Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les effets d'un concentré de melon, SODB®, particulièrement riche en SOD, ont été étudiés en mode curatif sur un modèle animal d'obésité nutritionnellement induite. La question du mécanisme d'action de ce concentré de melon a également été posée dans ce travail.Dans la première partie, des tests in vitro ont permis d'évaluer et de mieux caractériser le pouvoir antioxydant de SODB®. Il a également été montré, grâce à une étude sur rats sains, que SODB® n'était pas toxique aux doses utilisées.Dans une deuxième partie, des effets bénéfiques de SODB® sur le foie et le tissu adipeux d'animaux obèses ont été démontrés.Dans une dernière partie, le mécanisme d'action de SODB® a été discuté. Pour cela, les différents résultats obtenus sur SODB® ont été comparés avec les données d'une revue sur les effets de l'administration de SODs. Grâce à ce travail, des hypothèses de mécanisme d'action ont pu être proposées. En effet, SODB® semblerait agir en augmentant l'expression des enzymes antioxydantes endogènes. L'induction de la défense antioxydante pourrait passer par l'activation de la voie du Nrf2/ARE, à la suite d'une cascade d'évènements initiée au niveau de la barrière intestinale. La compréhension totale du mécanisme d'action de ce concentré de melon nécessite cependant plus d'investigations. / The effects of a curative supplementation of a melon concentrate, SODB®, particularly rich in SOD, have been studied on a diet-induced obesity animal model. In this work, we also wondered what mechanisms of action are involved in SODB® efficacy.First, we evaluated and characterized the antioxidant capacity of SODB® with in vitro tests. The safety of several doses used for SODB® supplementation has also been demonstrated on healthy rats.Then, we showed beneficial effects of SODB® on the liver and the adipose tissue of obese animals.Finally, we discussed the mechanism of action of SODB®, comparing all results obtained after SODB® supplementation with a review on SODs administration effects.This work allowed to propose hypothesis of mechanism of action. Indeed, SODB® seems to exert its antioxidant properties inducing increased endogenous antioxidant enzymes expression. The Nrf2/ARE pathway could be involved in this induction, after cascade events from intestinal barrier. More investigations are needed to determine the complete mechanism of action of this melon concentrate.

L'avènement des méthodes de séquençage moléculaire à large échelle a permis l'identification d'altérations du microbiote digestif spécifiquement associés à l'obésité notamment un ratio Bacteroidetes/Firmicutes diminué chez les obèses. Depuis, de nombreux travaux ont décrit de nouvelles altérations associées à l'obésité, notamment une augmentation des représentants du genre Lactobacillus mais l'ensemble de ces résultats sont souvent l'objet de controverses. Afin de clarifier si le genre Lactobacillus était associé à l'obésité, nous avons réalisé deux études cas témoins (la deuxième étant le prolongement de la première avec un effectif de 263 individus) qui nous ont permis d'identifier que les altérations du microbiote digestif sont plus reproductibles au niveau de l'espèce. A ce titre nous avons retrouvé une plus grande concentration de Lactobacillus reuteri dans le microbiote digestif de sujets obèses alors que les concentrations de Bifidobacterium animalis, Methanobrevibacter smithii et Escherichia coli étaient diminuées. Nous avons pu établir une relation dose-dépendante entre la concentration de Lactobacillus reuteri et l'indice de masse corporelle. Par ailleurs, nous avons réalisé une méta-analyse sur les résultats des études publiées et avons retrouvé une association entre les genres Bifidobacterium (6 études, 348 individus) et Methanobrevibacter (3 études, 195 individus) avec l'absence d'obésité (…) / The revolution of large scale molecular sequencing methods allowed the identification of specific alterations in the gut microbiota associated with obesity such as a decreased Bacteroidetes / Firmicutes ratio in obese individuals. Since then, many studies have described different alterations associated with obesity, including an increase in members of the Lactobacillus genus, but results are often controversial. To clarify whether the genus Lactobacillus was associated with obesity, we conducted two case-control studies (the second being the follow-up of the first study with a total of 263 individuals) allowing us to understand that gut microbiota alterations are more reproducible at the species level. We found a greater concentration of Lactobacillus reuteri in the gut microbiota of obese while concentrations of Bifidobacterium animalis, Methanobrevibacter smithii and Escherichia coli were reduced. We were able to establish a dose-dependent relationship between the concentration of Lactobacillus reuteri and body mass index. In addition, we performed a meta-analysis on the results of published studies and we found an association between the Bifidobacterium (6 studies, 348 individuals) and Methanobrevibacter (3 studies, 195 individuals) with absence of obesity. (…)

