Depuis plusieurs années, les études ont bien démontré que les troubles du sommeil tendent à être héréditaires. Il existe de plus en plus d’évidence scientifique démontrant l’implication des facteurs génétiques dans la manifestation des terreurs nocturnes. Les études de jumeaux sont essentielles pour évaluer l’influence des facteurs génétiques et environnementaux dans les affections complexes comme les terreurs nocturnes. Cependant, la plupart des études antérieures de jumeaux sur les terreurs nocturnes sont, soient des études rétrospectives ou encore des études avec un échantillon insuffisant de patients, ce qui résulte en des résultats peu concluants. L’objectif de ce mémoire était de déterminer la contribution des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux dans la manifestation des terreurs nocturnes d’une large cohorte de jeunes jumeaux suivis d’une façon prospective. Ce mémoire a montré que la proportion de la variance phénotypique totale des terreurs nocturnes due aux influences génétiques est plus que 40% pour les jumeaux âgés de 18 et de 30 mois. La corrélation polychorique, à l’âge de 18 mois, est de 0,63 chez les jumeaux monozygotes et de 0,36 chez les jumeaux dizygotes du même âge. À l’âge de 30 mois, cette corrélation est de 0,68 chez les monozygotes et de 0,24 chez les dizygotes. Ceci démontre que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans la manifestation des terreurs nocturnes chez les enfants de très jeune âge. Basée sur l’héritabilité, cette étude suggère que la prédisposition génétique soit associée avec la persistance des symptômes des terreurs nocturnes jusqu’à l’âge de 30 mois. / For years, the contribution of genetic components to the pathology of sleep disorders has been increasingly recognised as important. There is growing evidence that genetic factors are involved in the occurrence of sleep terrors. Twin studies provide invaluable information regarding genetic and environmental factors that can affect the manifestation of the disease. However, most previous twin studies on sleep terrors have been done retrospectively or with a sample that was too small to yield conclusive results. The objective of this thesis was to determine the relative contribution of genetic and environmental factors to the manifestation of sleep terrors in a large cohort of early childhood twins followed prospectively. The results of the present study confirm that sleep terrors are a partially hereditary parasomnia. Genetic factors play an important role in the manifestation of sleep terrors at a very young age. Of the total phenotypic variance in sleep terrors, the proportions due to genetic influences were over 40% for both 18 and 30 month old twins. At 18 months, the polychoric correlations were 0.63 for MZ and 0.36 for DZ twins. These values were 0, 68 (MZ) and 0, 24 (DZ) at 30 months. These results strongly support the heritability of sleep terrors. There also seems to be continuity in genetic effects with the persistence of sleep terror symptoms at the age of 30 months.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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Contexte: En Belgique, on évalue à 600.000 le nombre de mineurs vivant à un moment donné la séparation de leurs parents, ce qui est déjà le cas pour 10% des enfants en âge préscolaire pour monter à 25, voire 30% pour les adolescents. Une étude qualitative finalisée en 2006, avait permis d’établir un premier état des lieux, en analysant 240 cas de séparation concernant des enfants de 0 à 15 ans. Les éléments reconnus importants étaient les suivants: - Dans les suites d’une séparation, les enfants de parents séparés risqueraient plus souvent que les autres, des troubles psychologiques, somatoformes ou comportementaux, des difficultés scolaires et des problèmes liés à la gestion de leur santé physique.- Les conflits entre les parents après la séparation sont un facteur de risque majeur de troubles pour l’enfant et de difficultés de suivi pour le généraliste.- L’environnement de l’enfant après la séparation et notamment le type de garde influence également l’évolution du jeune patient, même si aucun type d’hébergement (alterné ou pas) ne parait adapté à toutes les situations.