Le procédé par lequel des forces sont transformées en signaux chimiques joue un rôle fondamental dans de nombreux processus biologiques. Ce travail de thèse a permis de mettre au point de nouvelles surfaces fonctionnelles synthétiques permettant de mimer ce comportement. Il s’agit plus précisément de contrôler l’adsorption d’objets biologiques tels que des protéines ou des cellules sur un support élastique modifié par plasma et présentant des récepteurs spécifiques. Ces récepteurs sont masqués par de longues chaînes de poly(éthylèneglycol) (PEG) qui sont également greffées sur la surface. L'étirement de celles-ci permet d'exhiber les sites d’adsorption ou les sites d'adhésion et de rendre ainsi la surface adhérente. Notre méthode est basée sur la polymérisation plasma de l’anhydride maléique. Cette fonctionnalisation permet de greffer à la surface de films silicones des fonctions carboxylique qui servent de points d’ancrage aux chaînes de PEG. Sur le même principe, la biotine ou les peptides d’adhésion (RGD) sont greffés dans un deuxième temps sur ce substrat. Nous montrons, qu’à l’état non étiré, ces ligands ne sont pas accessibles pour leurs récepteurs. Par contre, à l’état étiré, la surface devient spécifiquement adsorbante pour la streptavidine, l’anti-biotine et adhérente pour les cellules. Ces phénomènes sont parfaitement réversibles. / The process by which forces are converted into chemical signals play a fundamental role in many biological processes. This thesis has to develop new functional synthetic surfaces to mimic this behavior. It is more precisely to control the adsorption of biological objects such as proteins or cells on an elastic support modified by plasma and presenting specific receptors. These receptors are masked by long chains of poly (ethylene glycol) (PEG) which are also grafted onto the surface. Stretching allows them to exhibit adsorption sites or adhesion sites and thus make the surface adhesive. Our method is based on the plasma polymerization of maleic anhydride. This functionalization can be grafted to the surface of silicone films carboxylic functions which serve as anchors points for the PEG chains. On the same principle, biotin or adhesion peptides (RGD) have been grafted in a second time on this substrate. We show that the non-stretched state, these ligands are not accessible to their receptors. On the other side, in the stretched state, the surface becomes specifically adsorbent to streptavidin, anti-biotin and also adherent for cells. These phenomena are perfectly reversible.

Le sujet de cette thèse concerne le développement et la caractérisation de résines photosensibles pour le prototypage rapide. L'étude a tout d'abord consisté à optimiser des systèmes photoréticulables commerciaux : systèmes hybrides acrylates/époxydes. La réactivité des différentes formulations préparées ainsi que leurs propriétés thermomécaniques ont pu être évaluées grâce à la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier résolue dans le temps (RT-FTIR) et par analyse mécanique dynamique (DMA). En parallèle, une étude plus fondamentale visant à mieux comprendre et à contrôler la formation de réseaux polymères interpénétrés simultanés méthacrylate/époxyde a été menée. L'influence de paramètres physico-chimiques tels que l'intensité lumineuse, la concentration en photoamorceur sur les propriétés finales du matériau a notamment été abordée. Ensuite, des résines dont la chimie est moins conventionnelle ont été considérées. Comme très peu de ces monomères sont disponibles commercialement, certains d'entre eux ont dû être synthétisés. Certaines formulations ont démontré non seulement une bonne réactivité mais aussi d'intéressantes propriétés thermomécaniques et une limitation du retrait de polymérisation. Finalement, une méthode de mesure du retrait linéaire simple et facile à mettre en œuvre a été mise en place afin de comparer les différents systèmes chimiques proposés au cours de la thèse. L'utilisation de cet outil est très appréciable car il pourrait permettre de choisir le type de formulations induisant le moins de retrait possible lors de la réalisation d'un objet couche par couche. / The aim of this thesis is to develop and characterize UV curable resins for rapid prototyping application. The study started with the optimization of commercially available hybrid acrylate/epoxide systems (IPNs) commonly used in this industrial field. The reactivity of the different tested formulations in conjunction with their thermomechanical properties have been assessed by means of Real time Fourier transform infrared spectroscopy (RT FTIR) and Dynamic mechanical analysis (DMA). In the meantime, a more academic study has been performed on an epoxide/methacrylate mixture in order to get a better understanding and a control of the IPN formation. The influence of the light intensity and the photoinitiator concentration on the final properties has been examined. Then, UV curable resins whose chemistry is less conventional have been considered. Owing to the lack of commercial availability of some monomers, time has been spent to synthesize them. Some formulations display promising features especially in terms of reactivity, thermomechanical properties and linear shrinkage. Finally, a simple method to measure linear shrinkage has been set up to compare the different systems proposed during the thesis and thus evidences the less shrinkable UV curable system.