L’obésité est un véritable problème de santé publique. De nombreuses études ont été menées à l’échelle de l’individu mais le phénomène ne cesse de s’amplifier surtout chez les enfants et les adolescents. Nous proposons donc un angle de vue différent à savoir l’étude du fonctionnement familial en vue d’apporter un nouveau sens au symptôme en le resituant au cœur des relations intersubjectives. Pour cela, nous avons opté pour une perspective psychanalytique à travers l’utilisation d’outils projectifs spécifiquement groupaux à savoir l’épreuve de génographie projective (ou dessin libre de l’arbre généalogique) et l’épreuve de spatiographie projective (ou dessin de la maison de rêve). Ces outils, par un processus de projection, investiguent les dimensions diachronique et synchronique permettant une approche complète de l’image inconsciente du corps familial. Nous avons donc effectué une étude longitudinale sur 43 familles dont un adolescent est atteint d’obésité. Les résultats mettent en évidence une grande fragilité du groupe familial notamment en ce qui concerne son enveloppe. Sur le plan des liens intersubjectifs, nous avons repéré une indifférenciation psychique conduisant à des liens de type isomorphique. Enfin, nous avons repéré que la séparation entre l’adolescent et sa famille s’est effectuée sur un mode traumatique venant réactiver des traumas anciens. Ainsi, les familles mettent en place d’importantes résistances vis-à-vis du changement de l’un des leurs, contraignant l’adolescent à reprendre sa place en reprenant le poids perdu dans le but de préserver l’homéostasie familiale / Obesity has become a real health problem. So far, research has only considered obesity in an individual point of view, but this scourge is still getting increasing, especially among children and teenagers. For this reason, we have decided to bring a new point of view and focus upon the family and the way its members behave with one another, thus placing obesity at the heart of inter-subjective relationships. Hence we chose a psychoanalytical perspective and used groupal projective tools, the projective genography test (a free drawing of a family tree) and the family projective spatiography test (a drawing of the dream house). These projective tests examine the diachronic and synchronic dimensions and materialize a unconscious picture of the family body. We therefore carried out a longitudinal study with a representative sample of 43 families whose teenager suffered from obesity. The results show how weak and vulnerable the envelope of the family group can be. Concerning intersubjective bonds, we spotted a psychic undifferenciation leading to isomorphic relationships. Finally, we noticed that the teenage having been separated from his family proved to be traumatic, and that it reactivated former traumas. Thus families build strong strategies of resistance to counteract the fact that one member is changing, forcing the teenager to regain his previous position within the family, by regaining weight, in order to maintain family homeostasis

Les buts de cette thèse étaient d'explorer les effets de l'obésité et du surpoids sur le contenu minéral osseux (CMO), la densité minérale osseuse (DMO) et la géométrie osseuse de la hanche ches des adolescents et des jeunes adultes libanais. 