Le contexte d'étude est celui de la Compatibilité ÉlectroMagnétique (CEM). L'objectif de la CEM est, comme son nom l'indique, d'assurer la compatibilité entre une source de perturbation électromagnétique et un système électronique victime. Or, la prédiction de ces niveaux de perturbation ne peut pas s'effectuer à l'aide d'un simple calcul analytique, en raison de la géométrie qui est généralement complexe pour le système que l'on étudie, tel que le champ à l'intérieur d'un cockpit d'avion par exemple. En conséquence, nous sommes contraints d'employer des méthodes numériques, dans le but de prédire ce niveau de couplage entre les sources et les victimes. Parmi les nombreuses méthodes numériques existantes à ce jour, les méthodes Multi-Domaines (MD) sont très prisées. En effet, elles offrent la liberté aux utilisateurs de choisir la méthode numérique la plus adaptée, en fonction de la zone géométrique à calculer. Au sein de ces méthodes MD, la " Domain Decomposition Method " (DDM) présente l'avantage supplémentaire de découpler chacun de ces domaines. En conséquence, la DDM est particulièrement intéressante, vis-à-vis des méthodes concurrentes, en particulier sur l'aspect du coût numérique. Pour preuve, l'ONERA continue de développer cette méthode qui ne cesse de montrer son efficacité depuis plusieurs années, notamment pour le domaine des Surfaces Équivalentes Radar (SER) et des antennes. L'objectif de l'étude est de tirer profit des avantages de cette méthode pour des problématiques de CEM. Jusqu'à maintenant, de nombreuses applications de CEM, traitées par le code DDM, fournissaient des résultats fortement bruités. Même pour des problématiques électromagnétiques très simples, des problèmes subsistaient, sans explication convaincante. Ceci justifie cette étude. Le but de cette thèse est de pouvoir appliquer ce formalisme DDM à des problématiques de CEM. Dans cette optique, nous avons été amenés à redéfinir un certain nombre de conventions, qui interviennent au sein de la DDM. Par ailleurs, nous avons développé un modèle spécifique pour les ouvertures, qui sont des voies de couplage privilégiées par les ondes, à l'intérieur des cavités que représentent les blindages. Comme les ouvertures sont, en pratique, de petites dimensions devant la longueur d'onde, on s'est intéressé à un modèle quasi-statique. Nous proposons alors un modèle, qui a été implémenté, puis validé. Suite à ce modèle, nous avons développé une méthode originale, basée sur un calcul en deux étapes, permettant de ne plus discrétiser le support des ouvertures dans les calculs 3D.

Les travaux de recherche présentés dans cette thèse concernent les petites machines à aimants permanents, à flux axial et à auto-commutation électronique ayant la topologie d’un rotor intérieur discoïdal avec des aimants Nd-Fe-B montés en surface et de deux stators extérieurs identiques, chacun avec enroulement triphasé distribué dans des encoches. Après l’examen des topologies candidates pour applications d’entraînement direct basse-vitesse, une modélisation électromagnétique analytique de pré-dimensionnement d’un prototype de telles machines est réalisée. Ensuite, une approche numérique originale est développée et couplée à l’optimisation géométrique des aimants rotoriques en vue de réduire les harmoniques d’espace de l’induction magnétique dans l’entrefer et aussi les ondulations du couple électromagnétique. Des nombreux tests expérimentaux sont effectués sur le prototype de machine pour vérifier son dimensionnement ainsi que pour valider la stratégie d’auto-commutation électronique et de contrôle de base / The research work presented in this thesis is concerned with small electronically-commutated axial-flux permanent-magnet (AFPM) machines having the double-sided topology of an inner rotor with surface-mounted Nd-Fe-B magnets, sandwiched between two outer slotted stators with distributed three-phase windings. After reviewing the small double-sided AFPM machine candidate topologies for low-speed direct-drive applications, the thesis hinges on the size equations and the analytical electromagnetic design of the inner-rotor AFPM (AFIPM) machine topology under study. Original methods of modelling and design optimization of a small prototype AFIPM machine are then proposed with the view to reducing the airgap flux density space-harmonics and the torque ripple by rotor-PM shape modification. Extensive experimental tests are carried out on the small three-phase AFIPM machine prototype in order to validate its proper design and to check its electronic commutation and basic control technique

