La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative secondaire à la mort des neurones dopaminergiques, entraînant un dysfonctionnement des ganglions de la base (GB), ensemble de noyaux sous corticaux impliqués dans le contrôle de la motricité. Les symptômes moteurs sont améliorés par le traitement dopaminergique et par la stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau subthalamique (NST). Il a été montré que le changement d’activité bêta est corrélé avec l’amélioration motrice des symptômes de bradykinésie et rigidité. L’hypothèse serait que les oscillations bêta pourraient être un physiomarqueur spécifique des symptômes moteurs de la MP. L’objectif de cette thèse est de comprendre l’activité du NST et de trouver un physiomarqueur de la MP : au repos et pendant un paradigme Go/Nogo.Dans une première partie, pour 55 patients, nous avons modélisé la puissance avec un modèle linéaire à effets mixtes dans six bandes de fréquences selon la position des électrodes, la présence de complications liées au traitement dopaminergique, de la sévérité des symptômes, et du changement de ces symptômes suite à la prise du traitement dopaminergique. Le changement le plus important entre OFF- et ON-DOPA est observé dans la bande low-bêta. Cependant, nous n’avons pas trouvé de corrélation entre la sévérité de la bradykinésie, rigidité, ou du score axial avec l’activité low-bêta. Mais, nous avons trouvé que la sévérité de la rigidité était associée aux fréquences supérieures à 20Hz. Nous avons également trouvé une corrélation positive entre la sévérité du tremblement dans toutes les bandes de fréquences, qui est très importante pour la bande thêta. Etonnement, nous avons trouvé que les complications liées au traitement dopaminergique pouvaient induire des informations dans toutes les bandes. Cet effet est très important pour la bande thêta. Nos résultats au repos suggèrent que l’activité bêta n’est pas le physiomarqueur idéal de la MP.Pendant le paradigme Go/Nogo, pour 15 patients, nous avons modélisé la puissance avec un modèle linéaire à effets mixtes pour toutes les fréquences selon la position des électrodes, la sévérité des symptômes, les données comportementales et cinétiques. Nous avons trouvé une spécificité temporelle et spatiale des activités du NST au cours du paradigme. Nos résultats montrent que le NST est impliqué dans le contrôle des différentes étapes du mouvement volontaire du membre supérieur et que le défaut de dopamine dans le circuit sensorimoteur des GB génère une série de changements oscillatoires au sein du NST lors du mouvement. Cependant, l'activité thêta est apparue comme une activité caractéristique en OFF-DOPA fortement corrélée aux paramètres comportementaux et cinétiques. Cette activité pourrait être le physiomarqueur de la MP pendant l'exécution d'un mouvement, son augmentation pourrait induire une réponse motrice et un mouvement rapide. / The Parkinson's disease is a secondary neurodegenerative disease in the death of the dopaminergic neurons, pulling a dysfunction of the ganglions of the base (GB), the set pits under cortical implied in the control of the motricity...

