D’après un rapport de l’OMS, la tuberculose reste en 2015 l’une des 10 premières causes de décès à l’échelle mondiale. De ce fait, en matière de santé, éradiquer la maladie à l’horizon 2030 est un des objectifs majeurs fixés par les Nations Unies. La bactérie responsable de cette infection, Mycobacterium tuberculosis, est un pathogène obligatoire dont l’origine et l’évolution sont intrinsèquement liées à celles de son hôte principal, Homo sapiens. En effet, les souches actuelles de tuberculose présentent, tout comme l’homme, une forte structure phylogénétique, trace de leur origine géographique. Les pays pauvres et en développement sont les plus touchés par l’épidémie globale, favorisée par des systèmes de santé défaillants et une haute prévalence du VIH. Les pays occidentaux ne sont pas épargnés, menacés par l’émergence de souches de plus en plus résistantes aux antibiotiques provenant en grande partie de l’ex URSS. Au cours de cette thèse, j’analyse l’histoire évolutive, la propagation et l’acquisition de résistances aux antibiotiques de plusieurs épidémies de tuberculose en me basant sur des données génétiques et génomiques. Dans un premier temps je m’intéresse aux effets d’une campagne nationale de traitements en Asie Centrale sur le développement de souches multi-résistantes et met également en lumière le rôle clef de certaines mutations dans le succès des clones présentés. Ainsi cette campagne a été partiellement mise en échec par la présence de souches pré-résistantes, grâce à la survenue de mutations avant même la mise en place des traitements antibiotiques. Par la suite je me suis focalisé sur un clade particulier de souches multi-résistantes, le clone Russe W148. Je présente sa dispersion géographique et temporelle à travers l’Eurasie et démontre l’importance des mutations compensatoires dans son succès épidémique. De plus, la tuberculose ne touche pas seulement les hommes mais infecte également plusieurs autres mammifères. Afin d’appréhender les contraintes adaptatives accompagnants ces changements d’hôtes, j’ai effectué divers tests de sélection dans le but d’identifier les gènes impliqués. Pour finir, nous avons développé un indice souche spécifique, permettant de mesurer le succès épidémique de celles-ci à un niveau individuel. Dans le cadre d’études épidémiologiques, cette mesure peut être croisée avec des informations sur le patient, la souche ou même socio-économiques. / According to a 2015 WHO report, tuberculosis remains one of the top 10 causes of death worldwide. Despite considerable efforts by the United Nations to eradicate the disease by 2030, a global TB epidemic still persists. Its causative agent, the bacterium Mycobacterium tuberculosis, an obligate pathogen, has been plaguing humanity since it originated, and has coevolved with its main host, Homo sapiens, over thousands of years. Contemporary tuberculosis strains exhibit a structured phylogeographic pattern, carrying the genetic print of their geographic origin. The Koch bacillus infects and kills in large numbers, in poor and developing countries, where fragile health care systems, combined with high HIV prevalence, facilitate epidemic spread. In western countries, the major current threats are the multiplication and propagation of antibiotic resistant strains (MDR/XDR) coming predominantly from former Soviet republics. In this thesis, I unravel the evolutionary history, propagation, and acquisition of drug resistance-conferring mutations in different settings, by implementing multiple genetic and genomic data sets. First, focusing on Central Asia, using whole genome sequencing and Bayesian statistics, I assess the effects of a treatment campaign on the development of MDR strains and highlight key mutations in successful strains. More importantly, the success of DOTs campaigns was compromised by the genetic make-up of these outbreak clades (pre-treatment low frequency resistance SNPs). Special attention was also given to a particular outbreak of MDR strains, i.e. the Russian W148 clone. I present its westward spatial and temporal propagation at a continental scale during the last century, and underline the key contribution of compensatory mutations in its epidemic success. However, tuberculosis does not only infect humans, but also has experienced successive mammalian host jumps. To decipher the adaptive constraints accompanying such secondary events, a systemic gene screen with selection signature-detecting algorithms was implemented to identify putative targets during diversifying selection. Finally, novel mathematical tools and indices that reflect the epidemicity of a strain were developed, jumping from a population-driven approach to a strain specific one, with broader epidemiological applications. This allows us to correlate strain fitness with patient, lineage, and socio-economic information.