131 sujets libanais agés de 13 à 30 ans ont acceptés de participer à cette étude (67 de sexe masculin et 64 de sexe féminin) et ont donné leur consentement éclairé. Le poids et la taille ont été mesurés et l'indice de masse corporelle (IMC) a été calculé. La composition corporelle, le CMO du corps entier (CE), la DMO CE, la DMO du rachis lombaire (L2-L4), la DMO de la hanche et la DMO de l'avant-bras ont été mesuréses par la DXA. La géométrie osseuse de la hanche a été évaluée par le logiciel Hip Structure Analysis (HSA). La surface de la section transversale (CSA), le moment d'inertie de la surface transversale (CSMI), le module de section (Z), l'épaisseur corticale (CT) et le buckling ratio (BR) ont été ainsi mesurés par le logiciel HSA. Dans les deux sexes, l'obésité et le surpoids étaient associés à une augmentation des valeurs absolues de CMO, de DMO et d'indicecs géométriques de résistance osseuse (CSA et Z) au niveau de la hanche. Chez les sujets de sexe masculin, le CMO CE, le rapport CMO CE/taille, la DMO CE et la DMO du Radius ultra-distal étaient significativement inférieurs chez le groupe obèse par rapport aux groupes en surpoids et normo-pondérés après ajustement pour le poids (en utilisant une analyse de covariance). Chez les sujets de sexe féminin, après ajustement pour le poids (en utilisant une analyse de covariance), la DMO du rachis lombaire était inférieure chez le groupe obèse par rapport au groupe normo-pondéré alors qu'il n'y avait aucune différence entre les trois groupes (obèse, en surpoids et normo-pondéré) au niveau des indices géométriques de résistance osseuse de la hanche. Cette thèse montre donc que la DMO de certains sites osseux n'est pas correctement adaptée à l'excès de poids chez les jeunes obèses. / The aims of this thesis were to explore the effects of obesity and overweight on bone mineral content (BMC), bone mineral density (BMD) and hip geometry in a group of Lebanese adolescents and young adults. 131 Lebanese subjects (67males and 64 female) whose ages range between 13 and 30 years participated in this study. Informed written consent was obtained from participants. Weight and height were measured, and body mass index (BMI) was calculated. Body composition, whole body bone mineral content (WB BMC), whole body bone mineral density (WB BMD), lumbar spine bone mineral density (L2-L4 BMD), hip BMD and forearm BMD were measured by DXA. To evaluate hip bone strength, DXA scans were analyzed by the hip structure analysis (HSA) program. Cross-sectional area (CSA), section modulus (Z), cross-sectional moment of inertia (CSMI), cortical thickness (CT) and buckling ratio (BR) were measured from hip bone mass profiles using the HSA software. In both sexes, obesity and overweight were associated with higher crude BMC, BMD and geometric indices of hip bone strengh values (CSA and Z). In males, obese group displayed lower WB BMC, WB BMC/height, WB BMD and ultra-distal Radius BMD values in comparison to overweight and normal-weight groups after adjustement for weight (using a one-way analysis of covariance). In females, after adjusting for body weight (using a one-way analysis of covariance), lumbar spine BMD was lower in the obese group compared to the normal-weight group while there were no significant differences among the three groups (obses, overweight and normal-weight) regarding geometric indicesof hip bone strength. This study shows that BMD of some skeletal sites is not well adapted to the increased body weight in young obese.

Les conséquences cardiovasculaires du vieillissement sont l'une des principales causes de mortalité. En plus de l'âge chronologique, plusieurs autres facteurs peuvent influencer l'apparition des modifications liées au vieillissement. L'étude des déterminants génétiques et environnementaux accélérateurs du vieillissement cardiovasculaire pourrait améliorer la prévention de ces pathologies. Nous avons démontré chez le rat Zucker (modèle de syndrome métabolique) en fin de vie (80 semaines) que l'obésité et les troubles métaboliques associés et le vieillissement agissent de façon synergique pour modifier la structure et la fonction vasculaire, en ciblant les propriétés endothéliales. L'augmentation précoce des acides gras libres (AGL) plasmatiques et les altérations de réactivité carotidienne qu'ils induisent sont des mécanismes clés du développement de la rigidité artérielle dans ce modèle. La souris déficiente pour le gène Klotho (Kl) possède une faible espérance de vie, un vieillissement accéléré et des pathologies semblables à celles de l'homme âgé. Nous avons caractérisé le phénotype artériel (peu connu) des souris Kl+/- à 6 et 12 mois, en comparaison de leurs contrôles Kl+/+ aux mêmes âges. Nous avons démontré dans ce modèle que dans des conditions basales, les souris Kl+/- ne présentent pas de phénotype de vieillissement accéléré de la paroi artérielle à l'âge de 12 mois. Néanmoins, à l'âge de 6 mois, les souris Kl+/- présentent une augmentation de leur rigidité carotidienne, en faveur d'une altération de la fonction vasculaire. L'étude de ces deux modèles nous