Il est maintenant bien établi que le système immunitaire joue un rôle majeur dans le contrôle des tumeurs, y compris dans les carcinomes pulmonaires. Cependant, les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral sont mal connues. Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques morphologiques et moléculaires des cellules tumorales provenant d’adénocarcinomes pulmonaires et leur association avec la composition du microenvironnement immunitaire. Nous avons rapporté la valeur pronostique des paramètres morphologiques de ces tumeurs, comme le grade histologique des adénocarcinomes, et leur association avec le statut moléculaire EGFR et KRAS. Nous avons émis l’hypothèse que la diversité morphologique et moléculaire de ces tumeurs pouvait être associée à une signature immunitaire intra-tumorale spécifique et que cela pourrait avoir un impact pronostique. Nous avons mis en évidence que la densité des cellules dendritiques matures, situées au sein de structures lymphoïdes tertiaires, variait en fonction du statut moléculaire EGFR et KRAS des tumeurs. De même, l’impact pronostique des cellules dendritiques matures et des lymphocytes CD8+ variait en fonction du statut moléculaire des tumeurs. Nous avons également retrouvé la valeur pronostique de l’environnement immunitaire, représenté par la densité en cellules dendritiques matures et en lymphocytes CD8+, sur la survie à long terme des carcinomes pulmonaires de stade III-N2 opérés après chimiothérapie néoadjuvante. Enfin, nous avons démontré que la chimiothérapie n'est pas associée à de profondes modifications de l’infiltrat immunitaire, alors qu’elle entraîne des modifications des cellules tumorales. L’ensemble de ces résultats suggère que l’infiltrat immunitaire est intimement lié à la cellule tumorale et que la composition du microenvironnement immunitaire varie avec les caractéristiques de la tumeur. Cette interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires contribue au pronostic de ces tumeurs. Ces données démontrent l’intérêt d’utiliser des traitements combinant des drogues cytotoxiques, telle la chimiothérapie conventionnelle, à des traitements immunomodulateurs permettant de favoriser une réponse immunitaire anti-tumorale efficace. / The major role of the immune system against tumor development is now clearly established, including lung carcinoma. Nevertheless, interaction between tumoral cells and immune environment is less well-defined. In that study, we have studied morphological and molecular tumoral cells characteristics from lung adenocarcinoma and their role in the composition of immune environment. We reported the prognostic value of morphological parameters, as histological grade of adenocarcinoma, and their association with molecular EGFR and KRAS status. We hypothesized that morphological and molecular diversity of these tumors could be associated with a specific intratumoral immune signature, and could have an impact in prognosis. We showed that mature dendritic cells density, located in tertiary lymphoid structures, differed according to EGFR and KRAS status. Morever, molecular status of tumors modified the pronostic value of mature dendritics cells and CD8+ T cells. We found a prognostic value of immune environment, represented by dendritic cells and T CD8+ cells, in operated stage III-N2 lung carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. At last, we demonstrated that chemotherapy is not associated with wide modifications in immune infiltrate, whereas it induced modifications in tumoral cells. All together, these data strongly argue for a close link between tumoral cells and immune environment, which seems to depend on tumoral cell characteristics. This interaction between tumoral cells and immune cells contribute to the prognosis of these tumors. These results show the evidence that combine cytotoxic treatment, like conventional chemotherapy, with immunomodulators, favour a protective anti-tumor immune response.