Par sa connectivité directe avec le cortex, le noyau subthalamique (NST) représente une des structures d'entrée du système des ganglions de la base, et se trouve impliqué dans différents aspects du comportement (contrôle moteur, cognitif et limbique). Néanmoins, les corrélats électrophysiologiques de ces processus restent débattus. Les études effectuées dans le cadre de cette thèse visent à éclaircir le rôle possible du NST dans trois fonctions exécutives, à savoir l'inhibition réactive (suppression d'un mouvement programmé), l'inhibition proactive (préparation à inhiber son mouvement) et l'attention soutenue. Pour ce faire, les activités extracellulaires et/ou en potentiels de champs locaux du NST ont été enregistrées chez 28 patients parkinsoniens pendant qu'ils effectuaient des taches cognitives, visant à dissocier les corrélats de ces différentes fonctions exécutives. Dans une première étude, les activités en potentiel de champs locaux du NST lors de l'inhibition réactive et proactive ont été étudiées à l'aide d'un paradigme modifié du « stop signal ». L'inhibition réactive se caractérise par une augmentation rapide de synchronisation relative de l'activité du NST dans la bande de fréquence β (13-35 Hz), tandis que l'inhibition proactive se caractérise par la maintenance tonique d'un niveau élevé d'activité β qui prédit les performances des patients lors de l'inhibition réactive. Dans la seconde étude, nous avons montré qu'une population neuronale (n=7 neurones) augmente rapidement sa fréquence de décharge lors de l'inhibition réactive. Enfin, dans la troisième étude, nous avons utilisé un paradigme permettant de moduler le niveau attentionnel requis pour réaliser un comportement simple. Nos résultats indiquent qu'une baisse d'activité β est observée uniquement lorsque le sujet maintient une attention soutenue pour encoder, retrouver en mémoire une information afin de produire une réponse. L'ensemble de ces résultats nous ont permis d'apporter des preuves électrophysiologiques de l'implication du NST dans ces différentes fonctions et de clarifier la dynamique temporelle des activités neuronales supportant ces processus. Ils suggèrent ainsi l'hypothèse d'une implémentation de différents aspects du contrôle exécutif dans le NST via des mécanismes communs et interactifs dont la dynamique temporelle permettrait la modulation fine du comportement. / The subthalamic nucleus (STN) is an input structure of the basal ganglia implicated in many behavioral processes (motor, cognitive and limbic control). However the electrophysiological correlates of these processes remain unclear. This thesis aims to clarify the role of the STN during 3 executive functions: reactive inhibition (suppression of a prepotent move), proactive inhibition (preparation to inhibit a move) and sustained attention. To this end, extracellular and local field potential activities were recorded in 28 patients with Parkinson's disease while they performed cognitive tasks, aiming to dissociate the neural correlates of these executive functions In a first study, local field potentials β (13-35 Hz) activity was recorded in the STN during reactive and proactive inhibition. Reactive Inhibition was related to a relative increase of β activity, while proactive inhibition was related to maintenance of a tonic level of β activity predictive of reactive inhibitory performances. In a second study, we showed that reactive inhibition is related to a phasic increase of firing rate in a neuronal subpopulation (n=7 neurons). In a third study, we recorded Local field potentials in the STN while patients performed a sustained attention-demanding task (combining a visual search and a delayed match-to-sample paradigm) and found a systematic suppression of 15-35 Hz activity during each repetition of the task directly related to the amount of attention allocated by the participants. Altogether, these results present electrophysiological evidences of the implication of the STN in these functions and clarify the temporal dynamics of neuronal activities supporting these processes. These results may suggest an implementation of various executive functions in the STN via common and interactive mechanisms which temporal dynamics would mediate behavioral control.