a ainsi permis d'évaluer l'implication de l'obésité et de la protéine Klotho dans le vieillissement artériel / The cardiovascular consequences of aging are a leading cause of death. In addition to chronological age, several other factors may influence the onset of changes associated with aging. The study of genetic and environmental determinants of cardiovascular aging accelerators could improve prevention of these diseases. We have demonstrated in very old (80 weeks) Zucker rats (model of metabolic syndrome) that obesity and associated metabolic disorders act synergistically with aging to alter the vascular structure and function by targeting endothelial properties. The early increase in plasma free fatty acids (FFA) and alterations in carotid responsiveness induced by AGL are key mechanisms of development of arterial stiffness in this model. Mouse deficient for the gene Klotho (Kl) has a short life expectancy, accelerated aging and diseases similar to an old man. We characterized the arterial phenotype (unknown) mice Kl +/- at 6 and 12 months, compared to their controls K +/+ at the same ages. We have demonstrated in this model that in basal conditions, Kl +/- mice show no phenotype of an accelerated aging of the arterial wall at the age of 12 months. However, at the age of 6 months, mice Kl +/- show an increase in carotid stiffness in favor of an alteration of vascular function. The study of these two models has allowed us to assess the implication of obesity and Klotho protein in aging arteries

Contexte : Etant donné la forte progression de la prévalence du surpoids et de l'obésité à l'adolescence ces dernières décennies, la prévention est devenue une priorité de santé publique internationale. Objectif : L'essai PRALIMAP (PRomotion de l'ALIMentation et de l'Activité Physique) évalue l'impact de trois stratégies de prévention du surpoids et de l'obésité - « Education », « Environnement », « Dépistage » - chez les adolescents en milieu scolaire, sur la corpulence, les connaissances, attitudes et comportements des adolescents vis-à-vis de la nutrition (alimentation et activité physique). Méthode : Les trois stratégies ont été affectées à 24 lycées de la région Lorraine (Nord-est de la France) sur 2 années (en classe de seconde et de première) par randomisation en grappe (=lycée), selon un plan factoriel 2x2x2. La stratégie Éducation consistait en des cours et des travaux de groupe sur la nutrition et une fête nutritionnelle annuelle. La stratégie Environnement consistait à améliorer l'offre nutritionnelle des lycées et organiser une fête nutritionnelle annuelle. La stratégie Dépistage consistait en un repérage des adolescents en surpoids ou obèses suivi d'une prise en charge adaptée collective. Les données ont été recueillies à 3 reprises : à l'entrée en classe de seconde (T0), de première (T1) et de terminale (T2). L'indice de masse corporelle (IMC), son z-score et la proportion d'adolescents en surpoids ou obèses étaient les critères de jugement principaux. Les critères de jugement secondaires étaient les connaissances et comportements nutritionnels. Les différences d'évolution T0-T2 des critères de jugement entre les 12 lycées ayant bénéficié d'une stratégie et les 12 lycées témoins de cette stratégie a été analysée à l'aide de modèles mixtes. Une évaluation du processus a permis d'estimer la dose réelle d'intervention de chaque stratégie dans chacun des lycées. Résultats : La stratégie Dépistage a entrainé une amélioration de la corpulence : augmentation moins importante de l'IMC avec la stratégie Dépistage (+0,6 vs +0,7, p=0,0303), diminution plus importante du z-score de l'IMC (-0,9 vs -0,5, p=0,0173) et de la prévalence du surpoids et de l'obésité (-2,3% vs -0,6%, p=0,0386). La stratégie Education a entrainé une amélioration de certains comportements nutritionnels : augmentation plus importante de la proportion d'adolescent suivant la recommandation nutritionnelle sur les féculents (3,6% vs -0,7%, p=0,0357) et du nombre d'activités physiques pratiquées (+0,02 vs -0,10, p=0,0047). La stratégie Environnement a amélioré les comportements et les connaissances nutritionnels : diminution moins importante de la proportion d'adolescents suivant la recommandation nutritionnelle sur le nombre de repas hebdomadaire (-4,5% vs -8,5%, p=0,0101) et amélioration plus importante du score de connaissances nutritionnelles (+1,9 point vs +1,0 point, p=0,0094). Des différences dans la réalisation des activités et la participation ont été mises en évidence