Cette thèse a pour objectif de définir l’apport de la phonétique expérimentale dans l’identification d’une variété lectale, en prenant pour exemple les langues parlées en Guadeloupe. En Guadeloupe, deux langues cohabitent : le français et le créole. Mais, dans les faits, il y a une diversité de variétés de français d’une part, et de créole d’autre part. Chacune de ces variétés va de l’acrolecte au basilecte en passant par le mésolecte : il y a donc un continuum français et un continuum créole. La situation sociolinguistique de la Guadeloupe peut être ainsi représentée par un double continuum.Ces différentes variétés de français peuvent-elles se distinguer par des caractéristiques (1) acoustiques, (2) phonétiques, (3) phonologiques et (4) perceptives de la consonne /R/? La durée du contact avec le créole, a t-elle une influence sur la variété de français parlée par un locuteur ?Nos résultats montrent que plus la variété de français est basilectale, (1) plus la diffusion de l’énergie spectrale du /R/ est faible avec un taux de bruit réduit et une hauteur moyenne des fréquences basse ; (2) plus la variante fricatisée du /R/ est rare et plus la variante approximante est fréquente ; (3) plus le taux d’élision du /R/ en coda de syllabe augmente ainsi que le taux de réalisation de /R/ en tant que [w] en contexte labial; (4) plus la variété est perçue comme ayant un faible degré d’accent français. Généralement, plus la durée du contact entre le français et le créole est longue, plus cette variété est basilectale.Si les caractéristiques de la consonne /R/ permettent de discriminer la variété acrolectale de la variété basilectale (variétés extrêmes), il apparait plus difficile d’établir une liste d’indices (ou « lectomètres ») qui permettraient d’identifier les variétés se trouvant dans la zone intermédiaire : le mésolecte est doté d’une certaine imprévisibilité. / The goal of this thesis is to determine the contribution of experimental phonetics in the identification of a lectal variety, in taking for example languages spoken in Guadeloupe. In Guadeloupe, two languages coexist : French and Creole. But in fact, there is a diversity of varieties of French on the one hand, and of Creole on the other hand. Each of these varieties goes from acrolect to basilect through mesolect : so there are a French continuum and a Creole continuum. Thus, the sociolinguistic situation of Guadeloupe can be represented by a double continuum.These different varieties of French can they be distinguished by (1) acoustic, (2) phonetic, (3) phonological (4) and perceptual characteristics of /R/ consonant? Does the contact duration with Creole have an influence on the variety of French spoken by a speaker?Our results show that the more basilectal the variety of French is, (1) the lower spectral diffusion of /R/ energy is, with a reduced rate noise and a low frequency mean; (2) the more infrequent /R/ constrictive variants are and the more common /R/ approximant variants are ; (3) the greater rates of /R/ elision in coda of syllable and /R/ realization as [w] in labial context increase ;(4) and the more the variety is perceived as having a low degree of French accent. Usually, the longer duration of the contact between French and Creole is, the more basilectal the variety of French is.If characteristics of /R/ consonant can distinguish acrolect and basilect (extreme varieties), it’s not so easy to establish a list of indications (or « lectomètres ») in order to identify varieties in the intermediate zone: mesolect has a certain unpredictability.

Les immunothérapies de type immune checkpoint blockade (ICB) ont révolutionné les approches thérapeutiques en oncologie médicale et ont largement contribué au fait que l’immunothérapie est maintenant considérée comme le quatrième pilier des traitements anticancer, aux côtés d’approches traditionnelles telles que la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Malgré les résultats encourageants des études cliniques évaluant ce type d’immunothérapie, la majorité des patients décèderont des suites de leur maladie. Conséquemment, le domaine de recherche visant à comprendre les mécanismes de résistance aux immunothérapies est en expansion constante. Plusieurs stratégies visant à améliorer les issues cliniques ont été proposées, parmi lesquelles figurent: 1) la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans le microenvironnement immun tumoral et; 2) les études de combinaisons thérapeutiques où une immunothérapie est jumelée à d’autres types de modalités thérapeutiques potentiellement synergiques. Chacune des études présentées dans cette thèse de recherche s’apparente à l’une ou l’autre de ces stratégies. Dans le cadre de notre première étude, nous démontrons que la protéine WISP1 représente une cible prometteuse à l’intérieur du microenvironnement de plusieurs types de tumeurs solides étant donné son association avec différentes variables pronostiques et proinflammatoires, ainsi qu’avec un programme épigénétique