« Thèse présentée à l'École des gradués de l'Université Laval pour l'obtention du grade de maître ès arts (M.A.) (Relations industrielles) » / « Le recours au travail de nuit est devenu, au cours des années, une pratique de plus en plus courante. Or, la recherche laisse apparaître des conséquences toujours plus nombreuses de cette pratique. Le présent travail s'attache particulièrement au phénomène de l'obésité chez les travailleuses de nuit en milieu hospitalier. En effet, la littérature a montré que l'obésité est principalement causée par de mauvaises habitudes alimentaires. Or, le travail de nuit vient perturber les habitudes de vie en général et celles qui touchent à la nourriture en particulier. De plus, au moins une étude mentionne l'impact des corticostéroïdes qui amèneraient une prévalence des cas d'obésité chez la femme par rapport à l'homme. L'objectif poursuivi ici consiste à vérifier s'il existe au Québec, chez le personnel hospitalier féminin, un problème particulier d'obésité relié au travail de nuit. L'hypothèse suppose que les cas d'obésité seront plus nombreux chez les travaiIIeurs(euses) de nuit que chez ceux(celles) de jour et que cette différence sera plus marquée chez les femmes que chez les hommes. La population complète de femmes œuvrant de nuit dans un centre hospitalier constituait le groupe exposé. Trois autres groupes ont servi de groupes témoins: un échantillon d'hommes œuvrant de nuit et deux échantillons (hommes et femmes) œuvrant de jour. Chaque individu retenu faisait l'objet de différentes mesures pour en déterminer le poids et devait répondre à un questionnaire sur des caractéristiques biologiques, psychologiques, organisationnelles, socio-démographiques et individuelles. Les résultats montrent qu'il existe des différences statistiquement significatives entre les travailleuses de nuit et les travailleuses de jour. Toutefois, une différence se retrouve aussi chez les hommes. Le plan d'analyse prévoyait de mesurer l'impact d'un grand nombre de variables médiatrices. Or, à ce niveau, deux variables semblent importantes chez les femmes (le nombre de semaines de vacances, la catégorie d'emplois) et deux autres chez les hommes (l'âge et la régularité des heures de sommeil). L'interprétation décrit les explications possibles au lien entre le travail de nuit et l'obésité. Chez la femme, ce lien s'expliquerait principalement par les exigences physiques du travail, l'âge et l'ancienneté. Chez les hommes, ce serait plutôt l'âge et la fréquence des repas. Si le travail de nuit permet de mettre en évidence de nombreux cas d'obésité chez les travailleuses et travailleurs exposés, la recherche future devrait peut-être s'attacher à voir si les corticostéroïdes ne représenteraient pas un élément majeur d'explication. »--Pages préliminaires

Par analyse bio-informatique, nous avons construit une liste de gènes candidats en identifiant ceux principalement exprimés par le foie et n'ayant pas de rôles connus dans le développement de la stéatose hépatique. L'expression hépatique des candidats potentiels a été validée par qPCR. Cette méthode a permis l'identification d'une nouvelle protéine plasmatique : Lrrc54. Nous avons découvert que l'expression hépatique de Lrrc54 augmente dans trois modèles d'obésité murins, dans un modèle de stéatose hépatique murin ainsi que chez des patients obèses ayant des degrés différents de stéatose. In vitro et in vivo, nous avons établi que le stress du réticulum endoplasmique induit ces hauts niveaux de Lrrc54. En induisant la stéatose hépatique dans un modèle de souris génétiquement invalidé pour Lrrc54, nous avons observé un profil de marqueurs pro-inflammatoires moins élevé que chez les souris sauvages indiquant un rôle pour Lrrc54 dans la promotion de l'inflammation par un mécanisme encore inconnu.

L’objectif de ce mémoire est d’analyser les besoins décisionnels des femmes ménopausées présentant une obésité abdominale quant au choix d’un traitement nutritionnel de perte de poids parmi l’approche faible en gras et l’approche riche en fruits et légumes. Quatre groupes de discussion suivant un guide d’entrevue fondé sur le Modèle d’aide à la décision d’Ottawa ont été menés auprès de 17 femmes ménopausées (âge médian de 59 ans). Une analyse de contenu a permis d’identifier qu’un niveau suffisant de compétences et de connaissances reliées à la nutrition, la considération des effets physiologiques et de l’aspect sensoriel de chaque approche, la disponibilité alimentaire, le soutien social, les ressources financières ainsi que la motivation constituent les principaux besoins décisionnels répertoriés pour chacune des approches nutritionnelles. Nos résultats contribueront à l’élaboration d’interventions de soutien à la décision qui répondront aux besoins décisionnels des femmes ménopausées pour effectuer une prise de décision éclairée. / The objective of this master’s thesis is to assess the decisional needs of postmenopausal women with abdominal obesity regarding the choice of a nutritional treatment for weight loss between a low-fat diet and a diet rich in fruit and vegetables. Four focus groups led by a moderator using an interview guide based on the Ottawa Decision Support Framework were conducted among 17 postmenopausal women (median age 59 years). A content analysis of focus groups’ verbatim revealed that sufficient levels of nutritional skills and knowledge, consideration of physiological impacts and sensory aspect of each approach, food availability, social support, finances and motivation are the main decisional needs identified for each nutritional approaches. Our findings could inform the design of decision support interventions that address the decisional needs of postmenopausal women for making and implementing informed decisions about a nutritional approach for weight loss.