suite à l'estimation de la dose d'intervention et peuvent expliquer certains résultats observés. Conclusion : Une stratégie de dépistage structurée en milieu scolaire apparaît bénéfique sur la réduction du surpoids et de l'obésité. L'addition d'activités d'éducation nutritionnelles dans le cursus n'induit pas d'effets sur la corpulence à court terme. La modification de l'environnement nutritionnel scolaire semble avoir un effet sur les indicateurs intermédiaires de connaissances et comportements nutritionnels / Background: Given the increasing prevalence of youth overweight and obesity in the last decade, prevention as become an international public health priority.Objective: The aim of The PRALIMAP (PRomotion de l'ALIMentation et de l'Activité Physique) trial was to evaluate the 2-year effectiveness of three strategies - « Education », « Screening » et « Environment »- aimed at preventing overweight and obesity among adolescents in high school setting on body size and nutritional knowledge and behaviours. Method: PRALIMAP was a school-based randomized controlled trial beginning in 24 state-run high schools (clusters) in Lorraine (north-eastern France). Each study high school was assigned to receive or not, over a 2-year period (grades 10 and 11), each of the three prevention strategies according to a 2x2x2 factorial school randomization. The prevention strategies were: ?education? (development of nutritional knowledge and skills), "environment" (creation of favourable environment by improving availability of dietary items with a good nutritional quality and physical activity), and "screening" (detection of overweight and obesity and, if necessary, adapted care management). The follow-up consisted of three visits: at the entry of grade 10(T0), grade 11(T1) and grade 12(T2). Body mass index (BMI), BMI z-score and prevalence of overweight and obesity were the main outcomes measures. Secondary outcomes measures were nutritional knowledge and behaviours. Comparisons of changes (T2-T0) of outcomes measures between each strategy schools and their control were carried out using a three-level hierarchical mixed model. A process evaluation allowed estimating an intervention dose really received by adolescents. Results: The 2-year change of anthropometric outcomes was more favourable in the 12 screening high schools as compared with the no-screening ones: a lower increase in BMI (+0,6 vs +0,7, p=0,0303), a greater decrease in BMI z-score (-0,9 vs -0,5, p=0,0173) and a greater decrease in overweight / obesity prevalence (-2,3% vs -0,6%, p=0,0386). The education strategy resulted in improved nutritional behaviours: a greater increase in achievement of starchy food guidelines (3,6% vs -0.7%, p=0.0357) and physical activity practice (+0,02 vs -0,10, p=0,0047). The environment strategy resulted in improved nutritional attitudes: a lower decrease in achievement of number of weekly meals guidelines (-4.5% vs -8.5%, p=0.0101) and greater increase in nutritional knowledge (+1,9 point vs +1,0 point, p=0.0094). Some differences in activity implementation and participation were highlighted and can explain some of the results observed. Conclusions: The screening strategy is an effective way to prevent, at two years, overweight and obesity among adolescents in a high school setting. Nutritional education added to the curriculum is not effective in the short term on body size. The school nutritional environment modification is slightly associated with improved nutritional knowledge and behaviours

L’obésité et le surpoids ont été décrits comme une pandémie. L’obésité et le vieillissement vont conduire à des complications cardiovasculaires. De plus, l’obésité favoriserait un vieillissement cardiaque prématuré chez les adultes jeunes. L’hypothèse de ce travail est qu’un régime riche en graisses, démarré avant l’âge adulte, poursuivi sur une longue durée, pourrait entraîner un vieillissement « accéléré » cardiovasculaire et métabolique. Nous avons démontré, dans un modèle murin vieillissant, qu’un régime riche en graisses conduit à des troubles métaboliques ainsi qu’à une augmentation de la masse grasse et à une détérioration du métabolisme au niveau du tissu adipeux blanc. Ces troubles sont associés à des altérations au niveau cardiaque, malgré l’absence de modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Le vieillissement, chez les souris obèses, va conduire à un remodelage du ventricule gauche accompagné par une dysfonction systolique. Au niveau tissulaire cardiaque, le