L'impulsivité, un trait multidimensionnel, détermine la sévérité d'affections comportant des désordres compulsifs (syndrome de Gilles de la Tourette, maladie de Parkinson, troubles obsessionnels compulsifs), mais la nature de la relation impulsivité / compulsivité reste méconnue. L'intérêt du présent travail est d'identifier les substrats neurobiologiques de la balance impulsivité / compulsivité, dans une approche transnosographique, en s'aidant au plan préclinique, de manipulations causales et au plan clinique, d'une approche corrélationnelle. Ainsi, nous démontrons pour la première fois en dehors du champ de l'addiction, non seulement que l'impulsivité motrice, endophénotype de vulnérabilité à la compulsivité, prédit, sous l'influence de la transmission noradrénergique, la transition vers la compulsivité, mais aussi que (dans le modèle de la maladie de Parkinson) la dénervation de la voie nigrostriée et les traitements substitutifs dopaminergiques amplifient l'état impulsif. D'où l'interaction complexe entre le trait impulsif, les traitements et le processus dégénératif. Enfin, nous démontrons le bénéfice thérapeutique de la stimulation de la portion antérieure du pallidum interne dans les formes sévères de tics et suggérons dans un modèle préclinique d'une grande valeur heuristique, que le trait impulsif prédit l'efficacité de la stimulation du core du noyau accumbens. Nos résultats démontrent l'intérêt de mieux caractériser le trait impulsif des patients présentant des désordres compulsifs (syndrome de Gilles de la Tourette, maladie de Parkinson) et ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques, tant pour la prévention de la transition de l'impulsivité à la compulsivité, que dans le traitement de ceux-ci. / Impulsivity, a multidimensional trait, determines the severity of compulsive disorders (Tourette's syndrome, Parkinson's disease, obsessive compulsive disorders), but the impulsive / compulsive relation remains unclear. The aim of this work is to identify the neurobiological substrates of impulsive / compulsive balance, using causal manipulations in rats and correlational studies in patients. The results demonstrate - for the first time beside the field of addiction - that, not only high impulsive trait is a transnosological endophenotype of increased vulnerability to develop compulsive disorders, but also that the transition from impulsivity toward compulsivity depends upon the noradrenergic transmission. Furthermore, we also show that, in a Parkinson's disease preclinical model, both the nigrostriatal denervation and dopaminergic treatments increase impulsive state, thereby indicating the contribution of a complex interaction between impulsive trait, medications and neurodegenerative process to the impulsive/compulsive balance. Finally, we show the therapeutic benefit of anterior globus pallidus interna in severe forms of tics and suggest in a preclinical model, with great heuristic value, that impulsive trait predicts the efficacy of nucleus accumbens core stimulation. Together, our results demonstrate the need to address the impulsive/compulsive balance in compulsive disorders and show promise for developing new pathophysiological-based therapeutic strategies that will treat both impulsivity and compulsivity.

Ce travail de thèse se concentre sur la dynamique rotationnelle du système couplé graine, noyau externe et manteau. Notre modèle inclut en effet deux couples électromagnétiques directs aux limites du noyau fluide et un couple gravitationnel entre la graine et le manteau. La dynamique rotationnelle est décrite par quatre cisaillements typiques et étudiés dans des simulations numériques convectives de la géodynamo reproduisant les principales caractéristiques du champ magnétique terrestre et de sa variation séculaire. Celle-ci est principalement représentée par la dérive géomagnétique vers l’ouest de taches de flux magnétique à la CMB, concentrée à l’équateur de l’hémisphère Atlantique, et bien documentée pour les quatre derniers siècles. Nous fournissons des contraintes sur la rotation différentielle de la graine en exprimant son lien avec la dérive géomagnétique vers l’ouest. Ceci est réalisé par la formulation et la validation de modèles dynamiques de couples électromagnétiques. Au long terme, le cisaillement global dans le noyau fluide est réparti entre la dérive géomagnétique vers l’ouest et la rotation différentielle de la graine, dans des proportions contrôlées par l’état des couplages. Puisqu’une estimation actuelle de ce cisaillement est proche de la vitesse de la dérive géomagnétique vers l’ouest, nous concluons que la rotation différentielle moyenne de la graine est proche de zéro. En ce qui concerne ses fluctuations, l’intensité du couplage gravitationnel est le paramètre dominant. Cette observation place une limite sur les fluctuations décennales de la rotation différentielle de la graine, qui ne devraient pas excéder quelques centièmes de degré par an / This PhD work focuses on the rotational dynamics of the coupled inner core - outercore - mantle system. The conservation of the angular momentum our coupled Earth model indeed involves two direct electromagnetic torques at the fluid core boundaries and a remote gravitational torque between the