Les copolymères à blocs di-hydrophiles contenant un bloc thermosensible reçoivent une attention croissante grâce à leur capacité d’auto-organisation en micelles induite par une variation de température. Néanmoins, peu de travaux ont été consacrés à l’étude de leur conformation par fluorescence et de leur dynamique à l’interface air-eau et en solution aqueuse. Dans ce travail, des copolymères à blocs composés d’un bloc thermosensible deN,N-diéthylacrylamide (DEA) et d’un bloc hydrophile de N,N-diméthylacrylamide (DMA) ou d’un bloc réactif [copolymère statistique de DMA et de N-acryloxysuccinimide (NAS)] ont été synthétisés par polymérisation RAFT. Ces copolymères à blocs ont été fonctionnalisés à leur extrémité hydrophile par un chromophore, Rhodamine B ou Vert de Malachite, via une stratégie de pré- ou de postpolymérisation. Dans le premier cas, des dérivés aminés de Rhodamine B et Vert de Malachite ont été synthétisés pour l’élaboration d’agents de transfert de chaîne (ATC) marqués, ce qui permet directement l’obtention de copolymères à blocs alpha-fonctionnalisés par un chromophore. En parallèle, des copolymères à blocs ont été préparés via l’utilisation d’un ATC précurseur puis fonctionnalisés ultérieurement par les dérivés aminés des chromophores. Le comportement thermosensible de ces polymères et d’un copolymère à blocs amphiphile de DEA et de N-décylacrylamide a été étudié à l’interface air-eau et en films de Langmuir-Blodgett par AFM et microscopie confocale de fluorescence. Des études d’émission et d’anisotropie de fluorescence, de diffusion de lumière et de RMN 1H ont été réalisées pour étudier leur comportement en solution aqueuse / Double hydrophilic diblock copolymers comprising a thermoresponsive block have gained increasing attention due to their capability of self-assembling in micelles by a temperature change. However, very few fluorescence studies were devoted to investigate their conformation and dynamics both at the air-water interface and in aqueous solutions. In this work, block copolymers composed of a thermoresponsive block of N,N- iethylacrylamide (DEA) and a hydrophilic block of N,N-dimethylacrylamide (DMA) or a reactive block [statistical copolymer of DMA and N-acryloxysuccinimide (NAS)] were prepared by RAFT polymerization. These block copolymers were functionalized at the hydrophilic chain-end by a Rhodamine B or Malachite Green dye using either a pre- or a post-polymerization strategy. In the first case, Rhodamine B and Malachite Green amino derivatives were synthesized for the preparation of dyelabelled chain transfer agent (CTA), which led directly the alpha-dye-labelled block copolymers. Alternatively, the block copolymers were prepared using a precursor CTA and further functionalized with the dye amino derivative. The thermoresponsive behaviour of these polymers and of amphiphilic block copolymers of DEA and N-decylacrylamide was studied at the air-water interface and in Langmuir-Blodgett films using AFM and confocal fluorescence microscopy. Fluorescence emission and anisotropy, light scattering and 1H NMR studies were performed to investigate their behaviour in aqueous solutions.

Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogénèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogénèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires,la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace(en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde). L’isocombrétastatine A-4 (isoCA-4),possédant une structure de type 1,1-diaryléthylène, est un analogue très puissant développé au laboratoire. Cette molécule est isomère de la CA-4 et permet d’obtenir les mêmes activités biologiques que la CA-4. L’objectif de cette thèse est d’étudier ce motif 1,1-diaryléthylène dans le cadre de molécules cytotoxiques en synthétisant et en évaluant in vitro plusieurs séries de molécules de type « iso ». L’autre partie de cette thèse est dédiée à la synthèse d’analogues hétérocycliques de l’isoCA-4, qui permettront de réaliser les premières études de relation structure-activité sur l’isoCA-4, où son cycle B a été remplacé par un hétérocycle. Ce travail nous a permis de confirmer que la structure de l’isoCA-4 peut servir de base de travail pour développer d’autres agents antivasculaires. / For a tumor, the angiogenesis is a vital step for its development. The spread of the tumor is necessary characterized by an extension of the surrounding vasculature, in order to provide the nutriments and the oxygen required to the growth of the tumor. Resulting from the angiogenesis, the new tumorous blood vessels formed represent an excellent target to treat cancer by aiming specifically at the heart of the tumor. By means of vascular disrupting agents (VDA), it is possible to cut the tumor off the blood flow to trigger the necrosis within the tumor. Among the current VDA, the natural combretastatin A-4 (CA-4) is a strong compound that exhibits excellent antitumoral activities. An isomer of the CA-4, the isocombretastatin A-4 (isoCA-4), was developed inour laboratory to propose an alternative and a new family of VDA. The isoCA-4 is characterized by a 1,1-diarylethylene core, which we studied in this thesis, through 3 series of molecules related to this new structure inmedicinal chemistry. We also synthesized heterocyclic analogues of the isoCA-4, in order to explore the capacity of the isoCA-4 to serve as a basis for developing new antimitotic compounds.

La combrétastatine A-4 (CA-4) est une molécule naturelle qui perturbe sélectivement la vascularisation tumorale en se fixant sur la tubuline. Ce composé sous sa forme phosphate est actuellement en développement clinique de phase III et est indiqué dans le traitement du cancer de la thyroïde et de sarcomes aux Etats-Unis. Au sein de notre laboratoire, nous avons identifié et synthétisé un analogue structural simple de la CA-4 : l’isocombrétastine A-4 (isoCA-4) qui conserve l’activité biologique de la CA-4 et est dénuée de problème d’isomérisation lui conférant ainsi une stabilité accrue par rapport à la CA-4.L’objectif de cette thèse a été d’étudier le métabolisme de l’isoCA-4. L’identification et la synthèse des métabolites ont été réalisées avec succès en collaboration avec une équipe de chercheurs Italiens. La suite de ce travail a été tout d’abord dédiée à la synthèse d’analogues de l’isoCA-4 portant le motif N-méthylamine ou N-propylamine à la jonction des cycles A et B. Parmi les composés synthétisés, les diarylamines 3-15 et 3-20 présentent des activités biologiques in vitro similaires à celles de l’isoCA-4. Il nous paru aussi intéressant dans une troisième partie de remplacer le cycle A de l’isoCA-4 par un noyau hétérocyclique retrouvé dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Les résultats préliminaires de cytotoxicité et d’inhibition de la polymérisation de la tubuline sont extrêmement prometteurs. / Combretastatin A-4 (CA-4) is a natural molecule that selectively disrupts tumor vasculature by binding to tubulin. Its phosphate prodrug is currently in clinical phase III and is indicated in the treatment of thyroid cancer and sarcomas in USA.In our laboratory, we have identified and synthesized a structural analogue of CA-4 named isocombretastatin A-4 (isoCA-4) that retains the biological activity of CA-4 and is devoid of isomerization problems that increased its stability.The aim of this thesis was first to study the isoCA-4 metabolism. Identification and synthesis of metabolites were successfully achieved in collaboration with an Italian team. Then, in a second part, we synthesized a novel series of analogues isoCA-4 having a N-methylamine or N-propylamine link between the A- and B-rings. Among these compounds, diarylamines 3-15 and 3-20 display in vitro biological activities comparable to those of isoCA-4. Iin a third party, we have replaced the A-ring of isoCA by an heterocyclic ring which was found in many bioactive molecules. Preliminary results including cytotoxicity and inhibition of tubulin polymerization are extremely promising.