vieillissement et le régime précoce conduisent à l’augmentation de l’expression de gènes de fibrose confirmant ainsi le phénotype hypertrophique. Le vieillissement associé à un régime riche en graisses précoce conduit également à une up-régulation de GDF11. GDF11 peut alors être considéré comme un marqueur de vieillissement cardiaque accéléré. Ces résultats peuvent suggérer des voies thérapeutiques ou préventives, où l’inhibition de GDF11 améliorerait le pronostic et la survie cardiovasculaire des sujets obèses. L’étude de ce modèle nous a ainsi permis de mettre en évidence qu’un régime riche en graisses conduit à un vieillissement accéléré au niveau cardiaque / Obesity and being overweight have been described as a global pandemic. Both obesity and aging will lead to cardiovascular complications. In addition, it has been highlighted that obesity promotes premature cardiac aging in young adults. The hypothesis of this work is that a high fat diet begun before adulthood, pursued over a long period of time, could lead to “accelerated” cardiovascular and metabolic aging. We have demonstrated, in an aging mouse model, that an early high fat diet leads to metabolic disorders and to an increase in fat mass and a deterioration in metabolism of white adipose tissue. These disorders are associated with alterations in cardiac morphology and function, despite an absence of changes in blood pressure and heart rate. Ageing, in obese mice, leads to ventricular remodeling accompanied by systolic dysfunction. In cardiac tissue, aging and early diet lead to an increased expression of fibrosis genes confirming the hypertrophic phenotype. Aging associated with an early high fat diet led also to an up-regulation of GDF11. GDF11 may then be considered as a marker of accelerated cardiac aging. These results may suggest therapeutic or preventive pathways, where inhibition of GDF11 improves prognosis and survival in obese subjects with cardiovascular disease. The study of this model has allowed us to demonstrate that a high fat diet leads to accelerated aging at the level of the heart

L’augmentation de l’obésité durant les dernières décennies expose la population à un risque accru de problèmes métaboliques et des maladies cardiovasculaires. Ce travail étudiait, d’une part, l’association de l’obésité avec la dysfonction diastolique et la rigidité artérielle aortique vingt ans plus tard chez des adultes initialement en bonne santé. Cette étude montrait que l’obésité générale mesurée par l’indice de masse corporelle et l’adiposité abdominale mesurée par le tour de taille étaient associées positivement à la dysfonction diastolique. Mais elles semblaient jouer un rôle protecteur sur la rigidité artérielle. Le ratio “tour de taille/indice de masse corporelle” semblait mieux isoler l’adiposité abdominale/viscérale de l’obésité générale, et était associé positivement à la rigidité artérielle. Il permettrait de montrer un rôle néfaste à long terme de l’adiposité abdominale/viscérale sur la rigidité artérielle même quand le poids est normal. La présence combinée de l’obésité abdominale (mesurée par le tour de taille) et d’un taux plus élevé de triglycérides était associée à un risque élevé de dysfonction diastolique. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux individus ayant déjà une hypertension artérielle. Ce travail montrait que, parmi les sujets ayant une hypertension, ceux ayant une hypertension non-diagnostiquée avaient un profil spécifique (plus souvent de sexe masculin, un tour de taille moins élevé, et moins souvent de maladies cardiovasculaires/diabète, antécédents familiaux d’hypertension et consultations de soins primaires moins fréquents). La présence concomitante d’un nombre élevé de ces critères renforçait fortement l’absence de primo-diagnostic. Nos résultats peuvent aider dans l’identification précoce des sujets à risque, la prévention et le management thérapeutique / Worldwide increasing obesity over the last decades expose the population to an increased risk of metabolic perturbations and cardiovascular diseases. This research investigated first the association of obesity with diastolic dysfunction and aortic stiffness observed 20 years later in initially healthy adults. General obesity measured with body mass index and abdominal adiposity measured with waist circumference were positively associated with diastolic dysfunction. But, these anthropometric parameters played a protective role in aortic stiffness. The ratio “waist circumference / body mass