- Les principales difficultés professionnelles pour les généralistes sont le fait d’être «instrumentalisés» par les familles avec ses corollaires et par exemple l’aggravation de la situation de l’enfant, de même que le morcellement du suivi médical.Objectif: Dans les suites de cette recherche, et en tenant compte de la littérature disponible, nous avons voulu étudier l’hypothèse selon laquelle le fait pour un enfant de ne pas vivre avec ses deux parents, serait un facteur de risque indépendant pour sa santé.Si cette hypothèse devait se confirmer il était prévisible que le généraliste en soit le témoin privilégié.Méthodologie: A cette fin, nous avons procédé à des études transversales à partir de données de la Banque de données médico-sociales de l’Office de la Naissance et de l’Enfance (ONE) pour les enfants de 7 à 32 mois. Ensuite, nous avons confronté ces résultats avec ceux rapportés par la littérature et ceux de notre étude qualitative.Résultats:Ce que les résultats confirment:Pour les enfants de 7 à 32 mois, nos travaux corroborent l’utilité d’un travail de prévention tant primaire que secondaire, à l’intention de toutes les familles d’enfants de moins de trois ans, entre autre pour l’éviction du tabac dans les habitations, le respect du calendrier vaccinal et pour une alimentation optimale. De même, les parents doivent être encouragés à suivre, les recommandations concernant l’hygiène buccodentaire et la détection précoce de l’amblyopie. Nous confirmons aussi la nécessité de la promotion auprès de toutes les familles, des conseils de sécurité autour du sommeil du nourrisson, de même que la surveillance de l’évolution du développement psychomoteur et du BMI des enfants en âge préscolaire. Nos résultats comme ceux rapportés par la littérature, rappellent que les jeunes issus des familles les plus démunies et au sein desquelles les parents sont les moins instruits, non seulement bénéficient plus rarement d’un environnement optimal pour leur évolution, mais aussi que dès les premiers mois après leur naissance, plus souvent, ils présenteront des problèmes de santé. Ce que les résultats révèlent:Par comparaison avec les parents vivant ensemble, lorsque les parents d’enfants de 7 à 32 mois vivent séparément, leurs comportements sont significativement moins souvent adéquats quelque soit le niveau social, et ce en matière de tabagisme dans l’habitation, d’alimentation, de vaccination, de suivi des recommandations d’hygiène buccodentaire et de dépistage de l’amblyopie. Par ailleurs, lorsque les parents ne vivent pas ensemble et en tenant compte des confondants potentiels, les enfants risquent plus fréquemment de présenter certains troubles du sommeil (Apparent Life-Threatening Event - ALTE), ont plus fréquemment un résultat anormal à la polysomnographie et nécessitent plus souvent un monitoring à domicile. Toujours en considérant comme référence la famille avec les deux parents sous le même toit, on observe chez ces enfants de moins de trois ans, un ralentissement relatif de leur développement psychomoteur surtout au niveau des compétences graphiques et langagières et ce de manière indépendante vis-à-vis des facteurs causaux connus. Il est également possible, que la configuration familiale ait une influence sur l’évolution du Body Mass Index (BMI), comme objectivé chez les nourrissons de 7 à 11 mois :en cas de séparation, le risque de surpoids est significativement augmenté. Discussions et conclusions: La particularité de ce travail, est le fait que pour la première fois en Fédération Wallonie-Bruxelles, nous avons pu quantifier des associations entre la séparation parentale et plusieurs indicateurs concernant la santé des enfants de moins de trois ans. Ainsi, nos résultats confrontés à ce que nous rapporte la littérature, nous font prendre de la distance avec l’idée habituellement véhiculée, que l’évolution plus fréquemment moins optimale des enfants de parents séparés, serait uniquement la conséquence d’un environnement économiquement plus précaire. Ce que les résultats impliquent en termes de pratique clinique:En tenant compte à la fois de la littérature, des résultats de notre étude qualitative et de nos études transversales, nous proposons un ensemble d’attitudes susceptibles d’améliorer nos pratiques ambulatoires de première ligne. En effet, à ce niveau la proactivité du généraliste reste essentielle, car presque toutes les familles du pays ont un médecin de famille attitré, que consultent au moins une fois par an (en moyenne 4 fois) 90% des adultes et 70% des enfants. On sait aussi que plus les familles vivent des difficultés socioéconomiques et plus elles consulteront leur généraliste.- Un travail de prévention auprès de toutes les familles d’enfants de 7 mois à 32 mois, en matière d’éviction du tabac dans les habitations, de respect du calendrier vaccinal, d’une alimentation optimale (allaitement les 6 premiers mois et/ou lait adapté pour l’âge), mais aussi de santé buccodentaire et de suivi des recommandations en matière de dépistage de l’amblyopie.- Un travail ciblé de promotion de la santé et de prévention en étant particulièrement attentif non seulement aux parents et enfants démunis pour des raisons matérielles et/ou culturelles, ou lorsque les mères sont âgées de moins de 18 ans, autant de situations déjà connues dans lesquelles les adultes sont moins informés concernant leur propre santé et celle de leurs enfants, mais aussi lorsque les parents ne vivent pas sous le même toit.