenance sont également proposées et étudiées. Ce travail de thèse s’achève par la proposition d’une approche permettant de mesurer et d’analyser le risque induit par le report d’une maintenance préventive. Ce risque est analysé à travers une fonction risque proposée / In the reliability literature, several researches works have been developed to deal with modeling, analysis and implementation of maintenance policies for equipments subject to random failures. The majority of these works are based on common assumptions among which the distribution function of the equipment lifetimes is assumed to be known. Furthermore, the equipment is assumed to experience only one operating environment. Such assumptions are indeed restrictive and may introduce a bias in the statistical analysis of the distribution function of the equipment lifetimes which in turn impacts optimization of maintenance policies. In the present research work, these two particular assumptions are relaxed. This relaxation allows to take into account of information related to conditions where the equipment is being operating and to focus on the statistical analysis of maintenance policies without using an intermediate parametric lifetimes distribution. The objective of this thesis consists then on the development of efficient statistical models and tools for managing the maintenance of equipments whose lifetimes distribution is unknown and defined through the heterogeneous lifetimes data. Indeed, this thesis proposes a framework for maintenance strategies determination, from lifetimes data acquisition toward the computation of optimal maintenance policies. The maintenance policies considered are assumed to be performed on used equipments. These later are conduct to experience their missions within different environments each of which is characterized by a degree of severity. In this context, a first mathematical model is proposed to evaluate costs induced by maintenance strategies. The analysis of these costs helps to establish the necessary and sufficient conditions to ensure the existence of an optimal age to perform the preventive maintenance. The maintenance costs are fully estimated by using the Kernel method. This estimation method is non-parametric and defined by two parameters, namely the kernel function and the smoothing parameter. The variability of maintenance costs estimator is deeply analyzed according to the smoothing parameter of Kernel method. From these analyses, it is shown that Kernel estimator method ensures a weak propagation of the errors due to the computation of smoothing parameter. In addition, several simulations are made to estimate the optimal replacement age. These simulations figure out that the numerical results from the Kernel method are close to the theoretical values with a weak coefficient of variation. Two probabilistic extensions of the first mathematical model are proposed and theoretically discussed. To deal with the problem of delayed preventive maintenance, an approach is proposed and discussed. The proposed approach allows evaluating the risk that could induce the delay taken to perform a preventive maintenance at the required optimal date. This approach is based on risk analysis conduct on the basis of a proposed risk function

Dans cette thèse nous étudions les transformées de Riesz et les espaces de Hardy associés à un opérateur sur un espace métrique mesuré. Ces deux sujets sont en lien avec des estimations du noyau de la chaleur associé à cet opérateur. Dans les Chapitres 1, 2 et 4, on étudie les transformées quasi de Riesz sur les variétés riemannienne et sur les graphes. Dans le Chapitre 1, on prouve que les quasi transformées de Riesz sont bornées dans Lp pour 1<p<2. Dans le Chapitre 2, on montre que les quasi transformées de Riesz est aussi de type faible (1,1) si la variété satisfait la propriété de doublement du volume et l'estimation sous-gaussienne du noyau de la chaleur. On obtient des résultats analogues sur les graphes dans le Chapitre 4. Dans le Chapitre 3, on développe la théorie des espaces de Hardy sur les espaces métriques mesurés avec des estimations différentes localement et globalement du noyau de la chaleur. On définit les espaces de Hardy par les molécules et par les fonctions quadratiques. On montre tout d'abord que ces deux espaces H1 sont les mêmes. Puis, on compare l'espace Hp défini par par les fonctions quadratiques et Lp. On montre qu'ils sont équivalents. Mais on trouve des exemples tels que l'équivalence entre Lp et Hp défini par les fonctions quadratiques avec l'homogénéité t2 n'est pas vraie. Finalement, comme application, on montre que les quasi transformées de Riesz sont bornées de H1 dans L1 sur les variétés fractales. Dans le Chapitre 5, on prouve des inégalités généralisées de Poincaré et de Sobolev sur les graphes de Vicsek. On montre aussi qu'elles sont optimales. / In this thesis, we mainly study Riesz transforms and Hardy spaces associated to operators. The two subjects are closely related to volume growth and heat kernel estimates. In Chapter 1, 2 and 4, we study Riesz transforms on Riemannian manifold and on graphs. In Chapter 1, we prove that on a complete Riemannian manifold, the quasi Riesz transform is always Lp bounded on for p strictly large than 1 and no less than 2. In Chapter 2, we prove that the quasi Riesz transform is also weak L1 bounded if the manifold satisfies the doubling volume property and the sub-Gaussian heat kernel estimate. Similarly, we show in Chapter 4 the same results on graphs. In Chapter 3, we develop a Hardy space theory on metric measure spaces satisfying the doubling volume property and different local and global heat kernel estimates. Firstly we define Hardy spaces via molecules and via square functions which are adapted to the heat kernel estimates. Then we show that the two H1 spaces via molecules and via square functions are the same. Also, we compare the Hp space defined via square functions with Lp. The corresponding Hp space for p large than 1 defined via square functions is equivalent to the Lebesgue space Lp. However, it is shown that in this situation, the Hp space corresponding to Gaussian estimates does not coincide with Lp any more. Finally, as an application of this Hardy space theory, we proved that quasi Riesz transforms are bounded from H1 to L1 on fractal manifolds. In Chapter 5, we consider Vicsek graphs. We prove generalised Poincaré inequalities and Sobolev inequalities on Vicsek graphs and we show that they are optimal.