complexe, la transition épithélialemésenchymateuse (Epithelial-Mesenchymal Transition; EMT). De plus, nous démontrons que les niveaux d’expression de WISP1 sont significativement plus élevés au sein des tumeurs démontrant une résistance primaire aux immunothérapies de type ICB, particulièrement lorsque qu’une signature reliée à l’EMT peut être retrouvée de façon concomitante. Pour notre deuxième étude, nous avons utilisé des modèles murins in vivo de cancer pulmonaire non à petites cellules KRAS-mutés afin de tester différentes combinaisons thérapeutiques jumelant une thérapie dite ciblée (i.e., un inhibiteur de MEK) a différentes immunothérapies de type ICB. Nos résultats démontrent que l’ajout d’une immunothérapie anti-CTLA-4 à l’inhibiteur de MEK AZD6244 (selumetinib) et une immunothérapie anti-PD-L1 augmente significativement la survie, et que ces bénéfices sont associés à une diminution de marqueurs reliés à l’EMT. Il existe donc un lien commun entre ces deux études qui repose sur l’importance de l’EMT comme facteur favorisant la résistance thérapeutique aux immunothérapies. De plus, nous démontrons pour la première fois que les bénéfices associés à la triple combinaison thérapeutique susmentionnée peuvent être corrélés à une diminution d’expression de marqueurs liés à l’EMT. Par conséquent, nos résultats sont discutés en tant que base potentielle pour de futures études visant à réduire la résistance thérapeutique reliée à l’EMT. Nous discutons également de la valeur translationnelle de nos résultats à travers le développement d’une étude clinique. / Immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionized therapeutic approaches in the field of medical oncology and has largely contributed to the fact that immunotherapy is now being regarded as the fourth pillar of cancer treatment alongside surgery, radiotherapy and chemotherapy. Despite encouraging results from clinical trials using ICB, most patients ultimately relapse or succumb to their disease. Therefore, the field of immunotherapeutic resistance research is rapidly expanding. Many strategies to improve ICB responses have been undertaken, including: 1) the search for novel, actionable targets in the immune tumor microenvironment (TME) and; 2) therapeutic combination studies where an ICB backbone is combined with different, synergistic treatment modalities. Each of the studies presented in this research thesis embraces one of these strategies. In our first study, we show that WISP1 represents a promising TME target in multiple solid tumor types by demonstrating its association with prognostic and pro-inflammatory variables, as well as to a complex epigenetic program termed Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT). Furthermore, we show that increased WISP1 expression is associated to primary resistance to ICB, particularly when EMT-related signatures are found concomitantly. In our second study, we used in vivo mouse models of KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) to test different therapeutic combinations of targeted therapies (i.e., MEK inhibitor) and ICB. We found that the addition of anti-CTLA-4 ICB to MEK inhibitor AZD6244 (selumetinib) and anti-PD-L1 ICB increases survival, and that these benefits are associated with the downregulation of EMT-related markers. Therefore, there exists a common link between these studies, which relies on the significance of EMT as a detrimental factor within the TME and its association with ICB resistance. Moreover, we show for the first time that the benefits of ICB combination therapy can be associated to the downregulation of EMT markers in vivo. Consequently, we discuss how our results may constitute the basis for future work aiming at reducing EMT-mediated therapeutic resistance, as well as the translational relevance of our pre-clinical results through the development of a clinical trial.

This thesis aims to better understand the process of the funding of young innovative<p>ventures, and how a deeper understanding of this process can help public policy to better<p>stimulate entrepreneurial firms—especially in high-technology industries. I interpret<p>entrepreneurial finance broadly to mean financing issues facing young innovative<p>ventures. It includes three essays which deal with a set of economic, institutional, and<p>public policy issues to examine entrepreneurial finance. / Doctorat en Sciences économiques et de gestion / info:eu-repo/semantics/nonPublished