L’utilisation d’adhésifs polyépoxy et plus particulièrement de pâte de calage dans l’aéronautique est chose très courante. L’augmentation des cadences de production des aéronefs poussent les fournisseurs à adapter les temps technologiques de ces produits (temps d’application et de complète polymérisation) : ainsi, la cinétique de réticulation des adhésifs de demain devra être lente à température ambiante et pouvant être accélérée à tout moment. Pour cela, la piste envisagée pour ces tra-vaux est la polymérisation sous rayonnement infrarouge. La cinétique de ré-action a été évaluée par analyse thermique (DSC) ou par analyse spectrosco-pique (MIR ou PIR). Les résultats obtenus ont mis en évidence un effet thermique et non thermique du rayonnement infrarouge. Grâce à plusieurs expérimentations, les résultats montrent que le rayonnement infrarouge interagit avec les groupe-ments époxydes dont l’énergie d’activation de la réaction avec les amines primaires diminue. Par ailleurs, l’utilisation d’un plan d’expérience a permis de montrer que l’adhérence et les propriétés mécaniques de ces adhésifs augmentaient suite à l’utilisation du rayonnement infrarouge. / The use of polyepoxy adhesives and more particularly of liquid shim in aero-nautics is very common. The increase in aircraft production rates is pushing suppli-ers to adapt the technological times of these sort of products (application and complete curing times): thus, the curing kinetics of tomorrow's adhesives must be slow at room temperature and can be accelerated at any time. For this purpose, this work paves the way of an infrared curing. The reaction kinetics were evalu-ated by thermal analysis (DSC) or spectroscopic analysis (MIR or NIR). The results obtained showed a thermal and non-thermal effects of infrared radiation. Thanks to several experiments, the results show that infrared radiation interacts with epoxide groups whose activation energy with primary amines reaction decreas-es. In addition, by the use of Design of Experiment (DoE) showed that the ad-hesion and mechanical properties of these adhesives increased as a result of the use of infrared radiation.

Le développement de la thérapie génique dépend des systèmes utilisés pour le transport de gènes vers les cellules eucaryotes. Les systèmes à base de virus sont les plus efficaces. Cependant, il est urgent de trouver une alternative à de tels systèmes viraux pathogènes et oncogènes. Les polymères cationiques sont des vecteurs synthétiques prometteurs ; toutefois, une question cruciale reste en suspens : quelle structure de polymère cationique visée pour une efficacité de transfection élevée et une faible cytotoxicité ? Face à ce questionnement scientifique, de nouveaux polymères cationiques offrant une grande flexibilité en termes de structure et de fonctionnalité sont développés dans cette thèse. Les différents paramètres structuraux pertinents étudiés sont : (i) des entités amines primaire et tertiaire pH-sensibles pour la complexation de l'ADN et pour la libération des polyplexes ADN/polymère, (ii) un groupe alcyne destiné à l’ancragepar chimie click de ligands capables de viser des récepteurs spécifiques de membrane cellulaire pour une reconnaissance efficace des cellules, (iii) des entités polyacrylates à « charge modulable » pour libérer l'ADN et diminuer la cytotoxicité du polymère et (iv) un poly (oxyde d'éthylène) (PEGylation) pour une meilleure stabilité en milieu physiologique et une meilleure biocompatibilté. / The clinical success of gene therapy is really dependent on the development of new efficient gene transfer systems. Viral-based gene transfer systems are remarkably efficient in transfecting body cells. However, viral-based systems raised some concerns in terms of immunogenicity, pathogenicity, and oncogenicity. Cationic polymers are promising candidates as they show low host immunogenicity, are cheaper and easier to produce in a large scale than viral ones. However, a crucial question is still pending: which cationic polymer structures and functionalities give the highest transfection efficiency and the lowest cytotoxicity? In dealing with this scientific issue, new cationic polymers with key structural parameters and functionalities were developped during this PhD thesis. The key structural features studied are : (i) pH sensitive primary and tertiary amine entities for DNA complexation and to ensure the endosomal escape, (ii) an alkyne group to attach ligands capable to target specific cell membrane receptors for an efficient cell recognition and receptor-mediated cellularuptake, (iii) “charge-shifting” amino-based polyacrylates for DNA release and to decrease cytotoxicity and (iv) PEG chains (PEGylation) to achieve high stability, longer circulation in physiological conditions and a better biocompatibility. The synthesis of such multi-structural cationic polymers has been achieved through the combination of RAFT polymerization and thiol-yne click coupling reaction. The structure/complexation and the structure/cells viability relationships have been investigated during this work.