Dans la dernière décennie, les taux d’obésité ont atteint des niveaux inégalés à l’échelle mondiale, tant chez les enfants, adolescents, que chez les adultes. Malgré les efforts pour prévenir ce phénomène, ces taux ne cessent d’augmenter dans la plupart des populations. Afin de mieux comprendre la surconsommation compulsive de nourriture menant à une surcharge pondérale et à l’obésité, de nombreux auteurs se sont intéressés à la conceptualisation de ces comportements sous l’angle de la dépendance, menant au concept de dépendance alimentaire (DA). Cette hypothèse a depuis été examinée auprès de différents groupes, à l’aide de la Yale Food Addiction Scale (YFAS), une échelle permettant d’évaluer les symptômes de dépendance à une substance, adaptés à la nourriture. Jusqu’à présent, les études intégrant l’YFAS ont notamment permis d’identifier qu’un profil généralement plus sévère était observable chez les individus rapportant des symptômes de DA, sur plusieurs plans. Dans cette lignée, la présente thèse avait comme objectif général de poursuivre la caractérisation de la DA, sur les plans psychologique et cognitif, auprès de deux populations distinctes. Un premier volet visait l’étude de ces sphères auprès d’un échantillon d’adultes souffrant d’obésité sévère, alors qu’un second volet ciblait un échantillon d’adolescents de la population générale. Dans le cadre du premier volet, une étude a été effectuée auprès de 86 adultes souffrant d’obésité sévère (IMC moyen = 47,7 kg/m²; âge moyen = 39,5 ans), en attente d’une chirurgie bariatrique. Les participants ont été divisés en deux groupes selon leur niveau de symptômes de DA, et comparés sur différentes mesures, visant notamment à évaluer les comportements alimentaires problématiques (symptômes d’accès hyperphagiques), les difficultés psychologiques (symptômes dépressifs, anxieux et impulsivité) et cognitives (fonctionnement exécutif). Les résultats ont montré que les individus, endossant davantage de symptômes de DA, rapportaient significativement plus de symptômes d’accès hyperphagiques, de dépression et d’anxiété et des niveaux plus élevés de difficultés autorapportées quant au fonctionnement exécutif. De plus, les participants de ce groupe présentaient un moins bon score combiné d’inhibition et de flexibilité cognitive au Color-Word Interference Test de la batterie D-KEFS. Ces participants présentaient également un patron d’erreur suggérant une plus grande difficulté à identifier et réguler les erreurs, à cette tâche. Ensuite, le deuxième volet de la thèse était constitué de deux études. La première étude a été effectuée auprès d’un échantillon de 969 adolescents de la population générale âgés entre 12 et 18 ans (571 filles, 397 garçons; âge moyen = 14,9 ans). Une procédure similaire que lors de l’étude précédente a été utilisée pour diviser les groupes et ces derniers ont été comparés sur les mêmes variables autorapportées. Les résultats ont montré que les participants endossant davantage de symptômes de DA, rapportaient également davantage de symptômes d’accès hyperphagiques, de symptômes psychologiques et de difficultés de fonctionnement exécutif. De plus, le lien entre les symptômes de DA et les difficultés exécutives était modéré par l’âge et le sexe. Ensuite, la deuxième étude constituant ce volet de la thèse a été effectuée auprès de 50 adolescents recrutés à partir de l’échantillon décrit précédemment (38 filles et 12 garçons; âge moyen = 15,2 ans). Cet échantillon était constitué de 25 adolescents endossant un niveau élevé de symptômes de DA, et 25 adolescents appariés sur l’âge et le sexe, n’endossant aucun symptôme de DA. Les participants ont été comparés sur leurs performances à quatre tâches neuropsychologiques informatisées de la batterie CANTAB, visant l’attention soutenue et le fonctionnement exécutif. Les résultats n’ont pas montré de différences significatives entre les groupes par rapport à ces scores, mais ont toutefois permis d’observer des tailles d’effets allant de faible à modérée quant à trois scores spécifiques, suggérant des différences relatives à l’attention soutenue et à la régulation des erreurs. En