inner core and the mantle. The rotational dynamics is described by four typical shears and studied in convective numerical simulations of the geodynamo which are able to reproduce the main characteristics of the geomagnetic field and its secular variation. This secular variation is mainly embodied by the westward drift of magnetic flux patches at the CMB, concentrated on the equator of the Atlantic hemisphere, and is well documented for the last four centuries. We provide constrains on the inner core differential rotation by expressing its link to the geomagnetic westward drift. This is performed through the formulation and the validation of dynamical electromagnetic torque models, which are then introduced in the conservation of the angular momentum of the system. In the long-term state, the global shear in the fluid outer core is distributed between the westward drift and the differential rotation of the inner core, in proportions controlled by the state of couplings. As a present day estimate of this shear is close to the observed westward drift, we conclude there is no differential rotation of the inner core on time-average. In the time-dependent state, we observed that the strength of gravitational coupling is the dominant parameter. This places limit on the decadal fluctuations of the inner core differential rotation, which should not exceed a few hundredths of degree per year

L'objet de cette thèse est l'étude comparative de la réponse de cellules saines et malignes à la micro- et la nano-topographie de surface. L'interaction avec des stries de profondeur nanométrique est étudiée grâce à une méthode statistique. Nous démontrons que les cellules saines s'alignent plutôt sur des stries profondes, et que les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux stries peu profondes. L'analyse des noyaux révèle qu’ils suivent l'alignement des corps cellulaires plus fidèlement dans le cas des cellules cancéreuses et que les noyaux de ces dernières sont plus sensibles aux stries de faible profondeur. Sur des micro-piliers nous démontrons que les cellules d’ostéosarcomes sont capables de se déformer et de faire adopter à leurs noyaux la forme de l'espace entre les piliers. Ceci ne se produit que durant la phase initiale d'adhésion pour les cellules saines. Les cellules immortalisées présentent un niveau intermédiaire de déformation. Quand l'espacement entre piliers est réduit, des différences de déformation sont révélées entre les lignées cancéreuses testées. La déformation est aussi liée au caractère cancéreux de kératinocytes et à l'expression de Cdx2 dans des lignées d'adénocarcinomes. Nous avons tenté d'expliquer ce mécanisme de déformation en l'attribuant au cytosquelette grâce à des analyses en microscopie confocale et avec des inhibiteurs du cytosquelette. L'imagerie de cellules vivantes a permis d'observer que les cellules sont très mobiles même quand elles sont déformées, que la mitose nécessite la perte de la déformation et que la déformation après mitose est plus rapide que la déformation pendant l'adhésion initiale des cellules. / This thesis deals with the differential response of healthy and cancerous cells to surface topography at the nanoscale and the microscale. Using a statistical method we developed we studied the interactions of cells with grooves of nanoscale depth. We demonstrate that healthy cells have a greater ability to align with deeper grooves, whereas cancerous cells are more sensitive to shallow grooves. Analysis reveals that the nucleus follows the alignment of the cell body more closely in cancerous cells, and that the nucleus of cancerous cells is more sensitive to shallow grooves.On microscale pillars we demonstrate for the first time that osteosarcoma cells deform to adopt the surface topography and that the deformation extends to the interior of the cell and in particular to the nucleus. We show that healthy cells only deform during the initial stages of adhesion and that immortalized cells show intermediate deformation between the healthy and cancerous cells. When the spacing between the pillars is reduced, differences in the deformation of different cancerous cell lines are detected. Deformation was also found to be related to the malignancy in keratinocytes, and related to the expression of Cdx2 in adenocarcinoma. The mechanism of deformation is tentatively attributed to the cytoskeleton and attempts to identify the main actors of deformation were performed using confocal microscopy and cytoskeleton inhibitors. Live cell imaging experiments reveal that the deformed cells are very mobile on the surfaces, loss of deformation is necessary for mitosis to occur and deformation after mitosis is more rapid than initial deformation upon adhesion to surfaces.

