De nos jours, les femmes sont confrontées à deux tendances épidémiologiques fortes : une constante augmentation de l’incidence de l’obésité, et l’augmentation de l’incidence du cancer du sein. Les Françaises de plus de 50 ans doivent faire face à ces deux problèmes majeurs de santé publique, l’obésité pouvant augmenter le risque de cancer du sein de 30 à 50% en post-ménopause. Néanmoins, grâce aux progrès du dépistage et des thérapies, la mortalité diminue, et le nombre de femmes ayant reçues un traitement contre le cancer du sein augmente. Les traitements par chimiothérapie présentent de nombreux effets secondaires, parmi lesquels une variation de poids significative au cours du traitement (gain ou perte) qui semble perdurer dans le temps. Que ce soit une perte ou un gain de poids, une telle variation a été associée à un mauvais pronostic pour ces patientes. S’agissant de données principalement issues de cohortes américaines présentant un IMC plus élevé qu’une population européenne, le centre Jean Perrin a mené une étude rétrospective afin de vérifier ces résultats sur une population française (Thivat et al. 2010). Cette étude a tout d’abord confirmé qu’un IMC élevé au moment du diagnostic était associé un mauvais pronostic. De plus, la variation de poids observé au cours du traitement par chimiothérapie (gain et perte ≥5% du poids initial) était associée à une augmentation significative du risque de rechute et de décès. Néanmoins, les causes de cette variation de poids et les mécanismes impliqués dans ce mauvais pronostic restent encore mal connus. L’objectif de ce travail est de caractériser la variation de poids en termes de composition corporelle et d’étudier les facteurs de la balance énergétique responsables de ces variations. Les facteurs biologiques associés à la variation de la composition corporelle, potentiellement impliqués dans le mauvais pronostic, sont également étudiés. Le premier chapitre consiste en une étude bibliographique permettant de décrire la pathologie du cancer du sein (partie I), les modifications du métabolisme énergétique suite à un traitement par chimiothérapie (partie II), le rôle du tissu adipeux brun dans la régulation du métabolisme énergétique (partie III) et pour finir, l’impact des modifications du métabolisme énergétique sur la santé des patientes (partie IV). Dans le deuxième chapitre sont présentés les résultats des études réalisées. La première étude, toujours en cours, est exposée sous forme de rapport, tandis que les deux suivantes sont sous forme d’article. Une discussion générale de l’ensemble des résultats dégage les perspectives de recherche à envisager pour donner suite à ce travail. / Today, women face two strong epidemiological trends: a steady increase in the incidence of obesity, and an increase in the incidence of breast cancer. French women over the age of 50 face these two major public health problems, with postmenopausal obesity increasing the risk of breast cancer by 30 to 50%. Nevertheless, thanks to advances in screening and therapies, mortality is decreasing, and the number of women who have received treatment for breast cancer is increasing.Chemotherapy treatments have many side effects, including a significant change in weight during treatment (gain or loss) that seems to persist over time. Whether it is gain or loss, such weight variation has been associated with poor prognosis for these patients. Since data come mainly from American cohorts with a higher BMI than a European population, the Jean Perrin Center conducted a retrospective study to verify these results in a French population (Thivat et al., 2010). This study first confirmed that a high BMI at the time of diagnosis was associated with a poor prognosis. In addition, the weight change observed during chemotherapy treatment (gain and loss ≥5% of initial weight) was associated with a significant increase in the risk of relapse and death. Nevertheless, the causes of this weight variation and the mechanisms involved in this poor prognosis are still insufficiently understood. The objective of this work is to characterize the variation of weight in terms of body composition and to study the factors of the energy balance responsible for these variations. Biological factors associated with the change in body composition, potentially implicated in the poor prognosis, are also studied. The first chapter consists in a bibliographic review describing the pathology of breast cancer (Part I), the changes in energy metabolism following chemotherapy treatment (Part II), the role of brown adipose tissue in the regulation of energy metabolism (Part III) and finally, the impact of changes in energy metabolism on patient health (Part IV). In the second chapter the results of the studies carried out are presented. The first study, still in progress, is presented as a report, while the next two are in article form. A general discussion of all the results identifies the research perspectives to be considered in order to follow up on this work.