somme, les résultats des deux volets permettent d’observer des profils psychologiques et cognitifs spécifiques en lien avec les symptômes de DA, tant chez les adultes souffrant d’obésité sévère, que chez les adolescents de la population générale. L’ensemble de ces résultats ouvre également la voie à l’étude développementale de la DA, ainsi qu’à une vision holistique de cette problématique. / Over the last few decades, obesity rates have reached important rates worldwide, in children, adolescents, as well as in adults. Despite the efforts to prevent it, obesity rates are still rising across all population groups. In order to provide an understanding of compulsive overeating leading to overweight and obesity, many authors have studied it under the scope of addictions, leading to the concept of food addiction (FA). This hypothesis has been studied in many populations, with the Yale Food Addiction Scale (YFAS), a scale assessing substance dependence adapted to food. Up until now, studies including the YFAS showed that individuals reporting more FA symptoms also reported a more severe profile on many other aspects. Thus, the thesis aimed to add up knowledge on psychological and cognitive profiles related to FA, in order to characterize this concept. The first section of the thesis aimed to examine those aspects in a sample of adults suffering from severe obesity, and the second section targeted a sample of adolescents from the general population. As part of the first section of the thesis, a study has been conducted with a sample of 86 adults suffering from severe obesity (mean BMI = 47.7 kg/m²; mean age = 39.5 years), waiting for a bariatric surgery. The sample was divided in two groups according to FA symptoms, and then compared with disordered eating behaviors (binge eating symptoms), psychological (depressive and anxiety symptoms, impulsivity) and cognitive difficulties (executive functioning). Results showed that participants with more FA symptoms also reported more binge eating, depression and anxiety symptoms, and more self-reported executive functioning difficulties. Moreover, those participants also showed a poorer inhibition and cognitive flexibility score on the D-KEFS’ Color-Word Interference Test. They also showed an error pattern suggesting more difficulties in identifying and processing errors. Then, the second section of the thesis consisted of two studies. The first one was conducted with a sample of 969 adolescents aged between 12 and 18 years (571 girls, 397 boys, and one missing data; mean age = 14.9 years). The research protocol was analogous to the precedent study, according to group comparisons. More precisely, participants were split on their levels of FA symptoms, and compared on similar variables. Results showed that participants with more FA symptoms also reported more binge eating symptoms, psychological and executive functioning difficulties. The relationship between FA symptoms and executive difficulties was also moderated by age and sex. Furthermore, the second study of this section was conducted with a sample of 50 adolescents recruited among the participants from the larger sample presented above (38 girls and 12 boys; mean age = 15.2 years). This sample was composed of a group of 25 participants with a higher level of FA symptoms, and a control group of 25 participants paired on age and sex, without FA symptoms. Participants were compared on their performances on four tasks of the computerized CANTAB battery, assessing sustained attention and executive functioning. Results did not show any significant differences on the tasks’ scores, but still showed small to moderate effect sizes on three specific scores, suggesting potential differences according to sustained attention and error processing. Overall, results from both sections of the present thesis revealed specific psychological and cognitive profiles related to FA symptoms in adults suffering from severe obesity, as well as in adolescents within the general population. It also opens the way to the developmental study of FA symptoms, and to a holistic approach in regard to this condition.