Le noyau accumbens (NAc) intègre des informations cognitives et affectives. Bien que le rôle du NAc dans les troubles neuropsychiatriques soit bien connu, une compréhension détaillée de ses circuits dans des conditions physiologiques fait défaut. Les neurones moyens épineux (MSNs) du NAc sont des neurones de projection GABAergiques qui expriment des récepteurs D1 ou D2. Ils reçoivent et intègrent des signaux glutamatergiques provenant notamment du cortex préfrontal (PFC), de l'hippocampe ventral (vHipp) et de l'amygdale basolatérale (BLA).Dans cette thèse, nous avons combiné des méthodes optogénétique et électrophysiologique pour dresser un portrait fonctionnel des synapses excitatrices sur les MSNs D1 et D2 dans le NAc de souris adulte. Nous avons observé que les MSNs D1 sont plus excitables que les D2. Ensuite, les propriétés synaptiques de vHipp, de la BLA et du PFC ont révélé une hiérarchie des afférences dépendant de l’identité des MSNs et de l’inhibition «feedforward». Nous avons constaté que la BLA est la voie dominante sur les MSNs D1, tandis que le PFC domine sur les D2. De plus, nous avons testé l’hypothèse que le système endocannabinoïde confère aux circuits excitateurs une plasticité spécifique des voies et des cellules. Ainsi, alors que les récepteurs CB1 dépriment uniformément les voies quelle que soit l’identité des MSNs, les récepteurs TRPV1 contrôlent les afférences de manière bidirectionnelle sur le NAc. Enfin, nous avons clarifié comment l'interaction des récepteurs TRPV1/CB1 façonne la plasticité au niveau des synapses identifiées de BLA-NAc. Ensemble, ces données révèlent un haut degré de spécificité des synapses et du circuit dans le NAc adulte. / The nucleus accumbens (NAc) plays a key role in action selection by integrating cognitive and affective information. The NAc is implicated in numerous neuropsychiatric disorders, however a complete understanding of its circuits and their regulation in physiological conditions is missing. The principal cell type in the NAc, medium-spiny neurons MSNs are GABAergic projection neurons that express either D1 or D2 receptors. They receive and integrate glutamatergic inputs most notably from the prefrontal cortex (PFC), ventral hippocampus (vHipp) and basolateral amygdala (BLA).We combined optogenetic and electrophysiological methods to draw a functional portrait of excitatory disambiguated synapses onto D1 and D2 MSNs in the adult mouse NAc core. We first observed that adult D1- are inherently more excitable than D2-MSNs. Next, the synaptic properties of vHipp, BLA and PFC inputs revealed a hierarchy of synaptic inputs dependent on the identity of the postsynaptic target MSN and on circuit specific feedforward inhibition. We found that the BLA is the dominant excitatory pathway onto D1- while PFC inputs dominate D2-MSNs. Additionally, we tested the hypothesis that the endocannabinoid system endows excitatory circuits with pathway- and cell-specific plasticity. Thus, while CB1 receptors (CB1R) uniformly depress excitatory pathways irrespective of MSNs’ identity, TRPV1 receptors (TRPV1R) bidirectionally control inputs onto the NAc core in a pathway- and cell- specific manner. Finally, we clarified how the interplay of TRPV1R/CB1R shapes plasticity at identified BLA-NAc synapses. Together these data reveal a high degree of synapse and circuit specificity in the adult NAc core.

Le vieillissement de la population a vu émerger des maladies liées à l'âge telles que les maladies neurodégénératives. La neuromodulation peut être proposée à certains patients lorsque les médicaments ne sont plus efficaces ou qu'ils entraînent des effets secondaires invalidants. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les structures cérébrales pour optimiser le ciblage de la neuromodulation et, ainsi augmenter les bénéfices thérapeutiques.Le premier axe de recherche porte sur la région locomotrice mésencéphalique (MLR) qui est une cible en cours d'évaluation pour les patients parkinsoniens souffrant de troubles de la marche et de l'équilibre. Nous avons exploré la connectivité de la MLR et les résultats nous ont amené à considérer que le noyau pédonculopontin (PPN), qui est une région constituante de la MLR, est la cible à privilégier. Or, une perte des neurones cholinergiques du PPN a été montrée chez les patients parkinsoniens. Le second projet a consisté à étudier la topographie de la perte de neurones chez différents groupes pathologiques. Nos résultats montrent que le maximum de densité des neurones cholinergiques se situe à +3 mm du début supérieur du PPN et serait la cible optimale de sa neuromodulation. Enfin, nous avons construit un atlas 3D du tronc cérébral humain afin de guider l’implantation d'électrode dans la MLR.Le second axe de recherche concerne