- Une détection optimalisée des problèmes de santé de l’enfant de moins de trois ans, surtout s’il avait un petit poids à la naissance, lorsque sa mère est très jeune, si sa famille est démunie pour des raisons matérielles et/ou culturelles, mais également lorsque ses parents ne vivent pas ensemble.- Un travail d’accompagnement et d’information des couples de parents d’enfants en bas âge en s’informant sur la qualité relationnelle entre les parents et ce en vue de détecter les conflits, voire la violence entre les conjoints. A chaque contact avec une famille dans les premières années après une naissance, nous proposons de s’enquérir des difficultés rencontrées, informer le ou les parent(s) de ce qui est «banal» ou pas, d’évaluer l’état de santé des parents et de proposer les solutions les plus adéquates aux différents problèmes.- Un accompagnement des (futurs) parents vivant ensemble ou non et notamment en les informant également sur les différences observées en matière de santé de l’enfant en fonction de la situation familiale (parents sous le même toit ou non).- Un accompagnement des familles dont les parents entrevoient leur séparation ou qui ne vivent pas/plus sous le même toit pour le suivi de l’enfant. Les grands axes sont les suivants:  S’informer systématiquement sur la situation familiale de l’enfant. Informer/sensibiliser les parents en voie de séparation/séparés (ou non) sur les risques pour les enfants dans les suites d’une séparation parentale. Informer les parents sur les facteurs aggravants et protecteurs pour l’enfant. Améliorer le suivi médical de l’enfant en proposant le choix d’un seul généraliste pour le suivi de l’enfant. Mais aussi, en cas de morcellement du suivi, communiquer entre confrères (avec si possible partage des dossiers). Ecouter la plainte de l’enfant en s’adressant à lui directement, soutenir l’enfant psychologiquement et le référer vers d’autres lignes de soins si jugé utile. Tenir compte du conflit entre parents :Diagnostiquer le conflit en collectant activement les informations nécessaires, éviter d’être instrumentalisé par les parents pour ne pas aggraver le conflit et le mal-être de l’enfant et si possible rétablir une communication entre les ex-conjoints (en respectant l’impartialité, en parlant aux deux parents, en soumettant des suggestions aux deux parents), même lorsque l’on ne suit plus qu’un seul parent. Soutenir les parents en écoutant leur plainte.Ce que nos résultats impliquent d’un point de vue santé publique en Belgique:Des répercussions collectives de la séparation parentale sont probables et ce par différentes voies.- Via les conséquences directes et à court termes de la population d’enfants de moins de trois ans :en partant des résultats de nos études transversales, nous avons estimé les fractions étiologiques du risque chez les exposés ou dans la population. Nous constatons que de manière notable les problèmes listés chez les enfants de 7 à 32 mois lors des bilans ONE entre 2006 et 2012, sont attribuables soit dans la population, soit parmi les enfants exposés, au fait que les parents ne vivent pas ensemble, et ce de manière indépendante par rapport aux confondants potentiels dont entre autre, le niveau social. Ces items répertoriés, sont par définition prépondérants en matière de prévention collective, puisqu’ils sont évalués par un organisme dont le rôle est justement de favoriser le bien-être au niveau pédiatrique, dans le cadre d’une vision globale de santé publique. - Via les conséquences à long termes pour l’adolescent ou l’adulte, ayant vécu la séparation de ses parents au cours de l’enfance :notre étude qualitative en focus group, de même que la littérature confirme l’hypothèse selon laquelle l’adolescent ou le jeune adulte ayant vécu une séparation parentale pendant son enfance, présenterait plus de troubles tant somatique que psychosociaux, notamment liés aux style de vie plus à risque comme la consommation de tabac ou d’alcool. - Via la précarité engendrée par la séparation :l’impact de la séparation des parents sur la santé de l’enfant est probablement à la fois direct (effet de la séparation par elle-même) et indirect via la précarité induite par la dissolution familiale.- Du point de vue de l’enfant, la séparation équivaudrait à une adversité environnementale indépendante qui agit potentiellement comme un filtre de sélection, en termes de réussite scolaire et les implications que cela suppose (intégration professionnelle, niveau d’instruction et de vie, santé globale), mais aussi en termes d’influence directe et indirecte (comportements de l’entourage) sur la santé somatique et psychologique des jeunes et ce par comparaison avec les situations familiales où les deux parents vivent ensemble.Perspectives:Ces résultats appellent d’autres questions de recherches.