EXECUTIVE SUMMARY<p><p>This thesis aims at analysing some aspects of Venture Capital (VC) and high-tech entrepreneurship. The focus is both at the macroeconomic level, comparing venture capital from an international point of view and Technology-Based Small Firms (TBSF) at company and founder’s level in Belgium. The approach is mainly empirical.<p>This work is divided into two parts. The first part focuses on venture capital. First of all, we test the impact of VC on productivity. We then identify the determinants of VC and we test their impact on the relative level of VC for a panel of countries.<p>The second part concerns the technology-based small firms in Belgium. The objective is twofold. It first aims at creating a database on Belgian TBSF to better understand the importance of entrepreneurship. In order to do this, a national survey was developed and the statistical results were analysed. Secondly, it provides an analysis of the role of universities in the employment performance of TBSF.<p>A broad summary of each chapter is presented below.<p><p>PART 1: VENTURE CAPITAL<p><p>The Economic Impact of Venture Capital<p><p>The objective of this chapter is to perform an evaluation of the macroeconomic impact of venture capital. The main assumption is that VC can be considered as being similar in several respects to business R&D performed by large firms. We test whether VC contributes to economic growth through two main channels. The first one is innovation, characterized by the introduction of new products, processes or services on the market. The second one is the development of an absorptive capacity. These hypotheses are tested quantitatively with a production function model for a panel data set of 16 OECD countries from 1990 to 2001. The results show that the accumulation of VC is a significant factor contributing directly to Multi-Factor Productivity (MFP) growth. The social rate of return to VC is significantly higher than the social rate of return to business or public R&D. VC has also an indirect impact on MFP in the sense that it improves the output elasticity of R&D. An increased VC intensity makes it easier to absorb the knowledge generated by universities and firms, and therefore improves aggregate economic performance.<p><p>Technological Opportunity, Entrepreneurial Environment and Venture Capital Development<p><p>The objective of this chapter is to identify the main determinants of venture capital. We develop a theoretical model where three main types of factors affect the demand and supply of VC: macroeconomic conditions, technological opportunity, and the entrepreneurial environment. The model is evaluated with a panel dataset of 16 OECD countries over the period 1990-2000. The estimates show that VC intensity is pro-cyclical - it reacts positively and significantly to GDP growth. Interest rates affect the VC intensity mainly because the entrepreneurs create a demand for this type of funding. Indicators of technological opportunity such as the stock of knowledge and the number of triadic patents affect positively and significantly the relative level of VC. Labour market rigidities reduce the impact of the GDP growth rate and of the stock of knowledge, whereas a minimum level of entrepreneurship is required in order to have a positive effect of the available stock of knowledge on VC intensity.<p><p>PART 2: TECHNOLOGY-BASED SMALL FIRMS<p><p>Survey in Belgium<p><p>The first purpose of this chapter is to present the existing literature on the performance of companies. In order to get a quantitative insight into the entrepreneurial growth process, an original survey of TBSF in Belgium was launched in 2002. The second purpose is to describe the methodology of our national TBSF survey. This survey has two main merits. The first one lies in the quality of the information. Indeed, most of national and international surveys have been developed at firm-level. There exist only a few surveys at founder-level. In the TBSF database, information both at firm and at entrepreneur-level will be found.<p>The second merit is about the subject covered. TBSF survey tackles the financing of firms (availability of public funds, role of venture capitalists, availability of business angels,…), the framework conditions (e.g. the quality and availability of infrastructures and communication channels, the level of academic and public research, the patenting process,…) and, finally, the socio-cultural factors associated with the entrepreneurs and their environment (e.g. level of education, their parents’education, gender,…).<p><p>Statistical Evidence<p><p>The main characteristics of companies in our sample are that employment and profits net of taxation do not follow the same trend. Indeed, employment may decrease while results after taxes may stay constant. Only a few companies enjoy a growth in both employment and results after taxes between 1998 and 2003.<p>On the financing front, our findings suggest that internal finance in the form of personal funds, as well as the funds of family and friends are the primary source of capital to start-up a high-tech company in Belgium. Entrepreneurs rely on their own personal savings in 84 percent of the cases. Commercial bank loans are the secondary source of finance. This part of external financing (debt-finance) exceeds the combined angel funds and venture capital funds (equity-finance).