La résolution de problèmes d’onde par une méthode d’éléments finis de frontière (BEM) conduit à des systèmes d’équations linéaires pleins dont la taille augmente très vite pour les applications pratiques. Il est alors impératif d’employer des méthodes de résolution dites rapides. La méthode des multipôles rapides (FMM) accélère la résolution de ces systèmes par des algorithmes itératifs. La méthode des H-matrices permet d’accélérer les solveurs directs nécessaires aux cas d’application massivement multi-seconds membres. Elle a été introduite et théoriquement justifiée dans le cas de l’équation de Laplace.Néanmoins elle s’avère performante au-delà de ce qui est attendu pour des problèmes d’onde relativement haute fréquence. L’objectif de cette thèse est de comprendre pourquoi la méthode fonctionne et proposer des améliorations pour des fréquences plus élevées.Une H-matrice est une représentation hiérarchique par arbre permettant un stockage compressé des données grâce à une séparation des interactions proches (ou singulières)et lointaines (dites admissibles). Un bloc admissible a une représentation de rang faible de type UVT tandis que les interactions singulières sont représentées par des blocs pleins de petites tailles. Cette méthode permet une approximation rapide d’une matrice BEM par une H-matrice ainsi qu’une méthode de factorisation rapide de type Cholesky dont les facteurs sont également de type H-matrice.Nous montrons la nécessité d’un critère d’admissibilité dépendant de la fréquence et introduisons un critère dit de Fresnel basé sur la zone de diffraction de Fresnel. Ceci permet de contrôler la croissance du rang d’un bloc et nous proposons une estimation précise de celui-ci à haute fréquence à partir de résultats sur les fonctions d’onde sphéroïdales.Nous en déduisons une méthode de type HCA-II, robuste et fiable, d’assemblage rapide compressé à la précision voulue.Nous étudions les propriétés de cet algorithme en fonction de divers paramètres et leur influence sur le contrôle et la croissance du rang en fonction de la fréquence.Nous introduisons la notion de section efficace d’interaction entre deux clusters vérifiant le critère de Fresnel. Si celle-ci n’est pas dégénérée, le rang du bloc croît au plus linéairement avec la fréquence ; pour une interaction entre deux clusters coplanaires nous montrons une croissance comme la racine carrée de la fréquence. Ces développements sont illustrés sur des maillages représentatifs des interactions à haute fréquence. / The boundary elements method (BEM) leads to dense linear systemswhose size growsrapidly in pratice ; hence the use of so-called fast methods. The fast multipole method(FMM) accelerates the resolution of BEM systems within an iterative scheme. The H-matrix method speeds up a direct resolution which is needed in massively multiple righthandsides problems. It has been provably introduced in the context of the Laplace equation.However, the use ofH-matrices for relatively high-frequency wave problems leadsto results above expectations. This thesis main goal is to provide an explanation of thesegood results and thus improve the method for higher frequencies.A H-matrix is a compressed tree-based hierarchical representation of the data associated with an admissibility criterion to separate the near (or singular) and far (or compres-sed) fields. An admissible block reads as a UVT rank deficient matrix while the singularblocks are dense with small dimensions. BEM matrices are efficiently represented byH-matrices and this method also allows for a fast Cholesky factorization whose factors arealsoH-matrices.Our work on the admissibility condition emphasizes the necessity of a frequency dependantadmissibility criterion. This new criterion is based on the Fresnel diffraction areathus labelled Fresnel admissibility condition. In that case a precise estimation of the rankof a high-frequency block is proposed thanks to the spheroidal wave functions theory.Consequently, a robust and reliable HCA-II type algorithm has been developed to ensurea compressed precision-controlled assembly. The influence of various parameters on thisnew algorithm behaviour is discussed ; in particular their influence on the control andthe growth of the rank according to the frequency.We define the interaction cross sectionfor two Fresnel-admissible clusters and show in the non-degenerate case that the rankgrowth is linear according to the frequency in the high-frequency regime ; interaction ofcoplanar clusters results in growth like the square root of the frequency. All these resultsare presented on meshes adapted to high-frequency interactions.