- L’association entre la séparation parentale et la santé de l’enfant, se vérifie-t-elle en Belgique lorsque celui-ci est plus âgé? En ce moment Maud Dujeu et Isabelle Godin (ESP-SIPES-ULB) procèdent au travail d’analyse ciblant les 10 à 19 ans en partant de l’enquête de santé des jeunes en âge scolaire 2010.Par ailleurs nous prévoyons d’initialiser une étude transversale observationnelle centrée sur les enfants de 5 à 6 ans à partir des dossiers de médecine scolaire.- Que dit la littérature concernant la santé somatique de l’enfant dont les parents ne vivent pas ensemble? Nous prévoyons une synthèse méthodique des études ciblant la santé somatique des enfants à différents âges. - Quels sont les éléments associés à l’évolution favorable des jeunes en cas de séparation parentale? Nous devrions déterminer quels sont les facteurs de protection et de vulnérabilité ayant un impact sur l’évolution d’un enfant du point de vue de sa santé psycho-sociale, scolaire et somatique, et ce quel que soit l’environnement familial. Une étude prospective d’observation suivant des enfants dès leur naissance (ou leur conception) pourrait lever les doutes en matière de causalité entre la structure familiale et la santé de l’enfant, et faire apparaître les facteurs de risque et de protection vis-à-vis des problèmes potentiels. Cela nécessiterait une collaboration interdisciplinaire de large envergure.Par ailleurs, des études à design qualitatif individuel ou en groupe de parents, enfants et adolescents pourraient aussi apporter des informations à ce niveau.- Inciter au niveau fédéral ou régional, un recensement récurrent des différentes structures familiales du point de vue de l’enfant, élément important d’un point de vue santé publique. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est parfois le seul traitement curatif dans certaines pathologies pédiatriques telles que les leucémies, les sarcomes, les dédicits immunitaires ou les thalassémies. Le busulfan, un alkylant myéloablatif, fait partie de nombreux protocoles de conditionnement de greffe. C'est un médicament à marge thérapeutique étroite doté d'une forte variabilité pharmacocinétique, qui fait souvent l'objet d'un suivi thérapeutique pharmacologique afin d'optimiser la prise de greffe et d'éviter les risques de maladie veino-occlusive, principale toxicité du busulfan et responsable d'une morbidité et d'une mortalité importante. L'aire sous la courbe, dont il existe un intervalle cible recommandé, est aujourd'hui le paramètre pharmacocinétique utlisé pour effectuer le suivi thérapeutique du busulfan et l'adaptation posologique pendant le conditionnement.L'objectif de notre travail est d'étudier les relations entre la pharmacocinétique du busulfan et ses effets thérapeutiques et toxiques, en particulier la maladie veino-occlusive, et de développer des méthodes d'adaptation posologique pour optimiser l'usage de ce médicament chez l'enfant. Nos travaux ont conduit à plusieurs innovations méthodologiques, avec le développement et la validation d'un modèle pharmacocinétique de population non-paramétrique pour l'adaptation Bayésienne des posologies de busulfan en pédiatrie, et le développement d'une nouvelle méthode de détermination de la dose initiale maximisant la probabilité d'atteindre un intervalle cible d'exposition. Sur le plan clinique, nous avons pu mettre en évidence l'absence de bénéfice clinique de l'utilisation d'un intervalle cible d'exposition plus restreint que celui recommandé. Par ailleurs, nous avons identifié que la survenue de la MVO était liée à la concentration maximale de busulfan, et non à l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.L'ensemble de ces résultats est une contribution à l'amélioration de l'utilisation et du suivi thérapeutique pharmacologique du busulfan en onco-hématologie pédiatrique / Hematopoietic stem cell transplantation remains the only curative treatment in many pediatric diseases as leukemia, sarcoma, immunodeficiencies or thalassemia. Busulfan, a myeloablative alkylant, is the cornerstone of pre-transplant conditioning. It has a narrow therapeutic index and a large pharmacokinetic variability. For these reasons, therapeutic drug monitoring is required in order to optimize engraftment and avoid veno-occlusive disease, the main toxicity of busulfan which is responsible of significant morbidity and mortality. Today, the area under the curve, of which there is a target range recommended, is the pharmacokinetic parameter used to carry out therapeutic drug monitoring and dose adjustment during conditioning. Our objective is to investigate relationships between busulfan PK and clinical outcomes, especially veno-occlusive disease, and to develop methods of dose adjustment in order to optimize the use of this medication in children.Our work leaded to several methodological innovations, with the development and the validation of a non-parametric pharmacokinetic model for Bayesian dose adjustment of busulfan in pediatrics, and the development of a new method for the first dose determination maximizing the probability of achieving an exposure target range. From a clinical point a view, we highlighted the lack of clinical benefit in using an exposure target range narrower than those recommended. Furthermore, we identified that veno-occlusive incidence was correlated to the maximal concentration of busulfan, contrary to the area under the concentration-time curve.All of these results contribute to improving use and therapeutic monitoring of busulfan in pediatric onco-hematology