L'obésité est une maladie associée à de nombreux désordres métaboliques tels que le diabète de type 2, la dyslipidémie, les maladies hépatiques et cardiovasculaires ainsi que la dysbiose intestinale. L'ensemble de ces désordres peut fortement affecter la qualité et l'espérance de vie des individus qui en sont atteints. À l'heure actuelle, l'augmentation dramatique du nombre de personnes touchées par l'obésité démontre notre inefficacité à prévenir et combattre ces troubles par la pharmacopée. La mise en marché par l'industrie de diètes prétendues miraculeuses se traduit la plupart du temps en une prise de poids et des altérations métaboliques à long terme chez ceux qui en font usage. À cela, s'ajoute l'environnement obésogène dans lequel nous évoluons qui contribue à alimenter cette problématique. Il est donc primordial de trouver des stratégies alternatives ou complémentaires pour améliorer la santé de nos populations. Dans les dernières années, le microbiote intestinal qui représente l'ensemble des microorganismes peuplant le tube digestif est apparu comme une cible d'intervention potentielle pour combattre l'obésité et ses désordres métaboliques. De nombreuses évidences ont démontré la capacité du microbiote intestinal de contribuer à notre propension à développer, ou à être protégé, contre l'obésité et les désordres associés. La majorité des polyphénols provenant de fruits qui font notamment partie d'une saine alimentation ne sont pas absorbés au niveau du petit intestin permettant ainsi leur contact direct avec l'importante charge bactérienne peuplant le tube digestif inférieur de l'hôte. Par conséquent, de nombreux effets métaboliques désirables sont générés grâce à ces multiples interactions. Dans cette thèse, nous avons d'abord évalué l'effet préventif de diverses fractions d'extraits polyphénoliques de fruits sur le développement de désordres métaboliques associés à l'obésité. Nos données suggèrent que les proanthocyanidines (PAC) présents dans les bleuets sauvages sont impliqués dans les effets bénéfiques de ce petit fruit. En effet, nous avons observé, chez les souris soumises à une diète obésogène recevant les PAC de bleuets sauvages, une amélioration de la tolérance au glucose, une restauration partielle de l'intégrité de la paroi de l'épithélium intestinale et des changements dans la composition du microbiote intestinal. Nous avons ensuite étudié l'effet de l'environnement sur le développement d'un phénotype métabolique associé à une diète obésogène et la colonisation du microbiote intestinal dans divers contextes. Dans un premier temps, nous avons démontré que l'environnement postnatal prédomine sur l'environnement prénatal afin de déterminer le risque de développer des désordres métaboliques à l'âge adulte, et ce, en utilisant une technique d'adoption croisée. Il est intéressant de constater que les effets observés en période postnatale étaient fortement dépendants du sexe de l'animal. Cet important dysmorphisme sexuel nous a également permis de souligner l'importance d'évaluer l'effet d'une intervention nutritionnelle autant chez les mâles que chez les femelles lors de l'utilisation de modèles animaux. Dans un deuxième temps, l'hébergement de souris axéniques colonisées avec le contenu fécal de souris donneuses soumises à une diète obésogène et traitées avec des PAC de canneberge dans deux environnements distincts (SPF vs GF) a révélé l'importance de ces derniers. En effet, nous avons observé une exacerbation de l'accumulation de triglycérides au foie associée à une diète obésogène chez les souris hébergées dans le secteur SPF tandis que les souris hébergées dans le secteur GF présentaient des améliorations de ce paramètre par rapport à leur groupe contrôle, et ce, même si les souris étaient colonisées avec le même contenu fécal. Nos résultats suggèrent ainsi que l'environnement externe exerce une forte pression sur le microbiote intestinal et est capable d'influencer le développement d'un phénotype métabolique associé à la transplantation d'un même contenu fécal. Ces résultats mettent également en évidence l'importance de standardiser l'utilisation de technique de transfert du microbiote intestinal dans des modèles de souris axéniques afin d'assurer la reproductibilité des résultats en recherche fondamentale. / Obesity is associated with several metabolic disorders such as type 2 diabetes, dyslipidemia, liver and cardiovascular diseases as well as intestinal dysbiosis who strongly affect life expectancy of individuals suffering from them. The dramatic increase of people with obesity demonstrates our inability to prevent and treat these disorders through pharmacopoeia. The use of so-called miracle diets promoted by the industry often results in weight gain and long-term metabolic alterations in individuals. In addition, the obesogenic environment in which we evolve contributes to forge this issue. It is therefore essential to find alternative or complementary strategies to improve the health of our populations. In recent years, the intestinal microbiota, which represents all microorganisms that inhabit the digestive tract, has emerged as a potential target to prevent and treat obesity-associated metabolic disorders. Many evidence have demonstrated the contribution of the intestinal microbiota to our susceptibility to develop, or to be protected, against obesity-associated disorders. Polyphenols, which are part of a healthy eating, are not absorbed in the upper part of the intestine allowing their direct contact with the host and intestinal bacteria. Many desirable metabolic effects are generated due to these multiple interactions. In this thesis, we first evaluated the preventive effect of different fractions of fruit polyphenolic extracts on the development of obesity-associated metabolic disorders. Our results suggest that proanthocyanidins (PAC) present in wild blueberries are responsible for the beneficial effects of this small fruit. Indeed, we observed in mice submitted to an obesogenic diet receiving wild blueberry PAC an improved glucose tolerance, a partial restoration of the intestinal epithelium integrity and changes of the intestinal microbiota composition. We then studied the effect of the environment on the development of a metabolic phenotype associated with an obesogenic diet and the colonization of the intestinal microbiota in various contexts. We first demonstrated using a cross-fostering technique that postnatal environment can over ride prenatal environment in determining the risk of developing metabolic disorders in adulthood. Interestingly, the effects observed in the postnatal period were highly dependent on the sex of the mice. This strong sexual dysmorphisme observed highlighted the importance of assessing the effect of a nutritional intervention in both males and females when using animal models. In another study, housing axenic mice colonized with the fecal content of donor mice subjected to an HFHS diet and treated with cranberry PAC in two distinct environments (SPF vs GF) revealed the importance of the latter. We observed an exacerbated liver triglyceride accumulation associated with the consumption of an HFHS diet in gnotobiotic mice housed in the SPF sector while mice housed in the GF sector showed reduced liver triglycerides compared to the HFHS-fed control group. These effects were observed even though mice from each group were colonized with the same fecal content. Our results suggest that the environment exerts a strong pressure on the gut microbiota and can influence the development of a metabolic phenotype associated with the transplantation of the same fecal content. These results also highlight the importance of standardizing the use of gnotobiotic mice models to ensure reproducibility of research results.