index” appeared to better isolate abdominal adiposity from general obesity and was then positively associated with aortic stiffness. It allowed to evidence a harmful role of abdominal adiposity in aortic stiffness, even in subjects with normal body weight. The presence of abdominal adiposity (measured with waist circumference) combined with an elevated level of triglycerides was associated with a higher risk of diastolic dysfunction. In the second part, our research focused on hypertensive individuals. It showed that among hypertensive subjects, those having undiagnosed-hypertension had specific features (being more often male, having less elevated waist circumference, and having fewer cardiovascular diseases/diabetes, familial hypertension history, and primary care uses). The concomitant presence of a higher number of these criteria appeared to strongly reinforce the absence of diagnosis. Our findings may help to early identify subjects at risk, and to establish prevention and therapeutic management

Chez les rongeurs rendus obèses par un régime hyper-lipidique, un changement du microbiote est associé à une altération de la perméabilité intestinale, augmentant le passage d’antigènes alimentaires ou bactériens et contribuant à une inflammation chronique de bas grade et une insulinorésistance. Cependant chez l’homme, les modifications de perméabilité intestinale, son impact sur les altérations métaboliques, inflammatoires systémiques et tissulaires sont peu documentées. L’objectif de ce travail est de caractériser la perméabilité intestinale (i.e. jéjunum) et les mécanismes impliqués dans sa régulation dans l’obésité humaine sévère en conditions de jeûne (basal) et après un apport aigu de lipides selon des approches complémentaires in vivo (biomarqueurs), ex vivo (chambre de Ussing, étude des protéines de jonctions serrées en immunofluorescence) et in vitro (lignée cellulaire Caco-2/TC7). A l’état basal nous avons observé une diminution de la localisation de l’occludine et de la tricelluline dans les jonctions serrées au niveau du jéjunum et des taux circulants en zonuline et LPS binding protéine plus élevés chez les obèses. La perméabilité Jéjunale basale mesurée ex vivo en chambre de Ussing était comparable entre obèses et non obèses avec cependant des liens entre ces mesures et les paramètres de l’inflammation systémique chez les patients obèses (CRP et Haptoglobine). Une charge unique en lipides alimentaires, entrainait une augmentation rapide et significative de la perméabilité aux macromolécules (FITC-Dextran 4 kDa) in vitro et ex vivo, démontrant ainsi l’effet direct des lipides postprandiaux sur la barrière épithéliale. La perméabilité aux macromolécules après exposition aux lipides était plus élevée chez les patients obèses à fortiori diabétiques de type 2 et était associée à l’inflammation systémique (CRP) et intestinale (calprotectine fécale). Ainsi, nos résultats mettent en évidence un défaut de la barrière intestinale dans l'obésité caractérisée par une hyperperméabilité jéjunale démasquée par les lipides alimentaires et associée à l’inflammation et aux troubles métaboliques. / Intestinal barrier damage is associated with low-grade inflammation and metabolic impairment in rodent models of obesity. Whether intestinal permeability is altered in human metabolic disorders remains poorly investigated. Using a large cohort of well-characterized obese subjects and a human enterocyte model, we examined intestinal permeability in the basal state and after a challenge by a lipid load. We showed a reduction of occludin and tricellulin at jejunal tight junctions and increased serum levels of zonulin and LPS-Binding Protein in obese subjects. Jejunal permeability, directly measured in Ussing chambers in the fasting condition, was not significantly increased compared to non-obese subjects. Nevertheless, within the obese cohort, high permeability was associated with systemic inflammation (CRP and haptoglobin). A single lipid load increased permeability both in Caco-2/TC7 cells and ex vivo in human jejunum, demonstrating dietary lipids’ direct effects on the epithelial barrier. Permeability after the lipid load was significantly higher in the jejunum of obese subjects and associated with systemic and intestinal inflammation (CRP and fecal calprotectin) and type 2 diabetes. Thus, our results highlight an intestinal barrier defect in obesity, with a jejunal permeability increased by a lipid challenge and linked to inflammatory and metabolic impairments.