Le gliome infiltrant du tronc cérébral est une tumeur gliale pédiatrique de très mauvais pronostic. La survie médiane des patients varie entre 9 et 12 mois. Son aspect typique en imagerie permet le diagnostic sans confirmation histologique mais a limité la compréhension de la physiopathologie de ces tumeurs pendant plusieurs années. L'identification des mutations des histones H3 K27M comme identité moléculaire des gliomes infiltrants du tronc cérébral définit cette tumeur comme une entité unique en 2012 et la sépare des autres tumeurs cérébrales. Il y a deux variantes des histones H3 à l’origine des tumeurs, la variante H.3.1 et la variante H3.3 qui forment deux sous-groupes présentant des phénotypes et des pronostics différents. L'objectif de cette thèse était d'utiliser les techniques d'imagerie multimodale pour mieux comprendre la physiopathologie des gliomes infiltrants du tronc cérébral, en observant l'évolution des effets des différents traitements à différents temps. Nous avons tout d'abord montré une augmentation des index de perfusion associée à une diminution de l'oedème lésionnel en post- radiothérapie. Puis nous avons décrit en imagerie le phénomène de pseudo-progression. Ce phénomène, qu’il ne faut pas prendre pour une vraie progression tumorale, est caractérisé par une augmentation du volume et du rehaussement tumoral associé à une augmentation importante des index de perfusion. Le ratio d’augmentation du flux sanguin lésionnel dans les suites de la radiothérapie permet identifier une pseudo-progression avec une sensibilité et une spécificité élevées. Ces 2 groupes de patients (sans et avec pseudo-progression) ont un comportement en imagerie très différents en fin de vie. Nous avons ensuite comparé les paramètres d'imagerie aux données histologiques pour mieux appréhender les deux types de mutation d'histones. Les tumeurs H3.1 présentent plus d'oedème, plus de nécrose et une perfusion moins élevée. Les tumeurs H3.3 ont une perfusion plus élevée et moins d'oedème. La valeur du volume sanguin lésionnel est positivement corrélée à la charge tumorale. L’imagerie multimodale est essentielle dans le suivi et la compréhension des mécanismes physiopathologiques des DIPG. Elle devra être incluse dans les protocoles de recherches (efficacité des nouvelles chimiothérapies ciblées et nouvelles techniques d’application, modèles murins, radiomics, corrélation avec les nouvelles quantifications histologiques) dans le but d’avancer puis un jour de guérir ces petits patients. / Diffuse Intrinsic Pontine Glioma is a pediatric tumor with very poor prognosis. Median survival is 9-12 months. Its typical MRI appearance allows for diagnosis without histological confirmation, but has limited understanding its pathophysiology for years. DIPGs molecular identity identified as histone H3K27M mutations in 2012 defined them as a separate entity. Two subgroups with different phenotypes and prognoses are associated with mutations in one of the two variants H3.1/H3.3 of histone H3. The aim of this thesis was to use multimodal imaging techniques to better understand the pathophysiology of DIPG, by observing the evolution of the effects of different treatments over time. 1st, we showed an increase in perfusion indices associated with decreased edema after radiotherapy. Secondly, we have described the phenomenon of pseudo-progression in MRI, an increase in tumor volume and enhancement associated with a significant increase in perfusion index. This shouldn’t be confused with true tumor progression. The ratio of increase in lesion’s blood flow after radiotherapy has high sensitivity and specificity to identify pseudo-progression. 3rd, we compared the imaging parameters with the histological data to better understand the differences between the histone mutations. The mutated tumors H3.1 have more edema, more necrosis and a lower perfusion. While mutated H3.3 tumors have a higher tumor burden. Tumor burden is positive correlated to lesion blood volume. Multimodal imaging is essential in monitoring and understanding the physiopathological mechanisms of DIPG. It should be included in the research protocols in order to advance and then one day to cure these small patients.