Dans ce travail, nous avons souhaité étudier l'impact de la structure sur les propriétés adhésives enexplorant différentes architectures dont des étoiles à trois branches de longueur importante, elles-mêmesramifiées par des branches longues, synthétisées en plusieurs étapes par polymérisation radicalaire contrôlée.Nous avons également étudié des polymères linéaires et des copolymères à bloc. Ils sont en particulier constituésde poly(acrylate de n-butyle) naturellement collant à température ambiante, permettant ainsi une étude despropriétés adhésives sans formulation. Toutefois, la masse molaire entre enchevêtrements élevée du PnBA s'estavérée être un frein car les techniques de polymérisation choisies n’ont pas permis la synthèse de massesmolaires suffisamment élevées pour obtenir le comportement typique d'une étoile possédant les niveaux decomplaisance visés. Etant donné qu'une grande part de l'énergie dissipée lors du décollement est due à laformation et à l'extension d'une structure fibrillaire, nous avons proposé d'explorer les propriétés rhéologiquesdans le domaine linéaire mais également aux grandes déformations par des tests d'élongation. Par ailleurs, destests de tack avec une visualisation par caméra rapide des phénomènes ayant lieu au sein des échantillons durantle décollement ont été mis en place. Nous avons confronté les propriétés rhéologiques et les performancesadhésives pour toutes les structures analysées. Des mélanges de polymères linéaires avec une très haute massemolaire peuvent présenter du rhéodurcissement, et nous avons confirmé que les conditions d'apparition sontlimitées si la polymolécularité devient trop importante. Pour les polymères en étoile, nous avons plusparticulièrement analysé l’importance de la complaisance d’équilibre sur les performances adhésives. Lescopolymères à bloc présentant une tenue suffisante pour être analysés en élongation ont montré un fortrhéodurcissement, mais une propagation de fissure interfaciale lors des tests de tack, par manque dedéformabilité, empêchant de bénéficier de l'apport du rhéodurcissement. / In this work, we studied the effect of polymer structure on adhesive properties exploring variousarchitectures including stars having three very long arms and branched themselves, synthesized with severalsteps by controlled radical polymerization. We also studied linear polymers and block copolymers. They havebeen made with poly(n-butyl acrylate) naturally sticky at room temperature, allowing to work withoutformulation. However, high molecular weight between entanglements of PnBA has shown to be a brake becausechosen polymerization techniques did not allow the synthesis of sufficient high molecular weights to obtaintypical behavior of star having targeted compliance levels. Considering that a large part of the energy dissipatedduring debonding is due to the formation and extension of a fibrillar structure, we proposed to explore linearrheological properties but also at large strains with elongational tests. Furthermore, tack tests with high-speedcamera display of phenomena occurring within samples during debonding have been set up. We comparedrheological properties with adhesive performances for all analyzed structures. Linear polymers blended with veryhigh molecular weight could exhibit strain hardening, and we confirmed that appearance conditions are limitedwith polydispersity. For star-shaped polymers, we particularly analyzed the impact of the compliance on adhesiveperformances. Block copolymers having a sufficient holding to be analyzed in elongation have shown a strongstrain hardening, but propagation of interfacial fracture during tack tests, because of a deformability lack,preventing the strain hardening benefit.