<p>On the entrepreneur front, the preliminary results show that 80 percent of entrepreneurs in this study have a university degree while 42 percent hold postgraduate degrees (i.e. master’s, and doctorate). In term of research activities, 88 percent of the entrepreneurs holding a Ph.D. or a post-doctorate collaborate with Belgian higher education institutes. Moreover, more than 90 percent of these entrepreneurs are working in a university spin-off.<p><p>The Contribution of Universities to Employment Growth<p><p>The objective of this chapter is to test whether universities play a role amongst the determinants of employment growth in Belgian TBSF. The empirical model is based on our original survey of 87 Belgian TBSF. The results suggest that both academic spin-offs and TBSF created on the basis of an idea originating from business R&D activities are associated with an above than average growth in employees. As most ‘high-tech’ entrepreneurs are at least graduated from universities, there is no significant impact of the level of education. Nevertheless, these results must be taken with caution, as they are highly sensitive to the presence of outliers. Young high-tech firms are by definition highly volatile, and might be therefore difficult to understand.<p><p>CONCLUSION<p><p>In this last chapter, recommendations for policy-makers are drawn from the results of the thesis. The possible interventions of governments are classified according to whether they influence the demand or the supply of entrepreneurship and/or VC. We present some possible actions such as direct intervention in the VC funds, interventions of public sector through labour market rigidities, pension system, patent and research policy, level of entrepreneurial activities, bankruptcy legislation, entrepreneurial education, development of university spin-offs, and creation of a national database of TBSF.<p> / Doctorat en Sciences économiques et de gestion / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Presque toutes les cellules nucléées expriment des peptides associés au CMH I (HLA I chez l’humain)(MAP) qui sont échantillonnés à partir du protéome cellulaire et transportés vers la surface cellulaire pour inspection par les lymphocytes T CD8. En tant que tel, la collection de MAP à la surface des cellules, ou immunopeptidome, informe les lymphocytes T CD8 de l’état cellulaire interne. L’immunosurveillance du cancer repose sur la capacité des lymphocytes T CD8 à reconnaître les MAP anormaux sur les cellules tumorales et à les éliminer tout en épargnant les cellules saines. Par conséquent, l’existence du cancer indique que bien souvent, les lymphocytes T CD8 spécifiques à la tumeur sont impuissants, dysfonctionnels ou incapables d’exercer leur fonction. Les vaccins anticancéreux peuvent actionner la destruction des tumeurs en stimulant la reconnaissance des MAP anormaux. Toutefois, le développement de vaccins anticancéreux efficaces est entravé par le manque de MAP exploitables, ou antigènes tumoraux (TA), exprimés exclusivement sur les cellules tumorales. La recherche et l’identification de TA ont été largement limitées aux MAP dérivés de mutations non synonymes situées dans des exons canoniques codant pour des protéines. Ces régions génomiques ne représentent que 2% du génome humain. Le fait que les MAP puissent potentiellement dériver de la traduction non canonique de toutes les régions génomiques n’a été pleinement compris que récemment. Ici, nous avons utilisé la protéogénomique pour découvrir des TA exploitables dérivés de produits de traduction canoniques et non canoniques partagés au sein ou entre divers types de cancers humains. Premièrement, nous avons utilisé des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) pour identifier les MAP associés à la pluripotence (paMAP) étant partagés par les cellules cancéreuses. Les antigènes pluripotents sont exprimés dans les tissus embryonnaires et absents des tissus adultes sains, mais anormalement réexprimés par les cellules cancéreuses. Ainsi, bien qu'ils ne soient pas mutés, les paMAP constituent des cibles idéales et spécifiques au cancer. Nous avons identifié un ensemble de 48 paMAP dérivés de transcrits codants et non codants (48 %) impliqués dans le maintien de la pluripotence et exprimés de manière aberrante dans plusieurs types de cancer. Ainsi, bien qu’elles proviennent de différents types de cellules et de tissus, des tumeurs 4 distinctes convergent vers un programme transcriptionnel associé à la pluripotence. En effet, l’expression des paMAP dans les cancers est corrélée à l’hypométhylation récurrente de leurs gènes sources, la présence d’aberrations génomiques courantes et l’adoption par les tumeurs de stratégies d’évasion immunitaire communes. Enfin, comme plusieurs paMAP sont immunogènes, leur utilisation comme cibles dans des vaccins anticancéreux pourrait entrer en synergie avec les inhibiteurs disponibles des voies d'évasion immunitaire et améliorer le traitement de plusieurs cancers agressifs. Ensuite, nous avons évalué l’ensemble des TA ayant un potentiel thérapeutique dans deux types de tumeurs présentant une charge mutationnelle particulièrement