L’inflammation chronique associée à l’obésité contribue à la pathogénèse de plusieurs troubles métaboliques dont la résistance à l’insuline. Cette inflammation est associée avec le développement du stress oxydant et est reconnue comme un facteur impliqué dans l’inhibition de la signalisation de l’insuline. Ainsi, le but de ces études était d’évaluer le rôle du stress oxydant dans le développement de la résistance à l’insuline associée à l’inflammation. En particulier, nous avons cherché à évaluer le rôle de l’ion superoxyde et de radicaux lipidiques qui, associés à l’induction de la forme inductible de la NO synthase (iNOS), pourraient jouer un rôle clé dans la promotion de nitration de tyrosine des protéines impliquées dans la signalisation d’insuline, ainsi que dans la promotion des troubles métaboliques associés à l’obésité. Dans la première étude, nous avons démontré que le traitement d’adipocytes avec des cytokines induit l’expression de l'isoforme NADPH oxidase 3 (NOX3) de la famille des NADPH oxydases (NOX) et parallèlement augmente la production de l'ion superoxyde. Ce traitement a aussi augmenté la lipolyse et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. Fait intéressant, l’inhibition de l’activité de NOX avec le Diphenyleneiodonium (DPI), a renversé l’effet des cytokines sur la lipolyse, la production de superoxyde et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. De plus, l’inhibition spécifique de l’expression de NOX3 via l'expression d'un siRNA a eu le même effet que le DPI. Cela indique que NOX3 est la source majeure de production de superoxyde induit par l’inflammation et ainsi régule négativement la lipolyse par l’augmentation de l’activité de la lipase hormono-sensible. Dans la deuxième étude, nous avons identifié un rôle pour NOX3 et l'anion superoxyde dans le mécanisme de nitration de tyrosines sur Akt dans les cellules hépatiques FAO. Aussi, l’expression de NOX3 a augmenté dans les cellules hépatiques primaires traitées avec cytokines en même temps que l’augmentation de 3-nitrotyrosine, une empreinte reconnue de la formation de nitrotyrosine. Nous avons observé qu’une diète riche en lipides a pour effet d’augmenter la nitration sur tyrosine dans les foies de souris ainsi que dans les cellules hépatiques primaires isolées des foies de ces souris. De plus, cette diète a augmenté la nitration de tyrosines sur Akt dans le foie de souris obèses. Finalement, nous avons identifié deux résidus, tyrosine 152 et tyrosine 38, qui sont nitratés sur Akt1, et qui pourraient réguler négativement l’activité d’Akt lorsque nitratés. Dans la troisième étude, nous avons démontré que le captage des radicaux lipides avec le "spin trap" α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) dans les souris nourries avec une diète riche en lipides a diminué la masse adipeuse comparativement avec les souris obèse non traitées. Cet effet a été associé à une amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline, ainsi que d'une diminution de l’inflammation dans la tissu adipeux. En plus, on a remarqué une amélioration de la fonction mitochondriale dans le muscle et le tissu adipeux. Dans le foie, la traitement avec POBN a empêché l’accumulation des lipides et a amélioré le métabolisme de glucose. L'ensemble de nos études démontre le rôle de l'anion superoxyde généré par NOX3 dans le mécanisme de nitration de tyrosine dans le foie et la modification de la fonction métabolique dans les adipocytes. Aussi, nous avons identifié deux tyrosines nitratées sur Akt1 qui pourraient être impliquées dans la régulation de son activité. Enfin, nous avons montré que POBN semble d’avoir un effet préventif sur l’obésité qui est associé avec l’amélioration des plusieurs paramètres métaboliques. / Chronic low-grade inflammation is considered one of the triggers of obesity-associated insulin resistance. Metabolic inflammation goes along with increased oxidative and nitrosative stress, but whether this promotes insulin resistance in obesity remains ill-defined. Thus, the primary objective of this thesis was to study the role of oxidative and nitrosative stress in the development of inflammation mediated insulin resistance and in particular to highlight the role of superoxide anion production, lipid radical generation, and iNOS induction, in mediating tyrosine nitration of insulin signaling proteins and other metabolic dysfunctions associated with obesity. In chapter I, we showed for the first