La malnutrition protéino-énergétique (MPE), de diagnostic clinique, est insuffisamment recherchée à l'hôpital. Depuis 2010, nous avons initié des enquêtes annuelles multicentriques nationales puis internationales qui fixent la fréquence de la MPE chez l'enfant hospitalisé autour de 10%. La gravité de la MPE dépend de son impact sur le métabolisme protéique. Il manque actuellement un biomarqueur simple et fiable de la MPE. La mesure de l'abondance isotopique naturelle (AIN) en 15N dans les protéines totales de phanères est testée comme index du métabolisme protéique. Cette méthode innovante est non invasive et adaptée à la pédiatrie.Nous avons observé une AIN en 15N des cheveux systématiquement supérieure chez le nouveau-né par rapport à sa mère, alors que les acides aminés proviennent d'une source commune, suggérant un métabolisme protéique différent. Dans la néphropathie diabétique, l'AIN en 15N des cheveux était corrélée aux indices de filtration glomérulaire et donc à l'impact de la maladie sur le métabolisme protéique. Chez la souris, la restriction protéique pendant la gestation et/ou la lactation entrainait une modification de l'AIN en 15N à 16 mois, témoin d'une empreinte nutritionnelle à l'âge adulte. Nos données chez l'homme et chez l'animal suggèrent un fractionnement isotopique lié au métabolisme protéique. Cette propriété fait de la mesure de l'AIN en 15N un potentiel biomarqueur utile en pratique clinique. Il est nécessaire de poursuivre nos travaux de recherche chez l'animal et sur la cellule pour explorer les mécanismes biochimiques responsables. / Protein-energy malnutrition (PEM) is insufficiently investigated in pediatric wards. Since 2010, we initiated annual national then international multicentric surveys, which evaluated PEM frequency around 10%. PEM diagnosis is clinical and its severity depends on the impact on protein metabolism. It currently lacks a simple and reliable biological marker of PEM. The measurement of the hair bulk 15N natural isotopic abundance (NIA) is assessed as an index of the protein metabolism. This innovative measurement is a non-invasive method, suitable for Pediatrics.We observed a bulk hair 15N NIA systematically higher in the newborn from its mother, while amino acids come from the same source, suggesting a different protein metabolism. In diabetic nephropathy, bulk hair 15N NIA was correlated to glomerular function indices, and thus to the impact of chronic kidney disease on protein metabolism. In mice, protein restriction during gestation and/or lactation resulted in a modification of bulk hair 15N NIA at 16 months, suggesting a nutritional imprinting in adulthood. Our data in humans and animals suggest that an isotopic fractionation is linked to protein metabolism. Thus bulk 15N NIA may be a potential useful biomarker in clinical practice. Further researches in animals and cells are needed to explore the biochemical mechanisms of isotope fractionation.

L’amélioration du pronostic des pathologies chroniques à début pédiatrique s’est accompagnée d’un nombre grandissant de patients atteignant l’âge adulte. Cependant, l’adolescence et l’entrée dans la vie adulte est une période de multiples changements et de crises, pouvant être à l’origine de rupture avec le système de soins et de complications médicales. Dans cette thèse, j’ai tout d’abord décrit les hospitalisations et la mortalité des jeunes ayant été déclarés en affection de longue durée (ALD) avant 14 ans (N=1752), en comparaison à des jeunes sans pathologie chronique (N=52346). Pour cela, une cohorte rétrospective (2005-2014) a été reconstruite à partir de l’échantillon généraliste des bénéficiaires de l’Assurance maladie. Environ 3% des jeunes de 14 ans avaient déjà été déclarés en ALD. Les profils de mortalité par sexe et les tendances par âge de l’incidence des hospitalisations étaient différents de ceux de la population générale du même âge, en particulier après 18 ans, où l’on observait une chute de l’incidence des hospitalisations. Ensuite, à partir de ces mêmes données, j’ai montré que le pronostic de ces jeunes malades, y compris la mortalité, était associé à la précarité sociale, mesurée par la couverture maladie universelle complémentaire, montrant ainsi que la gratuité des soins à laquelle ces jeunes ont droit dans le système de santé français ne permettait pas de compenser les inégalités sociales dans cette population. Enfin, à un moment ou un autre, ces jeunes sont transférés vers un service d’adultes. Ce passage est un moment crucial dans leur suivi, qui peut être à l’origine d’une discontinuité du suivi médical. Des programmes de transition sont mis en place progressivement pour préparer et accompagner ce transfert. J’ai réalisé une revue systématique de la littérature (23 études) qui a montré qu’il existait deux aspects de la continuité des soins au moment de ce transfert : l’engagement (premier contact) et le maintien dans le suivi en service d’adultes. Cette analyse a également mis en exergue la pauvreté des études existant actuellement pour évaluer les programmes de transition en termes de continuité des soins. Finalement, ces résultats soulèvent de nombreuses questions, notamment les stratégies d’adaptation de ces jeunes vis-à-vis des situations à haut risque et le rôle du transfert en service d’adultes sur le comportement des patients, le pronostic et les pratiques cliniques. Des études incluant largement l’ensemble des jeunes atteints d’une pathologie chronique, intégrant notamment des facteurs liés à l’organisation des soins, liés à la pathologie, individuels et familiaux, devraient être encouragées. / The prognosis of childhood-onset chronic conditions has improved, such that more patients now reach adulthood. However, adolescence and entry into adulthood is a critical period that may be associated with poor outcomes, including gaps in care continuity