Cette thèse explore l’utilisation des modèles de contours déformables pour la segmentation basée sur la forme des images médicales. Nous apportons des contributions sur deux fronts: dans le problème de l’apprentissage statistique, où le modèle est formé à partir d’un ensemble d’images annotées, et le problème de l’inférence, dont le but est de segmenter une image étant donnée un modèle. Nous démontrons le mérite de nos techniques sur une grande base d’images à rayons X, où nous obtenons des améliorations systématiques et des accélérations par rapport à la méthode de l’état de l’art. Concernant l’apprentissage, nous formulons la formation de la fonction de score des modèles de contours déformables en un problème de prédiction structurée à grande marge et construisons une fonction d’apprentissage qui vise à donner le plus haut score à la configuration vérité-terrain. Nous intégrons une fonction de perte adaptée à la prédiction structurée pour les modèles de contours déformables. En particulier, nous considérons l’apprentissage avec la mesure de performance consistant en la distance moyenne entre contours, comme une fonction de perte. L’utilisation de cette fonction de perte au cours de l’apprentissage revient à classer chaque contour candidat selon sa distance moyenne du contour vérité-terrain. Notre apprentissage des modèles de contours déformables en utilisant la prédiction structurée avec la fonction zéro-un de perte surpasse la méthode [Seghers et al. 2007] de référence sur la base d’images médicales considérée [Shiraishi et al. 2000, van Ginneken et al. 2006]. Nous démontrons que l’apprentissage avec la fonction de perte de distance moyenne entre contours améliore encore plus les résultats produits avec l’apprentissage utilisant la fonction zéro-un de perte et ce d’une quantité statistiquement significative.Concernant l’inférence, nous proposons des solveurs efficaces et adaptés aux problèmes combinatoires à variables spatiales discrétisées. Nos contributions sont triples: d’abord, nous considérons le problème d’inférence pour des modèles graphiques qui contiennent des boucles, ne faisant aucune hypothèse sur la topologie du graphe sous-jacent. Nous utilisons un algorithme de décomposition-coordination efficace pour résoudre le problème d’optimisation résultant: nous décomposons le graphe du modèle en un ensemble de sous-graphes en forme de chaines ouvertes. Nous employons la Méthode de direction alternée des multiplicateurs (ADMM) pour réparer les incohérences des solutions individuelles. Même si ADMM est une méthode d’inférence approximative, nous montrons empiriquement que notre implémentation fournit une solution exacte pour les exemples considérés. Deuxièmement, nous accélérons l’optimisation des modèles graphiques en forme de chaîne en utilisant l’algorithme de recherche hiérarchique A* [Felzenszwalb & Mcallester 2007] couplé avec les techniques d’élagage développés dans [Kokkinos 2011a]. Nous réalisons une accélération de 10 fois en moyenne par rapport à l’état de l’art qui est basé sur la programmation dynamique (DP) couplé avec les transformées de distances généralisées [Felzenszwalb & Huttenlocher 2004]. Troisièmement, nous intégrons A* dans le schéma d’ADMM pour garantir une optimisation efficace des sous-problèmes en forme de chaine. En outre, l’algorithme résultant est adapté pour résoudre les problèmes d’inférence augmentée par une fonction de perte qui se pose lors de l’apprentissage de prédiction des structure, et est donc utilisé lors de l’apprentissage et de l’inférence. [...] / This thesis explores the use of discriminatively trained deformable contour models (DCMs) for shape-based segmentation in medical images. We make contributions in two fronts: in the learning problem, where the model is trained from a set of annotated images, and in the inference problem, whose aim is to segment an image given a model. We demonstrate the merit of our techniques in a large X-Ray image segmentation benchmark, where we obtain systematic improvements in accuracy and speedups over the current state-of-the-art. For learning, we formulate training the DCM scoring function as large-margin structured prediction and construct a training objective that aims at giving the highest score to the ground-truth contour configuration. We incorporate a loss function adapted to DCM-based structured prediction. In particular, we consider training with the Mean Contour Distance (MCD) performance measure. Using this loss function during training amounts to scoring each candidate contour according to its Mean Contour Distance to the ground truth configuration. Training DCMs using structured prediction with the standard zero-one loss already outperforms the current state-of-the-art method [Seghers et al. 2007] on the considered medical benchmark [Shiraishi et al. 2000, van Ginneken et al. 2006]. We demonstrate that training with the MCD structured loss further improves over