élevée, le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Nous avons constaté que les TA mutés (mTSAs) représentent une minorité (1 %) des TA exploitables dans ces deux types de cancer. Cela peut s'expliquer par une faible expression d'ARN de la plupart des mutations non synonymes ainsi que par leur localisation en dehors des régions génomiques les plus efficaces pour la génération de MAP. En revanche, 99 % des TA dérivent de séquences génomiques non mutées spécifiques au cancer (aeTSA), surexprimées dans le cancer (TAA) ou spécifiques à la lignée cellulaire d'origine (LSA, exprimés par les mélanocytes ou par les cellules épithéliales pulmonaires, pour le mélanome et le NSCLC, respectivement). Tout comme les paMAP, environ 50 % des aeTSA identifiés dans le mélanome et le NSCLC proviennent de séquences non canoniques et sont régulés de manière épigénétique. Alors que les mTSA sont exclusivement spécifiques à chaque patient patient, les aeTSA sont partagés entre les échantillons tumoraux. De plus, leur absence dans les tissus normaux, leur abondance et leur capacité à activer les lymphocytes T CD8 en font des cibles idéales pour traiter les mélanomes et les NSCLC. En conclusion, cette thèse fournit un aperçu de la biogenèse de différents types de TA dans diverses cohortes de patients et ouvre la voie au développement d’immunothérapies ciblées et efficaces contre une grande variété de cancers. / Nearly all nucleated cells express MHC I (HLA I in humans)-associated peptides (MAPs) which are sampled from the cellular proteome and transported to the cell surface for inspection by CD8 T cells. As such, the collection of cell-surface MAPs, or the immunopeptidome, informs CD8 T cells on the inner cell state. Cancer immunosurveillance relies on the capacity of CD8 T cells to recognize abnormal MAPs on tumor cells and eliminate them while sparing healthy cells. Hence, the existence of cancer indicates that tumor-specific CD8 T cells are underpowered, dysfunctional or inhibited from exerting their function. Anti-cancer vaccines can boost tumor killing by stimulating the recognition of abnormal MAPs. The development of effective anti-cancer vaccines is limited by the identification of actionable MAPs, or tumor antigens (TAs), expressed exclusively on tumor cells. The TA search space has been largely limited to MAPs derived from non-synonymous mutations in canonical protein-coding exons which represent a mere 2% of the human genome. That MAPs can derive from the non-canonical translation of potentially all genomic regions has only recently been fully appreciated. Herein, we used proteogenomics to discover actionable TAs derived from canonical and non-canonical translation products shared within or across different types of human cancer. First, we used induced pluripotent stem cells (iPSCs) to identify pluripotency-associated MAPs (paMAPs) shared by cancer cells. Pluripotency antigens are restricted to embryonic tissues and absent from healthy adult tissues but abnormally re-expressed by cancer cells, which makes them ideal tumor-specific targets despite being unmutated. We identified a set of 46 paMAPs derived from coding and allegedly non-coding (48%) transcripts involved in pluripotency maintenance and aberrantly expressed in multiple cancer types. Thus, despite originating from different cell types and tissues, distinct tumor types converged towards a pluripotency-associated transcriptional program. Indeed, the expression of paMAPs across cancers correlated with recurrent source gene hypomethylation, genomic aberrations, and immune evasion properties. Several paMAPs were immunogenic, thus their targeting could synergize with available inhibitors of immune evasion pathways to improve the outcome of multiple aggressive cancers. 7 Next, we evaluated the actionable TA landscape of two tumor types with particularly high mutational load, melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC). We found that mutated TAs (mTSAs) represent a minority (1%) of actionable TAs in both cancer types, which can be explained by a low RNA expression of most non-synonymous mutations and their localization outside genomic regions proficient for MAP generation. By contrast, 99% of TAs derived from unmutated genomic sequences specific to cancer (aeTSAs), overexpressed in cancer (TAAs), or specific to the cell lineage of origin (LSAs, expressed by melanocytes or by lung epithelial cells, for melanoma and NSCLC LSAs, respectively). As for paMAPs, around 50% of aeTSAs in melanoma and NSCLC were non-canonical and were epigenetically regulated. Whereas mTSAs were exclusively patient-specific, aeTSAs were shared among tumor samples and exhibited all characteristics of targetable TAs, including tumor-specificity, high abundance, and immunogenicity. Altogether, this thesis provides insights into the biogenesis of different TA types in various patient cohorts and paves the way for the development of effective TA-based immunotherapies against a large variety of cancers.