le Vim qui est la cible usuelle pour les tremblements essentiels. Nous avons appliqué différentes méthodes de ciblage et comparé les localisations. Nous avons trouvé des différences de distance entre cibles, pouvant affecter les résultats de la neuromodulation, supérieures à 1.5 mm. / The aging of the population has led to the emergence of many age-related diseases such as neurodegenerative diseases. Neuromodulation techniques can be proposed to some patients when medications are no longer effective or have invalidating side effects. The objective of this PhD is to better characterize brain structures in order to optimize neuromodulation targeting and thus increase the therapeutic benefits for patients.The first area of research concerns the mesencephalic locomotor region (MLR), which is a neuromodulation target being evaluated for Parkinsonian patients who suffer from walking and balance disorders. We explored the anatomical connectivity of the MLR and the results led us to consider the pedonculopontin nucleus (PPN), which is a part of the MLR, as the target of neuromodulation to privilege. However, partial loss of cholinergic neurons in the PPN has been shown in Parkinsonian patients. The second project consisted in studying the topography of this loss in different pathological groups. Our results show that the maximum density of cholinergic neurons in all the subjects is situated at +3 mm from the superior edge of the PPN and is the optimal target for its neuromodulation. Finally, we constructed a 3D atlas of the healthy human brainstem in order to guide the implantation of electrodes in the MLR.The second area of research concerns the ventral intermediate nucleus (Vim) of the thalamus, which is the usual neuromodulation target for essential tremors. We applied various targeting methods of the Vim and compared the locations. We found differences in distance between targets greater than 1.5 mm which may affect the neuromodulation results.

Les récepteurs opioïde delta (DORs) sont des récepteurs couplés aux protéines G et sont fortement exprimés au niveau du bulbe olfactif, du cortex, du striatum, du noyau basolateral de l'amygdala et des noyaux du pons (Mansour et al., 1995; Le Merrer et al., 2009). Les souris mutantes de première génération (souris knockout, délétion totale du gène) ont déjà permis de démontrer que DOR joue un rôle critique dans le contrôle de la douleur chronique (Gavériaux-Ruff et al., 2011), la régulation de l’activité motrice et des réponses émotionnelles (Filliol et al ., 2000) et l’association drogue-contexte (Le Merrer et al., 2011). Le but de notre étude est d’identifier les circuits neuronaux dans lesquels les DORs contrôlent les processus émotionnels et cognitifs. Nous avons développé une lignée de souris de deuxième génération, dans laquelle les récepteurs sont supprimés spécifiquement dans les neurones GABAergiques du cerveau antérieur. Nous avons ensuite étudié le rôle des DORs exprimés par ces neurones dans les réponses émotionnelles, locomotrices et la sensibilité aux crises épileptiques. / Delta opioid receptors (DORs) are G-protein coupled receptors belonging to the opioid system, which play a central role in chronic pain and emotional responses. DORs are strongly expressed in olfactory bulb, cortex, striatum, basolateral nucleus of the amygdala and pons nuclei. Using constitutive gene knockout, we have previously demonstrated the role of DORs in reducingchronic pain (Gaveriaux-Ruff, Nozaki et al. 2011), anxiety-related behaviors and impulsivity(Olmstead,Ouagazzal et al. 2009), regulating locomotor activity (Filliol, Ghozland et al. 2000) and facilitating context learning (Le Merrer, Faget et al. 2012; Le Merrer, Rezai et al. 2013), Although these functions are well-established, neuronal networks and mechanisms underlying DOR-regulated behaviors remain poorly understood. The aim of this thesis work was to identify neuronal populations and brain circuits that support DOR functions. Recent evidence showed that DOR is highly expressed in GABAergic neurons (Scherrer et al.. 2006;Erbs et al., 2012; Rezai et al.. 2012). We therefore developed a conditional knockout mouse line (Dlx-DOR)by breeding floxed DOR gene (Oprd1) with a transgenic Dlx-5/6-Cre mouse line (Monorv et al., 2006) in order to produce a specific deletion of DOR in GABAergic neurons of the forebrain. We first determined brain distribution of delta receptors in Dlx-DOR at mRNA and protein levels. Then, behavioral analysis were performed to assess whether DORs expressed in forebrain GABAergic neurons contribute to the regulation of emotional contrai, locomotor activity as well as epileptogenic effect of SNC80, the prototypal DOR agonist. Finally, we initiated a project focused on DORs detected at the level of BLA.