Les effets du GSSE (Grape seed and skin extract), extrait de raisin particulièrement riche en antioxydants, ont été étudiés pour prévenir les troubles métaboliques et cardiovasculaires liés à l’obésité. L’obésité est caractérisée par une accumulation ectopique de graisse dans les tissus non adipeux tels que le cerveau. Cette lipotoxicité cérébrale induit une inflammation chronique au niveau du cerveau. Dans ce présent travail, nous avons décrit l’effet anti-obésité du GSSE dans un modèle expérimental d’obésité induite par un régime alimentaire à haute teneur en graisses (HFD) tout en mettant l’accent sur le stress oxydant ainsi que le dysfonctionnement métabolique du cerveau qui n’est pas organe cible de l’obésité. Grâce à ce travail, nous avons développé une approche protéomique quantitative Nano LCMS/MS Label free afin d’identifier les biomarqueurs liés au traitement riche en lipides (HFD) et à la protection apportée au cerveau par le GSSE. Pour ce faire, on a eu recours à un modèle animal afin de mieux comprendre les voies métaboliques potentielles altérées par l’obésité et la protection apportée par le GSSE. Plusieurs protéines ont été identifiées et quantifiées en comparant le protéome cérébral total chez les rats dans les différentes conditions de traitements. On a eu recours à des outils de bioinformatique qui nous ont permis de conclure que ces protéines significativement différenciées sont principalement liées à la voie de la phosphorylation oxydative, de la glycolyse / néoglucogenèse et celle de la signalisation du calcium. Ces résultats ont été confirmés par la mesure de quelques activités enzymatiques métaboliques. Fait intéressant, qu’elles soient sous ou surexprimées par le traitement du HFD, le GSSE corrige l’effet délétère apporté aux différentes protéines et enzymes suite au traitement du HFD. D’autres voies métaboliques cérébrales ont été induites par le GSSE telle que le « HIF signaling pathway ». Ces résultats nous permettent de fournir un élan pour l’investigation thérapeutique du GSSE contre différents désordres métaboliques. / The effects of GSSE (Grape seed and skin extract) extracted from grapes particularly rich in antioxidants have been studied to prevent metabolic and cardiovascular disorders related to obesity. Obesity is characterized by an ectopic accumulation of fat in non-adipose tissues such as the brain. This cerebral lipotoxicity induces chronic inflammation of the brain. In this work, using quantitative proteomic analysis, biochemical and bio-informatic tools allows us to identify actors of metabolic and biological pathways that were disregulated in brain of experimentally-induced obese rats and corrected by GSSE treatment. While our data are consistent with previous findings of obesity-induced brain lipotoxicity, such as enhancement of proteins belonging to the OXPHOS and calcium pathways, they also unveiled novel pathways including the up-regulation of HIF-signaling pathway in HFD brains. In the same context, GSSE abrogated HFD-induced signaling pathway elevation either by modulating several proteins or by inducing some others that were not affected by HFD

La prévalence de l’obésité est en net progrès et constitue un problème majeur de santé publique. Cette pathologie est d’autant plus dangereuse qu’elle s’accompagne d’un cluster de désordres métaboliques dont l’inflammation chronique de bas grade et la résistance à l’insuline, principal facteur de risque du diabète de type 2. Les études montrent que la consommation d’un régime hyper lipidique (HFD) représente la cause majeure qui expose à l’obésité et aux pathologies qui lui sont associées. L’obésité induite par un régime HFD s’associe en effet à une inflammation hypothalamique ainsi qu’une altération des circuits neuronaux régissant le contrôle de la balance énergétique, ces altérations sont propices aux développements de résistances à l’insuline et à la leptine. De récentes études montrent que la consommation d’un régime HFD de quelques jours seulement s’accompagne d’une inflammation hypothalamique transitoire, antérieure à l’installation de l’obésité et à l’inflammation périphérique. Ces résultats suggèrent que l’inflammation hypothalamique précoce représente une étape critique dans le développement de l’obésité et de ses altérations. Les médiateurs et les voies de signalisations impliqués dans l’installation de l’inflammation hypothalamique ne sont pas totalement élucidées. Chez les rongeurs, la résistine est associée à l’inflammation et l’insulino-résistance au cours de l’obésité. Bien que majoritairement produite par le tissu adipeux, les études montrent que la résistine est également exprimée par l’hypothalamus ; toutefois, peu d’études renseignent sur son action au niveau central. Notre équipe a démontré chez le rat, qu’une perfusion centrale de résistine altère fortement la sensibilité à l’insuline via l’activation du récepteur TLR4 et l’induction des principales voies de l’inflammation. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude a été d’investiguer le rôle de la voie résistine/TLR4 dans l’installation de l’inflammation hypothalamique associée au régime HFD. Nous montrons pour la première fois que, chez la souris, la consommation d’un régime HFD provoque une augmentation de l’expression génique de la résistine dans l’hypothalamus dès 3 jours de régime HFD. L’expression de la résistine est diminuée jusqu’au niveau basal après 8 jours et est de nouveau fortement augmentée après 8 semaines de régime HFD. Nous montrons que l’augmentation de l’expression de la résistine est concomitante avec la gliose réactionnelle associée au régime HFD de court terme, connue pour précocement altérer l’équilibre de la balance énergétique. De façon intéressante, nous montrons quel’augmentation de l’expression de la résistine est observée dans les neurones anorexigènes POMC, critiques pour le maintien de l’homéostasie énergétique ainsi que dans les tanycytes dont les prolongements contactent les capillaires fenêtrés du sang porte hypothalamohypophysaire et dont l’importance pour l’équilibre de la balance énergétique a été démontrée. De façon intéressante, nous montrons que la résistine active l’inflammation dans les tanycytes via TLR4 suggérant que la résistine pourrait promouvoir l’inflammation au sein des tanycytes en réponse au régime HFD, et ce même à court terme. De plus, nous montrons qu’une ICV de 3 jours de résistine chez la souris provoque une inflammation hypothalamique ainsi qu’une gliose réactionnelle au sein de l’ARC qui rappellent les effets du régime HFD. De façon intéressante, nos résultats montrent que l’invalidation du récepteur TLR4 aboli l’inflammation et la gliose réactionnelle hypothalamiques induites par l’ICV de résistine. L’ensemble nos données démontrent que la voie résistine/TLR4 pourrait jouer un rôle critique dansl’inflammation hypothalamique associée au régime HFD de court et long terme, quiprédispose à l’obésité. / Obesity is closely linked to a cluster of metabolic disorders including chronic low-grade inflammation and insulin resistance, which constitutes a principal risk factor for type 2 diabetes. In rodents, cumulative evidence support that the consumption of high fat diet (HFD) is among the most important nutritional factors predisposing to obesity associated insulin resistance and low-grade inflammation. Indeed, HFD induces hypothalamic inflammation and deregulates energy homeostasis control through the alteration of hypothalamic insulin and leptin responsiveness, considered as the main anorexigenic hormones. In addition, it has been shown that unlike peripheral inflammation, which occurs as a consequence of obesity, hypothalamic inflammation develops selectively in the hypothalamic arcuate nucleus (ARC) within the first days of HFD exposure. These data suggest that hypothalamic inflammation is a critical step in the early onset of the deregulation of energy homeostasis by HFD. The cellular and molecular mechanisms underlying obesity-induced hypothalamic inflammation are still not fully characterized. In rodents, resistin is described as a causal factor in obesitymediated insulin resistance and type 2 diabetes. Resistin is mainly secreted by adipose tissue in rodents but an endogenous expression of resistin was also reported in the hypothalamus. However, its action at the central level is not fully understood. Our group recently demonstrated that central resistin, via hypothalamic TLR4, promotes overall insulin resistance through the promotion of inflammatory pathway. In this context, we aimed to investigate the role of resistin/TLR4 pathway in HFD-induced hypothalamic inflammation and insulin resistance. In the present study we report for the first time that both short and long term HFD are associated with a significant increase of resistin expression throughout the MBH. Our results revealed a transient increase in resistin mRNA expression in the ARC after 3 days of HFD, followed by a decline to baseline at day 8 and an expression that increases again after 8 weeks of HFD. We showed that the increase of resistin expression is concomitant with short term HFD-induced ARC reactive gliosis, known to early disrupt energy balance and to predispose to obesity. Interestingly, our results revealed that resistin is expressed by POMC neurons which are critical for energy balance and tanycytes that have the specificity to contact both cerebro-spinal fluid and fenestrated capillary in the mediane eminence. Interestingly, we show that resistin induces tanycytes inflammation through TLR4 suggesting that resistin could promote inflammation in tanycytes in response to short term HFD. Additionally, we show that ICV resistin markedly increases inflammatory markers in the hypothalamic arcuate nucleus in association with reactive gliosis involving recruitment of both microglia and astrocytes. Interestingly, we report that the knockdown of TLR4 almost completely abolished resistin-dependent both hypothalamic inflammation and reactive gliosis. Our data demonstrate that restitin/TLR4 pathway could play a critical role in HFD-diet induced hypothalamic inflammation in response to short and long term HFD which predispose to obesity, a hallmark of metabolic syndrome.