and medical complications. Here, I first described hospitalization and mortality rates in youths registered for a long-term disease (LTD) before the age of 14 (N=1,752), relative to those with no LTD (N=52,346). A retrospective cohort (2005-2014) was built from a sample of the French national health insurance database, called Echantillon généraliste des Bénéficiaires. Approximately 3% of 14-year-old youths had been registered for a LTD. The mortality patterns by gender and the trend in hospitalization rates by age were different from those in the general population of the same age, especially after reaching the age of 18, which was followed by a fall in hospitalization rates. Then, using the same data, I showed that the prognosis of these youths living with a chronic disease, including mortality, was associated with low socio-economic level, as measured by being covered by Couverture Maladie Universelle Complementaire, a public complementary health insurance offering free access to care, delivered on the basis of very low househould incomes. Hence, overcoming financial barriers did not offset social health inequalities in this population. At last, one day, these youths have to be transferred to adult care. Moving to adult care is a critical time in patients’ follow-up that may lead to discontinuity in medical care. Transition programs are being gradually implemented, to prepare and smooth the transfer and support youths during this period. I performed a systematic review of literature (23 studies) that highlighted two aspects of continuity of care during transfer: engagement (first contacts) and retention in adult care once the first contact has been established. This review also emphasized the paucity of knowledge to evaluate transition programs in terms of care continuity. Finally, the results of this PhD raises many issues that need to be addressed, including coping strategies of young patients with high risk situations, and the role of transfer to adult care on patient behavior, prognosis and clinical practices. Studies involving patients with a large spectrum of severe chronic diseases, including factors related to healthcare organization, related to the disease, individual and familial, should be encouraged.

Les familles d’enfants aux prises avec des allergies alimentaires font souvent face à des besoins éducationnels non comblés. La reconnaissance du savoir expérientiel émanant du vécu d’une maladie chronique ainsi que l’attribution de plus amples responsabilités aux patients pourraient être bénéfiques au système de santé et répondre davantage aux besoins des familles. À ce jour, le savoir expérientiel des enfants aux prises avec des maladies chroniques n’est cependant pas documenté. L’objectif de ce projet est alors d’explorer qualitativement le savoir expérientiel des enfants de moins de 13 ans vivant avec des allergies alimentaires afin de pouvoir inclure leur perspective dans notre pratique clinique. Ainsi, 33 participants ont témoigné de leur expérience par entrevue. Parmi ceux-ci se trouvaient 14 enfants âgés de 8 et 12 ans ainsi que 19 parents. Les entrevues ont été analysées en utilisant une approche inductive générale. Notre étude démontre que le développement du savoir expérientiel dans cette population débute tôt dans l’enfance. Ce savoir est surtout acquis par la mise en pratique des enseignements parentaux ainsi que par l’expérimentation de réactions allergiques. Les perspectives distinctes de la maladie entre l’enfant et ses parents mènent à des différences sur le plan de leur savoir expérientiel respectif. Chez ces enfants, le savoir expérientiel promeut la gestion autonome de la maladie ainsi qu’un degré de normalité ainsi que d’équilibre ce qui contribue a une amélioration de leur qualité de vie. En conclusion, le savoir expérientiel des enfants aux prises avec des allergies alimentaires existe et doit être reconnu. Ce savoir est distinct de celui des parents et influence positivement les habiletés de gestion autonome de l’enfant ainsi que leur perspective de la maladie. Les professionnels de la santé ainsi que les parents bénéficieraient d’accompagnement afin de comprendre et mobiliser ce savoir expérientiel chez l’enfant. / Families with a food-allergic child often mention unmet education needs. Recognizing the experiential knowledge from living with the illness and entrusting the patient with greater responsibilities could better the health care and respond to the families’ needs. However, experiential knowledge is not well documented in children with chronic health conditions. Therefore, the objective in our study was to explore the experiential knowledge of children under 13 years old living with food allergies as recounted by them and their families to include their views in clinical practice. Thirty-three participants were interviewed including 14 children between eight and twelve years old and 19 parents. Interviews were analyzed using a general inductive approach. Our study shows that the development of experiential knowledge in food-allergic children starts in childhood. Children’ experiential knowledge is mostly acquired by applying teachings and experiencing reactions. The different illness perspectives between the child and his parents explain the distinctive properties of the children’s experiential knowledge. In food-allergic children, experiential knowledge promotes self-management skills and also senses of normality and balance thus contributing to better quality of life. In conclusion, experiential knowledge of food-allergic children exists and should be recognized. This knowledge is distinctive from their parent’s and impacts positively the children’s self-management skills and their own illness perspective. Clinicians and parents would benefit of support and methods to understand and mobilize the food-allergic child’s experiential knowledge.