Les cellules souches pluripotentes sont capables de donner naissance à tous les types cellulaires constituant un organisme, ce qui leur confère un fort intérêt thérapeutique. A partir de l’embryon de souris on peut en dériver deux types : les cellules souches embryonnaires (ES) au stade blastocyste et les cellules souches d’épiblaste (EpiSC) au stade œuf cylindre. Ces deux types de cellules partagent leurs propriétés pluripotentes mais se distinguent par de nombreux aspects comme leurs conditions de culture et les gènes qu’elles expriment. Nous avons montré que la reprogrammation par clonage par transfert de noyau permet d’obtenir des EpiSC présentant un méthylome et un transcriptome similaires à ceux des EpiSC issues d’embryons après fécondation. Nous avons également caractérisé le profil de méthylation de l’ADN des EpiSC, et montré une tendance à l’hyperméthylation des promoteurs des EpiSC par-rapport aux cellules ES et à l’épiblaste. De plus, l’absence de méthylation empêche la conversion des cellules ES en EpiSC. Les EpiSC semblent donc dépendre fortement de la méthylation de l’ADN pour réguler l’expression de leurs gènes, ce qui les distingue des cellules ES. / Pluripotent stem cells are of great therapeutic interest because of their capability to give rise to all the cells composing an organism. We can derive two types of these stem cells from the mouse embryo: embryonic stem cells (ESCs) from the blastocyst and epiblast stem cells (EpiSCs) from the egg cylinder stage. These two cell types share their pluripotent properties but are distinct on several features, like their culture conditions and gene expression. We showed that reprogramming using cloning by nuclear transfer allows the obtention of EpiSCs with a methylome and a transcriptome similar to those of EpiSCs derived from embryo after fertilisation. We also characterised the DNA methylation pattern of EpiSCs and showed their tendency to present a hypermethylation at their promoters compared to ESCs and epiblast. We also observed that the absence of DNA methylation blocks the conversion of ESCs into EpiSCs. As a conclusion, it seems that EpiSCs are strongly dependant of DNA methylation to regulate gene expression, which distinguishes them from ESCs.

La graine terrestre telle que vue par la sismologie présente une anisotropie de ces propriétés élastiques et une structure étonnament complexe. La graine cristallise lentement à partir du noyau liquide, et il est possible que sa structure et sa dynamique soit liée à sa cristallisation. Une analyse de stabilité du front de solidification suggère que celui-ci est instable vis-à-vis d'une instabilité morphologique qui se manifeste par la formation d'une zone biphasique où des dendrites solides coexistent avec un liquide enrichi en soluté. Du point de vue thermodynamique, cette couche biphasique pourrait s'étendre jusqu'au centre de la graine, mais il est probable que la convection thermo-solutale associée et la compaction de la matrice solide y réduisent rapidement la fraction liquide. Une seconde partie présente un dispositif expérimental de cristallisation sous forte gravité, permettant d'intensifier les phénomènes de convection liés à la cristallisation. Il y est montré que la convection thermo-solutale rétroagit fortement sur la structure de la zone dendritique, et y augmente significativement la fraction solide. Une dernière partie porte sur les mécanismes susceptibles d'être à l'origine de l'anisotropie. L'importance de l'évolution thermochimique du noyau est mis en avant. Si la graine est relativement âgée, celle-ci est stratifiée de manière stable et les mouvement verticaux y sont interdits. La déformation induite par une croissance hétérogène est focalisée dans une couche cisaillante à la surface de la graine. Si la croissance de la graine est rapide, elle a pu convecter au début de son histoire et être progressivement stabilisée par la stratification chimique.