L’excès de poids est un facteur de risque reconnu de cancer du sein après la ménopause, et les études tendent à montrer qu’il s’agit aussi d’un facteur de mauvais pronostic chez les femmes ayant eu un cancer du sein. Cependant, peu d’études ont caractérisé le type d’obésité impliqué dans ces associations, ainsi que l’impact de l’historique d’évolution de la corpulence. De plus, alors que le rôle de certains mécanismes impliqués dans ces associations est connu, le rôle d’autres dérèglements fréquemment associés à un excès d’adiposité, comme les dérèglements du métabolisme lipidique, est mal connu.Nous avons utilisé les données de la cohorte E3N, incluant 98995 femmes nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990, afin d’étudier les associations de différentes mesures de la corpulence avant diagnostic, ainsi que de la corpulence de l’enfance à l’âge adulte avec la survie chez les femmes ayant eu un cancer du sein. De plus, à partir d’une étude cas-témoin nichée dans la cohorte, nous avons évalué les associations entre lipides sériques et cancer du sein (risque et survie).Nous avons mis en évidence une association entre un tour de hanche élevé avant diagnostic et la survie après cancer du sein. Une corpulence croissante au cours de la vie a également été associée à une moins bonne survie. En revanche, les lipides sériques n’étaient pas associés avec le risque de cancer du sein ou la survie après cancer du sein.Ce travail souligne donc l’importance de limiter au maximum, tout au long de la vie, l’excès d’adiposité, ainsi que la nécessité de mieux caractériser les mécanismes impliqués dans les associations entre excès de poids et survie après cancer du sein. / Excess adiposity is a known risk factor for postmenopausal breast cancer and studies suggest that excess adiposity is also associated with a poor breast cancer survival. However, only few studies have characterized the type of adiposity involved in these associations, as well as the influence of body size changes during life. In addition, despite the fact that several biological mechanisms have been suggested to explain the obesity-cancer relationship, the influence of other metabolic changes frequently associated with excess adiposity, such as dysregulation of lipid metabolism, is not established.Using data from the E3N cohort study, which includes 98 995 women born between 1925 and 1950 and followed since 1990, we studied the associations between several measures of prediagnosis adiposity, as well as body size at several periods in life and body size changes, and survival after breast cancer. Lastly, we focused on the associations between several serum markers of lipid metabolism and risk and survival after breast cancer, in a case-control study nested within the cohort.A higher prediagnosis hip circumference and an increase in lifetime body size were both associated with a poor breast cancer survival. On the contrary, serum lipids were not associated with breast cancer risk or survival.Together, those results underline the necessity of reducing excess adiposity over the life course as much as possible and of a better understanding of the biological mechanisms underlying the obesity-breast cancer survival relationship.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La VD (VD) est impliquée dans de nombreux processus physiologiques, dont le contrôle de certains paramètres de la biologie du tissu adipeux, son site principal de stockage. Ainsi elle y exerce des effets anti-inflammatoires et métaboliques forts, mais de nombreux aspects de ces régulations n’ont jamais été étudiés. Le but de cette thèse est d’avancer dans la connaissance de l’interrelation entre la VD, le tissu adipeux et l’obésité.Dans un premier temps, nous avons donc mis en évidence que la VD limitait l’expression de 3 miRs (miR-146a, miR-150 et miR-155) en inhibant la voie de signalisation NF-κB, in vitro et in vivo, au niveau du tissu adipeux et de l’adipocyte, lors d’un stress inflammatoire. Ensuite, nous avons mis en évidence que la VD modulait l’expression génique de certaines enzymes impliquées dans son propre métabolisme au niveau du tissu adipeux et de l’adipocyte et que la cubiline était impliquée dans l’absorption de la 25(OH)D au niveau des adipocytes. De plus, nous avons montré qu’un régime riche en graisse pendant 4 jours, 7 et 11 semaines engendrait une modulation de la concentration plasmatique de certains métabolites de la VD ainsi que des ARNm de certains acteurs impliqués dans le métabolisme de la VD, suggérant un stockage de la VD sous forme de 25(OH)D dans le tissu adipeux. Enfin, un retour à l’état basal des niveaux d’expressions géniques au niveau du tissu adipeux des différents acteurs mis en jeu dans le métabolisme de la VD ainsi que les dosages plasmatiques