L’imagerie IRM de perfusion par Arterial Spin Labeling (ASL) ou marquage des spin artériels a pour principal avantage d’être une méthode d’imagerie non invasive (non irradiante et sans injection de produit de contraste exogène), particulièrement adaptée à l'imagerie cérébrale pédiatrique. Sa facilité de mise en œuvre explique l’engouement pour cette séquence et de nombreuses applications cliniques émergentes. Cette technique initialement développée chez l’adulte nécessite une adaptation à la population pédiatrique, aussi bien des paramètres d’acquisition et de quantification que des algorithmes de traitement d’images. La perfusion cérébrale globale et régionale évolue physiologiquement, parallèlement à l’âge et au développement neurocognitif. Il existe plusieurs méthodes d’étude de la perfusion cérébrale pédiatrique. Dans ce contexte, deux revues de littérature ont été réalisées et publiées : l’une portant sur les différentes techniques d’imagerie de la perfusion cérébrale chez les nouveau-nés, l’autre se focalisant sur la technique d’ASL en pédiatrie et ses applications cliniques. Puis la chaîne de traitement des images morphologiques et de perfusion ASL, développée chez l’adulte au sein de notre unité, a été adaptée aux enfants puis aux nouveau-nés. Ces deux populations ont effectivement des problématiques différentes, en particulier le rapport signal sur bruit de l’ASL est très bon chez les enfants, mais nettement moins bon chez les nouveau-nés, et les images morphologiques ont un contraste différent en raison d’une myélinisation incomplète à la naissance. Grace à l’adaptation de la chaîne de traitement, des travaux de recherche clinique ont pu être finalisés (2 publiés, 1 soumis) illustrant l’intérêt de l’étude de la perfusion cérébrale dans 3 situations : l’étude de l’évolution de la perfusion cérébrale normale chez l’enfant entre 6 mois et 15 ans ; l’étude de la perfusion cérébrale chez les enfants souffrant d’une première crise de migraine avec aura ; et enfin l’étude de l’évolution de la perfusion cérébrale entre le 3ieme et le 10ieme jour de vie chez les enfants souffrant d’asphyxie périnatale et traités par hypothermie. Plusieurs projets restent en cours sur le sujet, avec d’autres challenges de traitement et d’analyse d’image (enfants de neurochirurgie avec modifications morphologiques du cerveau, ou enfants prématurés par exemple), dans la continuité ce qui a été fait au cours de cette thèse. / Physiological changes in overall and regional cerebral perfusion are related to age and neurocognitive development. Brain perfusion in the pediatric population can be assessed using a number of imaging techniques. Two literature reviews were undertaken and published on this topic: one based on brain perfusion imaging techniques in neonates, and the other based on the ASL technique in the pediatric population and its clinical applications. The Arterial Spin Labeling (ASL) MRI perfusion sequence is one of the most suitable imaging techniques for children given that the procedure is non-irradiating and non-invasive (without exogenous contrast agent injection). There are many emerging cerebral perfusion imaging applications for children due to the highly convenient implementation of the ASL sequence, which can be easily incorporated into standard brain MRI protocols following acquisition of morphological images. Certain technical adjustments to the imaging parameters are required to account for the fundamental differences between the pediatric and adult populations. Measuring cerebral blood flow (CBF) in neonates and children using ASL therefore requires a number of adaptations to acquisition and related parameters.The processing of ASL data also requires specific adaptations, in particular regarding the automated segmentation of brain tissues, and the parameters used for CBF quantification models. The processing pipeline for both anatomical and perfusion images that had been previously developed by our team for adult data was adapted firstly for children and secondly for neonates. These two populations notably have specific age-related concerns; in particular the signal-to-noise ratio of ASL is very good in children, but much less so in neonates, and the morphological images have inverted contrast due to incomplete myelination at birth. Following adaptation of the processing pipeline, several studies were completed (2 original articles published and 1 under review), showing the clinical benefits of studying cerebral perfusion in three situations: first physiological changes in cerebral perfusion in children between 6 months and 15 years; secondly changes in cerebral perfusion in children with a first attack of migraine with aura; and lastly changes in brain perfusion between day of life 3 and day of life 10 in asphyxiated neonates. Following adaptation of the processing pipeline, several studies were completed (2 original articles published and 1 under review), showing the clinical benefits of studying cerebral perfusion in three situations: first physiological changes in cerebral perfusion in children between 6 months and 15 years; secondly changes in cerebral perfusion in children with a first attack of migraine with aura; and lastly changes in brain perfusion between day of life 3 and day of life 10 in asphyxiated neonates. Several studies are still in progress, and these present new image processing challenges, involving, for example, children with neurosurgical conditions and morphological changes in the brain, or premature babies, in line with the work undertaken for this thesis.