the generic zero-one loss results by a statistically significant amount. For inference, we propose efficient solvers adapted to combinatorial problems with discretized spatial variables. Our contributions are three-fold:first, we consider inference for loopy graphical models, making no assumption about the underlying graph topology. We use an efficient decomposition-coordination algorithm to solve the resulting optimization problem: we decompose the model’s graph into a set of open, chain-structured graphs. We employ the Alternating Direction Method of Multipliers (ADMM) to fix the potential inconsistencies of the individual solutions. Even-though ADMMis an approximate inference scheme, we show empirically that our implementation delivers the exact solution for the considered examples. Second,we accelerate optimization of chain-structured graphical models by using the Hierarchical A∗ search algorithm of [Felzenszwalb & Mcallester 2007] couple dwith the pruning techniques developed in [Kokkinos 2011a]. We achieve a one order of magnitude speedup in average over the state-of-the-art technique based on Dynamic Programming (DP) coupled with Generalized DistanceTransforms (GDTs) [Felzenszwalb & Huttenlocher 2004]. Third, we incorporate the Hierarchical A∗ algorithm in the ADMM scheme to guarantee an efficient optimization of the underlying chain structured subproblems. The resulting algorithm is naturally adapted to solve the loss-augmented inference problem in structured prediction learning, and hence is used during training and inference. In Appendix A, we consider the case of 3D data and we develop an efficientmethod to find the mode of a 3D kernel density distribution. Our algorithm has guaranteed convergence to the global optimum, and scales logarithmically in the volume size by virtue of recursively subdividing the search space. We use this method to rapidly initialize 3D brain tumor segmentation where we demonstrate substantial acceleration with respect to a standard mean-shift implementation. In Appendix B, we describe in more details our extension of the Hierarchical A∗ search algorithm of [Felzenszwalb & Mcallester 2007] to inference on chain-structured graphs.

La classification spectrale consiste à créer, à partir des éléments spectraux d'une matrice d'affinité gaussienne, un espace de dimension réduite dans lequel les données sont regroupées en classes. Cette méthode non supervisée est principalement basée sur la mesure d'affinité gaussienne, son paramètre et ses éléments spectraux. Cependant, les questions sur la séparabilité des classes dans l'espace de projection spectral et sur le choix du paramètre restent ouvertes. Dans un premier temps, le rôle du paramètre de l'affinité gaussienne sera étudié à travers des mesures de qualités et deux heuristiques pour le choix de ce paramètre seront proposées puis testées. Ensuite, le fonctionnement même de la méthode est étudié à travers les éléments spectraux de la matrice d'affinité gaussienne. En interprétant cette matrice comme la discrétisation du noyau de la chaleur définie sur l'espace entier et en utilisant les éléments finis, les vecteurs propres de la matrice affinité sont la représentation asymptotique de fonctions dont le support est inclus dans une seule composante connexe. Ces résultats permettent de définir des propriétés de classification et des conditions sur le paramètre gaussien. A partir de ces éléments théoriques, deux stratégies de parallélisation par décomposition en sous-domaines sont formulées et testées sur des exemples géométriques et de traitement d'images. Enfin dans le cadre non supervisé, le classification spectrale est appliquée, d'une part, dans le domaine de la génomique pour déterminer différents profils d'expression de gènes d'une légumineuse et, d'autre part dans le domaine de l'imagerie fonctionnelle TEP, pour segmenter des régions du cerveau présentant les mêmes courbes d'activités temporelles. / The Spectral Clustering consists in creating, from the spectral elements of a Gaussian affinity matrix, a low-dimension space in which data are grouped into clusters. This unsupervised method is mainly based on Gaussian affinity measure, its parameter and its spectral elements. However, questions about the separability of clusters in the projection space and the spectral parameter choices remain open. First, the rule of the parameter of Gaussian affinity will be investigated through quality measures and two heuristics for choosing this setting will be proposed and tested. Then, the method is studied through the spectral element of the Gaussian affinity matrix. By interpreting this matrix as the discretization of the heat kernel defined on the whole space and using finite elements, the eigenvectors of the affinity matrix are asymptotic representation of functions whose support is included in one connected component. These results help define the properties of clustering and conditions on the Gaussian parameter. From these theoretical elements, two parallelization strategies by decomposition into sub-domains are formulated and tested on geometrical examples and images. Finally, as unsupervised applications, the spectral clustering is applied, first in the field of genomics to identify different gene expression profiles of a legume and the other in the imaging field functional PET, to segment the brain regions with similar time-activity curves.