et adipocytaires dee métabolites de la VD a été mis en évidence chez les souris ayant subi une prise puis une perte de poids, démontrant ainsi la réversibilité des résultats. / Vitamin D (VD) is involved in many physiological processes, including the control of parameters of adipose tissue biology, its main storage site. Thus, it exerts strong anti-inflammatory and metabolic effects, but many other aspects of this regulation have never been studied. The aim of this thesis is to advance in the knowledge of the interrelation between VD, adipose tissue and obesity.Firstly, we have therefore demonstrated that VD limits the expression of 3 miRs (miR-146a, miR-150 and miR-155) by inhibition of NF-κB signaling pathway, in vitro and in vivo, in adipose tissue and adipocyte, during inflammatory stress. We showed that VD modulated gene expression of enzymes involved in its own metabolism in adipose tissue and adipocyte, during a treatment of VD, in vivo and in vitro, known only in the liver and kidney. Moreover, the involvement of cubiline in 25(OH)D uptake in adipocytes has been demonstrated. Then, we showed that a high fat diet for 4 days, 7 and 11 weeks leads to a modulation of plasma concentration of VD metabolites as well as mRNAs of some actors involved in VD metabolism, suggested a possible storage of VD under 25(OH)D form in adipose tissue. Finally, the effect of weight gain induced by a high-fat diet followed by a return to a control diet was studied in mice. The levels of gene expression in the adipose tissue of the actors involved in VD metabolism as well as the plasma and adipocyte dosages of VD and its metabolites show a return to the basal state in mice having undergone weight loss. These results demonstrate the reversibility of changes induced by an obesogenic diet on VD metabolism.

The prevalence of post-bariatric complications and post-bariatric leaks has dramatically increased over the last two decades, in line with the pandemic of morbid obesity and the growing number of bariatric surgeries. For bariatric leaks, re-operation with drainage, and possibly an attempt at surgical closure, has, for a long time, been considered as the only possible treatment.In the early 2000s, our team started to be involved in post bariatric complications management and, with the experience we acquired in other diseases associated with upper gastrointestinal leakages, endotherapy became logically a good theoretical option to treat these leaks. It offers a potentially less invasive alternative to an unsatisfactory surgical management.Insertion of a self-expandable stent to cover the leak and facilitate its closure was our initial treatment strategy. Our retrospectives studies in this field, in addition to demonstrating good results, helped to identify major clinical factors associated with treatment success, such as early endoscopic management after leakage diagnosis. We promoted the use of partially covered stents which helps to reduce the risk of migration, probably increases watertightness, and can be efficiently extracted after the insertion of a fully covered stent.However, post bariatric leaks is a serious and difficult clinical situation and we experienced disappointing results with stent treatment alone in several patients. This led us to develop complementary techniques, such as fistula plug insertion or internal drainage with double pig tail stents, which provided additional positive results. Internal drainage even appears to be effective as an isolated strategy in selected patients.The present work illustrates the evolution of this new clinical modality and demonstrates, based on our published results, how endotherapy has become a first-line option that now plays a pivotal role in the multimodal approach to post-bariatric leakage. We show that, in the hands of an experienced team and with treatment tailored to the variety of clinical presentations, endotherapy can reach almost 90% success. Based on our results and on our current experience, we propose a treatment algorithm for management of post bariatric leaks and fistulas in which deployment of intraluminal self-expandable stents remains the cornerstone.As prospective and comparative study for management of this life-threatening complication are lacking, we also propose several direction for future clinical researches in this area which could help to standardize the multimodal treatment of post-bariatric leaks. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La prévalence de l’obésité infantile est en augmentation constante et constitue un enjeu majeur de santé publique, justifiant la mise en place de stratégies de modification des modes de vie. L’obésité infantile est associée à des complications métaboliques et vasculaires, en relation avec le statut inflammatoire et stress oxydant, mais aussi à une insuffisance en vitamine D (VD). Ainsi, l’objectif général de ce travail de thèse a consisté à évaluer les effets de différents types de prises en charge chez des adolescents obèses hospitalisés pour perte de poids avec la comparaison de différentes modalités d’exercice et l’étude d’une supplémentation en vitamine D (VD). Nous avons comparé la fonction microvasculaire de 29 adolescents obèses par comparaison avec 16 adolescents normo-pondérés et déterminer les effets d’une prise en charge de 3 mois associant diète et exercice soit modéré continu (MCT) soit intensif intermittent (HIIT) sur les paramètres de santé et la fonction microvasculaire chez 29 adolescents obèses. Les deux modalités de prise en charge (diète et MCT ou diète et HIIT) ont été aussi efficaces pour la perte de poids et de masse grasse et pour l’amélioration de la condition physique. Les paramètres de la fonction microvasculaire n’ont pas été modifiés, seules les valeurs de perfusion basale ont eu tendance à augmenter quel que soit le groupe suggérant un possible phénomène d’angiogénèse.Les objectifs de l’étude VIDADO, étude interventionnelle randomisée contrôlée en double aveugle,ont été de vérifier l’effet additionnel/synergique d’une supplémentation en VD 1) sur les paramètres cardiométaboliques, 2) sur l’amélioration de la compliance artérielle et la diminution de l’épaisseur de l’intima-média de la carotide et 3) sur la fonction vasculaire macro- et microcirculatoire chez les adolescents obèses. Des adolescents obèses ont été randomisés en 2 groupes : l’un supplémenté enVD (n = 13) et l’autre non (n = 13). À l'inclusion, l'insuffisance en 25(OH)D était très élevée chez les adolescents obèses (73%) que chez les 23 adolescents normo-pondérés (22%). Tous les facteurs cardiométaboliques des adolescents obèses étaient altérés par rapport au normo-pondérés. Le diamètre carotidien et l’épaisseur de l’intima-média étaient respectivement plus faible et plus élevé chez des adolescents obèses. Les résultats de la macrocirculation ont montré une préservation de lafonction endothéliale et de la fonction musculaire lisse chez les adolescents obèses. Au niveau de la microcirculation, ils présentaient des valeurs plus faibles de la conductance vasculaire cutanée en réponse aux doses d’ACh et de SNP. La concentration de 25 (OH) D n'était corrélée ni avec les données vasculaires ni à aucun marqueur inflammatoire. Après l’intervention de 3 mois, tous les adolescents obèses du groupe supplémenté ont atteint des taux adéquats de 25 (OH) D> 50 nmol,contre seulement 46% pour le groupe placebo. L’intervention a permis d’améliorer les facteurs cardiométaboliques, le statut inflammatoire et les performances physiques, mais la supplémentation en VD n’a pas eu d’effet supplémentaire. Les adolescents obèses ont présenté des réductions significatives de l’épaisseur intima-media tandis que la compliance artérielle carotidienne a augmenté sans différence entre les 2 groupes. A noter, les concentrations sériques delta 25OHD (%)étaient seulement corrélées négativement avec les valeurs delta de l’épaisseur intima-media (%). La conductance vasculaire cutanée en réponse aux doses d’ACh et de SNP a pu être améliorée dans leseul groupe supplémenté. La variation du statut en 25(OH)D était significativement corrélée avec la variation de la conductance vasculaire cutanée en réponse aux doses d’ACh et de SNP pour les deux groupes. Les résultats de cette thèse semblent prometteurs pour mettre en place des stratégies sur les modes de vie, dont l’intérêt de sessions d’activités physiques adaptées intensives et intermittentes. / The increasing prevalence of early childhood overweight and obesity raises major public healthissues with considerable risk consequences, especially on vascular health. Childhood obesity isassociated with early signs of vascular dysfunction and with vitamin D (VD) deficiency statusand cardiometabolic abnormalities. The main aim of the thesis was to study the effects ofdifferent programs of intervention in adolescents obese.The first study aimed to determine the effects of a lifestyle intervention including 3 months ofmoderate continuous training (MCT) or high-intensity interval-training (HIIT), on healthrelatedparameters and microvascular function in 29 obese adolescents. At baseline, obeseadolescents had higher peak microcirculatory response. After 3 months, peak microcirculatoryfunction remained unchanged after MCT and HIIT. Only basal cutaneous blood flow increasedwhatever the modality of exercise.The second study (VIDADO), double-blind, randomized, placebo-controlled clinical study,aimed to analyze the cardiometabolic and vascular effects of VD supplementation in a lifestyleprogram submitted to obese adolescents. Twenty-six