time that treatment of adipocytes with cytokines induced NADPH oxidase-3 (NOX3) expression along with increasing superoxide production. Cytokine treatment also increased lipolysis as indicated by measuring free glycerol release and caused increase in the phosphorylation of hormone sensitive lipase. Interestingly, pharmacological inhibition of NOX activity by Diphenyleneiodonium (DPI) reversed the effect of cytokines on lipolysis and on the phosphorylation of HSL in line with decreasing superoxide production. Specific knockdown of NOX3 gene expression in adipocytes displayed the same effects as those exerted by DPI. These results indicate that NOX3 is the major NOX involved in superoxide production in 3T3L1 adipocytes and a regulator of lipolysis in inflammatory settings. In chapter II, we identified a new role of NOX3 and superoxide production in mediating tyrosine nitration on Akt in FAO hepatic cells. NOX3 expression was increased in primary hepatocytes after cytokine treatment together with an increase in 3-nitrotyrosine. Interestingly, primary hepatocytes isolated from high fat (HF) fed mice displayed more tyrosine nitration when compared to primary hepatocytes isolated from mice on chow diet. Also, we showed for the first time a tendency for high fat feeding to increase tyrosine nitration specifically on Akt. More importantly, two novel tyrosine nitrated sites on Akt1 were identified: tyrosine 152 and tyrosine 38, which seem to play a role in negatively regulating Akt activity when tyrosine nitrated. In chapter III, scavenging lipid radicals by α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) reversed the metabolic disorders caused by HF feeding in mice. POBN treated mice exhibited decrease in fat mass when compared to their HF counterparts. This effect was associated with enhanced glucose tolerance and insulin sensitivity. Also, adipose tissue inflammation was alleviated and mitochondrial function was ameliorated, insulin signaling in skeletal muscle was restored and mitochondrial oxidative metabolism was also enhanced. In the liver, POBN treatment prevented fat accumulation and enhanced lipid and glucose metabolism. Together these results highlight the important role of NOX3 generated superoxide in mediating tyrosine nitration in liver and in altering metabolic dysfunction in adipocytes. Also, two important tyrosine nitrated sites on Akt were identified that may possibly be involved in regulating its activity. Finally, the lipid radical scavenger, POBN, displayed anti-obesity effects in HF fed mice and this effect was associated with amelioration of several metabolic parameters.

L'obésité est une maladie chronique complexe qui augmente le risque de complications cardio-métaboliques. Parmi les altérations qui lui sont associées, on retrouve la détérioration du profil lipidique-lipoprotéique, la résistance à l'insuline, le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires. Au cœur de l'obésité se trouve le tissu adipeux, un organe de stockage et de mobilisation des lipides également doté d'une fonction sécrétoire. L'adiposopathie, caractérisée entre autres par une dysfonction sécrétoire du tissu adipeux, est couramment observée dans l'obésité. Le rapport plasmatique de deux hormones sécrétées par le tissu adipeux , l'adiponectine et la leptine, est souvent utilisé afin d'évaluer la fonction sécrétoire de cet organ. Un rapport faible entre ces deux adipokines, ou adiposopathie sécrétoire, s'ajoute à d'autres marqueurs de dysfonctions du TA, comme l'hypertrophie adipocytaire et l'infiltration macrophagique. Dans cette optique, la contribution du rapport adiponectine/leptine au niveau du profil cardio-métabolique et, plus précisément, l'homéostasie du glucose, a été comparée à celle de l'hypertrophie d'adipocytes sous-cutanés abdominaux et omentaux et de l'infiltration macrophagique, chez des femmes d'âge et d'adiposité variables. Les relations entre le rapport plasmatique adiponectine/leptine et le métabolisme des lipides ainsi que l'expression de gènes impliqués dans ce dernier ainsi que le développement du tissu adipeux ont été examinées au niveau des deux dépôts adipeux, chez ce même groupe de femmes. La combinaison d'un faible rapport adiponectine/leptine et de l'hypertrophie adipocytaire était observée chez les patientes ayant les niveaux les plus élevés de résistance à l'insuline. Par ailleurs, un faible rapport adiponectine/leptine était également associé à