La modélisation statistique de séquences homologues par HMM profils laisse de côté l'information phylogénétique reliant les séquences. Nous proposons ici des modèles combinant efficacement analyse longitudinale (séquences protéiques vues comme des enchaînements d'acides aminés) et verticale (séquences vues comme étant le produit d'une évolution le long des branches d'un arbre phylogénétique). De tels modèles appartiennent à la famille des phylo-HMM, introduite dans le courant des années 1990 (Mitchison& Durbin). Notre objectif étant la détection d'homologues distants dans les bases de données, nous décrivons une méthodologie de dérivation complète des paramètres des phylo-HMM profils basée sur la phylogénie: les modèles que nous proposons sont des HMM de reconstruction ancestrale,issus d'un processus d'inférence phylogénétique des positions conservées, des probabilités d'émission de caractères sur les états Match et Insertion, ainsi que des probabilités de transition entre états du HMM. Nous suggérons notamment une nouvelle modélisation pour l'évolution des transitions entre états du HMM, ainsi qu'un modèle de type Ornstein-Uhlenbeck pour l'évolution des longueurs des insertions. Contraintes évolutives et contraintes longitudinales sont ainsi simultanément prises en compte. Le processus d'apprentissage développé a été implémenté et testé sur une base de données de familles de séquences homologues,mettant en évidence des gains à la fois en termes de vraisemblance accrue des homologues distants et en termes de performance lorsqu'il s'agit de détecter ceux-ci dans les grandes bases de données protéiques

Les années 2000 ont vu l'apparition des technologies de séquençage haut-débit permettant de faire chuter le coût en temps et argent du séquençage du génome complet et ouvrant la perspective à des analyses de la phylogénie des espèces à l'échelle de génome entiers. Dans cette optique des méthodes pour l'inférence de l'histoire évolutive de l'ordre de marqueurs génomiques le long d'un phylogénie ont été développées. Cependant, les assemblages d'une majorité des grands génomes d'eucaryotes demeurent incomplètement résolues et ne permettent donc pas, en tant que tel, leur exploitation pour la reconstruction de l'histoire évolutive de l'ordre des gènes de ces espèces. C'est dans ce contexte que nous avons développé l'algorithme adseq qui permet de conjointement reconstruire l'histoire évolutive de l'ordre de gènes en considérant la fragmentation des génomes actuels et améliorant l'assemblage de ceux-ci par génomique comparative / The early 2000s saw the emergence of high-throughput sequencing technologies that would bring down the time and cost of sequencing the entire genome and opening the perspective to whole genome-scale species phylogeny. In this perspective, methods for the inference of evolutionary history of the order of genomic markers along a phylogeny have been developed. However, assemblies of a majority of the large eukaryotic genomes remain incompletely resolved and therefore do not, as such, allow their exploitation for the reconstruction of evolutionary history of the order of the genes of these species. It is in this context that we have developed the algorithm ADseq which allows to jointly reconstruct the evolutionary history of the order of genes by considering the fragmentation of the extant genomes and improve the assembly of these by comparative genomics

Dans la majeure partie de cette thèse, nous nous sommes consacrés à l'étude de la forme des arbres phylogénétiques et plus particulièrement à leur déséquilibre. Une phylogénie est dite déséquilibrée, si la plupart des noeuds internes (les ancêtres communs) séparent l'arbre en deux sous-arbres de tailles sensiblement différentes. Les deux modèles de phylogénies aléatoires les plus classiques sont le modèle de Yule qui suppose que toutes les espèces ont la même probabilité de spéciation, et le modèle uniforme qui suppose que toutes les phylogénies de même taille sont équiprobables. Dans ces deux modèles, nous avons pu identifier les distributions limites des mesures de déséquilibre les plus utilisées par les biologistes. Les démonstrations sont inspirées de méthodes apparues récemment dans l'analyse des algorithmes. En génétique des populations, nous avons montré que le déséquilibre des généalogies de gènes est le signal d'un phénomène culturel : l'héritage de la fertilité. Nous avons mis en évidence la présence de ce trait culturel dans les populations de chasseurs-cueilleurs en utilisant le déséquilibre de généalogies reconstruites à partir d'ADN mitochondrial. Dans une dernière partie, la théorie de la coalescence a été appliquée à la génétique spatiale. Trois méthodes d'inférence d'un paramètre de dispersion spatiale ont été proposées. La vitesse de dispersion des ours bruns de Scandinavie a été estimée par une de ces trois méthodes.