obese adolescents (OA) and twenty-threenormal-weight (NW) were enrolled and matched on age, gender and puberty stage. OAfollowed a 3-month weight-loss program combining a reduced caloric diet and interval trainingphysical activity and were randomized into two groups: a VD supplemented (4000 IU/d) (n=13)group (OS) and non-supplemented (n=13) one (ONS).At inclusion, 25(OH)D concentration was lower in OA than in NW. At baseline, VDinsufficiency (25(OH)D levels < 50 nmol/L) was higher in OA (73%) than in NW (22%). Allcardiometabolic factors of OA were impaired in comparison with NW. After the 3-monthlifestyle intervention, all OS achieved adequate 25(OH)D levels > 50 nmol against only 46%for ONS. Intervention led to improve the cardiometabolic factors, inflammatory status andphysical performance, but VD supplementation did not have an additional effect. OA displayedhigher IMT but lower carotid compliance than controls. After three months, the changes of IMTwere negatively correlated with the changes of 25(OH)D in OA displaying VD insufficiency atbaseline. OA displayed preserved macrocirculation function but altered microcirculationfunction with decreased vascular conductance increase responses to ACh and SNP. Interventionled to improve ACh and SNP vascular conductance only in the VD-supplemented group. Thedelta change of 25(OH)D was significantly correlated with delta changes of peak ACh and peakSNP.In conclusion, these results may yield promising interventional program including intensive,intermittent exercise and vitamin D supplementation.

Ce projet de recherche avait deux objectifs principaux. Le premier était de vérifier la relation existant entre les niveaux d'acides gras oméga-3 (n-3) présents dans les phospholipides (PL) du plasma, l'obésité et les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Ensuite, le second objectif de recherche était de vérifier si les apports alimentaires en différents acides gras n-3 estimés à l'aide d'un questionnaire de fréquence alimentaire (FFQ) corrélaient avec les niveaux de ces mêmes acides gras dans les PL du plasma. Pour cette étude, 200 sujets obèses (indice de masse corporelle (IMC) >-30kg/m ) et non-obèses en bonne santé et âgés entre 18 et 55 ans ont été recrutés. Dans un premier temps, les niveaux des acides gras n-3 présents dans les PL du plasma ont été mis en relation avec divers facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. L'acide alphalinolénique (ALA) a montré des résultats contradictoires pour les facteurs de risque étudiés. Aucune association significative n'a été obtenue entre l'acide éicosapentaénoïque (EPA) et les facteurs de risque étudiés. L'acide docosapentaénoïque (DPA) était associé à un profil métabolique plus détérioré tandis que l'acide docosahexaénoïque (DHA) était associé à un meilleur profil métabolique. Dans un deuxième temps, les apports alimentaires en différents n-3 ont été comparés aux niveaux d'acides gras correspondants des PL plasmatiques. Des corrélations significatives entre le questionnaire de fréquence et le biomarqueur ont été observées pour l'EPA, le DPA, le DHA et le total des n-3 chez les femmes tandis que, chez les hommes, des corrélations significatives n'ont été obtenues que pour le DHA et le total des n-3. Les résultats de cette étude montrent donc, d'une part, que le statut en n-3 a un impact sur certains facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et, d'autre part, que le FFQ permet d'obtenir un bon portrait du statut en n-3 surtout chez les femmes.

L'industrialisation et plus récemment l'informatisation ont relégué l'activité physique au rang des rubriques facultatives de l'activité humaine. La modernité n'a pas seulement favorisé une diminution de la pratique d'activité physique; elle a aussi introduit de nouvelles pratiques dans les activités quotidiennes. A titre d'exemple, l'augmentation rapide de l'usage de l'ordinateur a accru la présence du travail mental dans les habitudes de vie des individus. De plus, nul ne peut nier le constat relié à la diminution du temps de sommeil observée dans plusieurs pays au cours des dernières décennies. Puisque cette réalité est de plus en plus susceptible de se concrétiser dans un contexte d'économie du savoir, il est vraisemblable que l'humain sera désormais exposé à des stimuli qui s'apparentent davantage au stress neurogénique qu'à une grande sollicitation physique, comme cela pouvait être le cas par le passé. A cet effet, les résultats présentés dans cette thèse suggèrent de considérer le travail mental comme un stimulus hyperphagiant et le manque de sommeil comme un prédicteur de l'obésité. De plus, ces résultats amènent à reconsidérer la notion de sédentarité, qui inclut différentes activités dont l'impact sur le bilan d'énergie est très variable.