La présente étude a investi les effets des lésions des systèmes monoaminergiques surles fonctions motrices et non-motrices, y compris l’évaluation des comportements anxieux etdépressifs ainsi que les rythmes circadiens dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP).D’abord, nous avons mis en place un modèle animal approprié en utilisant une intoxication auParaquat/Maneb (PQ/MB) ou avec des lésions sélectives des systèmes monoaminergiques.Ensuite, nous avons caractérisé les modèles en utilisant des approches comportementale,biochimique et électrophysiologique.Dans la première partie de cette étude, nous avons investi la validité du modèle PQ/MB parévaluer les effets du PQ/MB sur : (1) l’activité locomotrice et la coordination motrice enutilisant les tests de l’Open Field et du Rotarod, (2) les comportements anxieux et dépressif enutilisant les tests du labyrinthe en croix surélevé et de la nage forcée respectivement, (3)l’activité neuronale du noyau sous-thalamique en utilisant des enregistrements extracellulairesunitaires et (4) les concentrations tissulaires en dopamine, noradrénaline et sérotonine dans lestriatum et le cortex frontal.Nos résultats montrent que les rats Sprague Dawley mâles ne sont pas sensibles de la mêmefaçon au PQ/MB et que les déficits moteurs observés chez les animaux vulnérables ne sont passeulement le résultat d’une dégénérescence des neurones dopaminergiques, mais pourraient êtreaussi une conséquence des problèmes périphériques. Néanmoins, les troubles non-moteursobservés chez les animaux de tous les groupes traités pourraient constituer une conséquencedirecte de la déplétion dopaminergique bilatérale.En se basant sur les résultats de la première partie, nous avons utilisé le modèle du rat 6-OHDApour investir les effets de dégénérescence des cellules dopaminergique seule ou combinée avecles déplétions noradrénergique et sérotoninergique sur l’activité électrique des neurones dunoyau suprachiasmatique (SCN) en utilisant des enregistrements électrophysiologiquesextracellulaires. Le SCN est une structure clé impliquée dans le contrôle des rythmescircadiens. Nos résultats montrent pour la première fois que les déplétions monoaminergiquessont à l’origine des changements dans l’activité électrique des neurones du SCN, apportant desrésultats nouveaux qui suggèrent que les changements dans la décharge électrique des SCN quiperturbent les rythmes circadiens font partie de la physiopathologie de la MP. / The present study aimed to investigate the effects of monoaminergic system lesionson the motor and non-motor functions, including anxiety, depression and circadian rhythmswithin the context of Parkinson’s disease. First, we developed appropriate animal models usingcombined paraquat/maneb (PQ/MB) intoxication or using selective lesions of monoaminergicsystems; second, we characterized the models using behavioral, biochemical andelectrophysiological approaches.In the first part of the study, we investigated the relevance of the PQ/MB model by studyingthe effects of combined PQ/MB on: (1) locomotor activity and motor coordination using theopen field and the rotarod test respectively, (2) anxiety and “depressive-like” behaviors usingthe elevated plus maze and the forced swim test respectively, (3) subthalamic nucleus neuronalactivity using extracellular single unit recordings and (4) tissue level of dopamine,noradrenaline and serotonin in the striatum and frontal cortex.Our data provide evidence that male Sprague Dawley rats are not equally sensitive to PQ/MBand that the observed motor deficits in vulnerable animals are not only a result of dopamineneuron degeneration, but may also be a consequence of peripheral disabilities. Nevertheless,the parkinsonian-like non-motor impairments may be a direct consequence of the bilateraldopamine depletion.Based on the results of the first part, we used the 6-OHDA rat model to investigate the effectsof DA cell degeneration, alone or combined with the noradrenaline (NA) and/or serotonin (5-HT) depletions, on the electrical activity of suprachiasmatic nucleus (SCN) neurons usingextracellular electrophysiological recordings. SCN is a key structure involved in the control ofcircadian rhythms. Our data provide the first evidence that monoamine depletions are at theorigin of changes in the firing activity of SCN neurons, suggesting new insight into theinvolvement of these electrical changes in the pathophysiology of circadian rhythms disruptionin PD.