une réponse lipolytique plus importante, tant au niveau des adipocytes sous-cutanés abdominaux qu'omentaux. Ainsi, le rapport adiponectine/leptine est un marqueur important des dysfonctions du tissu adipeux et du risque cardio-métabolique associé, chez des femmes d'âge et d'adiposité variable. / Obesity is a complex chronic disease which increases the risk of cardiometabolic complications. Alterations associated with this disease include the deterioration of the lipid-lipoprotein profile, insulin resistance, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. At the heart of obesity is the adipose tissue, a lipid storing and mobilizing organ to which is also attributed a secretory function. Adiposopathy characterized by a secretory dysfunction of adipose tissue is commonly observed in obesity. The plasma ratio of two hormones secreted by the adipose tissue, adiponectin/leptin, is often used as a marker of the secretory health of this organ. Beyond a low ratio between these two adipokines, other adipose tissue dysfunctions such as adipocyte hypertrophy and macrophage infiltration exist. In the context of obesity, the relationships between the plasma adiponectin/leptin ratio and the cardiometabolic profile, and more specifically glucose-insulin homeostasis, was compared to that of hypertrophy of subcutaneous abdominal and omental adipose cells and macrophage infiltration in women of variable age and adiposity. In addition, the association between the plasma adiponectin/leptin ratio and gene expression involved in lipid metabolism and adipose tissue development was examined in the two fat depots, in this same group of women. The combination of a low adiponectin/leptin ratio and adipocyte hypertrophy was observed in patients with the highest levels of insulin resistance. Moreover, a low adiponectin/leptin ratio was associated with a greater lipolytic response, both in subcutaneous abdominal and omental adipocytes. Thus, the adiponectin/leptin ratio is an important marker of adipose tissue dysfunctions and its increased cardiometabolic risk in women of varying age and adiposity.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / L'objectif principal des études présentées dans cette thèse était d'étudier les effets métaboliques et anti-inflammatoires des acides gras oméga-3 et leurs dérivés bioactifs, nommés résolvines et protectines, dans le contexte d'obésité et d'insulino-résistance. Afin d'atteindre ce but, nous avons utilisé une nouvelle lignée de souris transgénique, fat-1, qui nous permet d'augmenter les niveaux d'acides gras oméga-3 sans modifier la diète expérimentale. Dans la première étude, nous avons démontré que le rétablissement des acides gras oméga-3 dans les souris obèses nourries avec une diète riche en gras, pouvait augmenter la synthèse des dérivés bioactifs des acides gras oméga-3, notamment les protectines, dans le tissu adipeux et le muscle squelettique. Ceci était associé à une meilleure capacité à résoudre une réponse inflammatoire aigùe et à une diminution de l'inflammation dans le tissu adipeux. De plus, les souris fat-1 obèses ont démontré une meilleure sensibilité à l'insuline et une plus grande tolérance au glucose. Tout cela avec un gain de poids et accretion de graisse équivalents à leurs homologues sauvages. Dans la seconde étude, nous avons analysé les effets métaboliques et antiinflammatoires de l'administration de la protectine DX dans des macrophages in vitro ainsi que dans les souris in vivo. En plus des activités anti-inflammatoires anticipées, nous avons pu observer que la protectine DX possède une activité antidiabétique unique qui pourrait être expliquée par une sécrétion d'interleukine-6 impliquée dans l'inhibition de l'expression des enzymes de la gluconéogenèse dans le foie. Dans la troisième étude, nous avons effectué une analyse comparative par biopuces du tissu adipeux des souris fat-1 obèses et des souris sauvages. Cette étude nous a permis de révéler cinq voies ciblées par des acides gras oméga-3 dans le tissu adipeux. Nous avons pu valider certaines cibles par PCR quantitatif et par histologie. L'ensemble de nos études démontre le rôle déterminant des acides gras oméga-3 et leurs dérivés, notamment les protectines, dans l'homéostasie métabolique. De plus, nous avons été en mesure d'identifier la protectine DX comme un nouvel agent thérapeutique qui possède un important potentiel pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité.