Le développement durable (DD) a fait l’objet de beaucoup d’attention depuis la fin des années 80, interpellant les différents acteurs de la société à des changements de comportements. Différentes actions institutionnelles et privées ont été initiées pour favoriser l’adoption du concept. C’est le cas au Québec où le gouvernement a mis en place en 2004 un Plan de développement durable, suivi de la Loi sur le développement durable en 2006. Diverses recherches ont analysé la manière dont les entreprises réagissent face aux différentes pressions pour élargir leurs sphères de responsabilité, mais certaines questions essentielles demeurent peu étudiées dans la littérature. C’est le cas notamment des entreprises qui démontrent des comportements passifs et négatifs face à l’intégration du DD, et parmi elles, les PME en particulier. De façon générale, les PME offrent un terrain fertile à explorer en raison de leur importance et de leur poids économiques, et de leur faible engagement historique sur l’aspect environnemental du DD. L’objectif de cette recherche qualitative est donc de dégager un portrait d’ensemble des pratiques et discours des entreprises, et des PME en particulier, sur le DD. Plus spécifiquement, cette recherche vise à analyser le positionnement des entreprises québécoises face au DD et aux politiques publiques sur la question, et les perceptions et justifications des PME qui sont moins actives dans ce domaine. Pour ce faire, une analyse de contenu a été menée à partir de 69 mémoires déposés par le milieu des affaires lors de la consultation publique sur le Plan de développement durable du Québec en 2005, suivie par une étude de cas dans neuf PME manufacturières reposant sur 33 entretiens. Les résultats mettent en lumière que des positions rébarbatives à la mise en œuvre du DD sont assumées et justifiées par les entreprises. De plus, les comportements inactifs en DD apparaissent tout autant légitimes que les pressions croissantes et les discours dominants favorisant l’adoption du DD. Ceci remet en question la littérature récente qui s’est montrée assez optimiste sur l’engagement des entreprises en DD, et particulièrement des PME. Mots clés : développement durable; PME, responsabilité des entreprises. / Since the end of 1980s, Sustainable Development (SD) has been made the object of much attention, driving the different actors of society to change their behaviors. Various institutional and private initiatives were introduced favoring the implementation of the concept. It was the case for example in Quebec, where the government introduced in 2004 a Plan de développement durable, followed by a the Sustainable Development Act in 2006. Various studies focused on the manner in which companies react to different pressures to widen their spheres of responsibility, but some key issues remain little studied in the literature. This is particularly the case for companies that display passive and negative behavior in the field of the integration of the integration of SD, and Small and Medium-Sized Entreprises (SMEs) in particular. SMEs offer a fertile ground for exploration because of their importance and economic weight, and their historically commitment to the environmental aspects of the SD. The objective of this qualitative study is to produce a portrait of the practices and the discourses of companies, in particular SMEs, in the field of the SD. More specifically, this research aims to analyze the stance of Quebec companies towards SD and of the public policies on this matter, as well as the perceptions of the SMEs which are less committed in this area and the justifications provided. To this end, a content analysis To this end, a content analysis of 69 submissions presented by the business community during the public consultation on the Plan de développement durable du Québec in 2005 was conducted, followed by a case study in nine manufacturing SMEs based on 33 interviews. The results allow to highlight the fact that enterprises adopt and justify passives positions to towards the implementation of SD are assumed and justified by the enterprises. In addition, the inactive behaviors in the field of SD seem just as legitimate as the increasing pressures and the prevailing views favoring the adoption of the SD. This calls into question the findings of recent studies, which adopt an optimistic view on the business engagement in SD, particularly among SMEs. Keywords: Sustainable development; SMEs; corporate responsibility.

Le développement industriel régional repose actuellement sur des liens de coopération-concurrence qui s'établissent entre la grande entreprise et le milieu industriel régional. C'est du moins ce qui ressort de la présente étude portant spécifiquement sur les relations de sous-traitance entre la multinationale Alcan et les PME de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean. Réalisée à partir de plusieurs entrevues qualitatives auprès de ce donneur d'ordres et de quelques PME de cette région, l'auteur est en mesure de relever les règles qui structurent cette coopération-concurrence industrielle qui s'établit actuellement au niveau régional. La dynamique de production et de transformation de l'aluminium de la grande entreprise fait intervenir l'importance des relations sociales de coopération-concurrence avec les PME sous-traitantes qui font affaire avec celle-ci. Quoique la régulation par les prix du marché et la mise en concurrence demeurent, le donneur d'ordres cherche à maintenir dorénavant une stabilité à travers des liens coopératifs avec un certain nombre de firmes sous-traitantes. Pour ce faire, celles-ci sont invitées à respecter des règles de coopération (qualité, délais, etc.) spécifiques précisés dans cette étude.