Les troubles du contrôle postural (TCP) sont une cause majeure d’invalidité dans la maladie de Parkinson (MP) au stade évolué et sont fréquemment associés aux RBD (REM sleep behavior disorders). Les substrats anatomiques des TCP sont mal connus. Ils reposent en partie sur des lésions de la région locomotrice mésencéphalique (noyau pédonculopontin-PPN et noyau cunéiforme), également impliquée dans le contrôle du sommeil/vigilance et oculomoteur. Les saccades oculaires sont un modèle de contrôle moteur dont la quantification est robuste et les réseaux largement élucidés. Dans la MP au stade évolué, il existe une altération des saccades volitionnelles qui pourrait être associée aux TCP. Des dysfonctions des sous-réseaux du PPN pourraient participer à la survenue des TCP, du sommeil/vigilance et oculomoteurs.Notre objectif est de préciser les corrélats physiologiques et anatomo-fonctionnels des TCP, et le substrat de l’association clinique entre TCP et RBD dans la MP. Nous confrontons l’étude de l’initiation du pas (ajustements posturaux anticipatoires-APA) et d’autres tests de marche-équilibre à l’étude des saccades, et analysons les réseaux locomoteurs, de vigilance et oculomoteurs du PPN en IRM fonctionnelle. Nous montrons pour la première fois que les patients avec instabilité posturale ont un allongement de la latence des antisaccades et de la durée des APA, inter-corrélés. La durée des APA est corrélée aux anomalies de connectivité fonctionnelle entre le PPN et la SMA/préSMA. La présence de RBD est sous-tendue par des anomalies du réseau PPN-cortex cingulaire antérieur. L’allongement de la latence des antisaccades est associé à une désorganisation du réseau PPN-FEF. / Postural control (PC) impairment is a major cause of disability in Parkinson’s Disease (PD) and is frequently associated with RBD (REM-sleep behavior disorders-RBD). The networks underlying PC impairment in PD are not well known. They include lesions of the mesencephalic locomotor region (pedunculopontine nucleus-PPN, and cuneiform nucleus), which is also involved in the control of sleep/vigilance. Saccades are a model of motor control, their quantification is reliable and their networks have been largely elucidated. PD patients at evolved stages have predominant volitional saccades alterations which could be associated with some aspects of postural control disorders. Dysfunctions of specific PPN networks could be involved in PC impairment, sleep/vigilance and oculomotor disorders. Our goal is to specify the neurophysiological and anatomo-functional correlates of postural control impairment and to specify the substrates underlying the co-occurrence of postural control disorders and RBD in PD. We confront the study of gait initiation (anticipatory postural adjustments-APA) with the antisaccades paradigm, and we analyze the PPN functional locomotor, vigilance and oculomotor networks. We show for the first time that PD patients with postural instability have prolonged antisaccades latencies and APA duration, and that these disorders are intercorrelated. APA duration is correlated with PPN-SMA/préSMA functional connectivity abnormalities, the presence of RBD is associated with disruptions in the PPN-anterior cingular cortex network and prolonged antisaccade latencies are possibly underlined by PPN-FEF functional disorganization.