Les études disponibles suggèrent que l'expression des gènes et la régulation cellulaire du tissu adipeux pourraient jouer un rôle important dans le développement des complications reliées à l'obésité. L'identification et la caractérisation du transcriptome de tissu adipeux est susceptible d'aider à comprendre davantage la fonction endocrinienne de ce tissu et le rapport entre l'homéostasie de l'énergie et d'autres systèmes physiologiques. Les outils de la génomique fournissent l'avantage d'étudier simultanément l'expression d'un grand nombre de gènes possiblement impliqués dans les maladies associées à l'obésité. Dans cette thèse, nous avons principalement examiné le transcriptome du tissu adipeux dans diverses conditions physiologiques. La conversion de certains stéroïdes a également été étudiée. La méthodologie des micropuces d'expression a été utlisée, en plus des techniques usuelles de la biochimie des tissus adipeux. Nous avons étudié pour la première fois la variabilité d'expression des gènes dans le tissu adipeux sous-cutané et omental chez des hommes obèses. En second lieu, nous avons étudié la réponse du transcriptome de tissu adipeux à la dihydrotestostérone (DHT) chez les souris. Troisièmement, nous avons examiné le métabolisme de la progestérone dans les cellules adipeuses. Enfin, nous avons évalué l'impact de l'ablation des ovaires sur le métabolisme et le transcriptome de tissu adipeux de singe. En conclusion, dans nos études de transcriptomique examinant le profil d'expression des gènes dans des échantillons humains et d'animaux et dans différentes conditions, plusieurs gènes et voies moléculaires intéressantes ont été identifiés. Ces études peuvent fournir des informations sur les voies métaboliques et de signalisation étant à la base de l'étiologie de l'obésité et de ses complications.

La littérature internationale concernant les paramédics rapporte une prévalence d’obésité, de maladies cardiovasculaires et de troubles de stress post-traumatique. Au Québec le constat est fait que les paramédics présentent un fort taux de blessures au travail et qu’ils partent plus rapidement à la retraite comparativement à la moyenne des autres travailleurs du système de santé. Dans cette thèse, et face à ces constats, nous nous sommes appuyés sur le modèle de l’activité de Guérin et coll. (1997) afin de déterminer si les paramédics travaillant à Québec et ses alentours étaient susceptibles de vivre des contraintes psychosociales au travail et d’en subir des conséquences en termes d’obésité et de maladies cardiovasculaires. Pour réaliser ce projet, une étude par questionnaire, une étude en laboratoire et une étude sur le terrain ont été réalisées. L’étude par questionnaire a permis de déterminer la présence de contraintes psychosociales et le risque cardiovasculaire chez 205 paramédics. L’étude en laboratoire a permis d’identifier la condition physique de 31 paramédics. L’étude sur le terrain a permis de quantifier la réponse physiologique au stress en emploi au travers de la variabilité de la fréquence cardiaque auprès de 40 paramédics et de mieux comprendre les comportements alimentaires des mêmes paramédics. Les principaux résultats sont : un manque de soutien social et un débalancement effort-reconnaissance, une prévalence d’obésité différente chez les hommes et les femmes en emploi et plus élevée chez les paramédics plus âgés également, des patrons de récupération de la variabilité de la fréquence cardiaque altérés ainsi qu’une faible condition cardiorespiratoire pour les travailleurs de nuit et les travailleurs de jour, une bonne condition musculaire et du tabagisme pour tous. Aussi, le manque de soutien de la part de la hiérarchie, une importante consommation de tabac, une désinhibition alimentaire émotionnelle forte ont été associés à un risque accru de surpoids chez les paramédics et dans la population en général. L’ensemble de nos travaux de recherche permet de constater que les paramédics cumulent plusieurs facteurs de risque de la maladie cardiovasculaire au cours de leurs carrières. Dans une perspective future, ces travaux pourraient aider à la mise en place d’interventions primaires autant auprès des entreprises consultées que des paramédics. / International literature on paramedics reports a prevalence of obesity, cardiovascular diseases and post-traumatic stress disorder. Furthermore, in Quebec, paramedics have a high rate of debilitating work injuries as well as an important rate of early retirement for disability compared to the average of other emergency workers. The aim of this thesis was to explore the issue of occupational stress and theirs consequences among paramedics working in Quebec and using the activity model by Guerin et al. (1997). To achieve this, we conducted a questionnaire study, a laboratory study and a field study. The questionnaire was used to determine the presence or absence of psychosocial constraints and cardiovascular risk among 205 paramedics. The laboratory study allowed us to investigate the physical condition in 31 paramedics. As for the field study, it provided a better understanding of paramedics’ eating habits while at work in 40 paramedics. The main results from are: a lack of social support and an effort-reward imbalance, a prevalence of obesity that tends to increase over time, low cardiovascular condition which tends to decrease rapidly for night workers compared to day workers, good muscular strength, smoking. Also, we have demonstrated causal links between lack of support from hierarchy, a large consumption of tobacco, emotional eating desinhibition and increased body mass index during employment. The findings show that paramedics combine several risk factors for cardiovascular disease during their careers. In conclusion, it is important to emphasize the absolute need to develop primary interventions with both companies and paramedics.