L'objectif principal de ce travail de thèse est la synthèse et l'étude des propriétés en solution de nouveaux copolymères amphiphiles di- et triblocks à gradient de styrène et d'acide acrylique qui sont capables d'association réversible en milieu aqueux. Nous avons étudié la cinétique et le mécanisme de la polymérisation radicalaire contrôlée par l’intermédiaire d’un nitroxyde (NMP), afin de déterminer les caractéristiques quantitatives des réactions de terminaison réversible lors de ce processus. Puis la NMP a été utilisée pour la synthèse de deux architectures différentes de copolymère à gradient: copolymères di- et triblocs. L'auto-assemblage des copolymères à gradient dans l'eau a été étudiée par DLS, SANS et TEM. Les changements réversibles du nombre d'agrégation au cours des cycles de pH ont été observés. De plus, nous avons étudié l'effet du pH et de la force ionique sur les propriétés rhéologiques en solution de copolymères triblocs à gradient. Nous nous sommes également intéressés à synthétiser des brosses de polymère sur surface d'or et étudié leur propriétés pH et électro-sensibles en milieu aqueux. / The main goal of our work was the synthesis and the study of solution properties of novel amphiphilic di- and triblock-gradient copolymers based on styrene and acrylic acid which are capable of reversible association in aqueous solution. We studied the kinetics and the mechanism of nitroxide-mediated radical polymerization (NMP) in order to determine the quantitative characteristics of the reversible termination reaction in this process. Then NMP was employed to the synthesis of two different block-gradient copolymer architectures: di- and triblock-gradient copolymers. The self-assembly of the block-gradient copolymers in water was studied by DLS, SANS and TEM. The reversible changes of aggregation numbers in cycles of pH were observed. We also investigated the effect of pH and ionic strength on rheological properties of triblock-gradient copolymer solution. Then, we synthesized polymer brushes on the gold-coated surface and studied their pH- and electro-responsive properties in aqueous media.

Ce travail de thèse de doctorat vise à l’élaboration de surfaces poreuses hiérarchiquement structurées à partir de copolymères aux structures bien définies ainsi qu’à l’étude de leurs propriétés. La chimie des polymères, en constante évolution, a permis dans ce travail de thèse la synthèse de copolymères diblocs de natures diverses par des techniques de polymérisation radicalaire contrôlée tout aussi variées. En effet, la polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes (NMP), par transfert d’atome (ATRP), par transfert réversible d’addition/fragmentation (RAFT) et par le Cu(0) ont été utilisées pour la synthèse de copolymères diblocs associant un bloc de poly(styrène) à divers blocs d’acrylates ou de 4-vinylpyridine. Intimement associée à un procédé d’élaboration basé sur l’évaporation de solvant, nommé figure de souffle (trad. Breath Figure), la synthèse de ces copolymères a permis l’élaboration de surfaces poreuses hiérarchiquement structurées aux échelles du micro et nanomètre. Les différentes phases ont conféré à ces matériaux des propriétés particulières d’adhésion, de mouillabilité ou encore de bioactivité. Ces recherches doctorales ont bénéficié de la double compétence du laboratoire en chimie et en physico-chimie des polymères. En effet, des techniques de microscopie (optique, à force atomique ou électronique), de diffusion de rayonnement (neutrons et rayon-X aux petits angles) ainsi que des tests de pégosité et de mouillabilité ont permis l’étude de la structuration des films ainsi que l’étude de leurs propriétés de surface. / The present studies aim at designing hierarchically structured porous surface from copolymers with well defined structures. As a science in constant evolution, polymer chemistry, enable the synthesis of diblock copolymers with different natures by the mean of various radical controlled polymerization techniques. Indeed, radical controlled polymerization with nitroxyde (NMP), by atom transfer (ATRP), by reversible addition/fragmentation transfer (RAFT) or by Cu(0) were used for the synthesis of diblock copolymers based on polystyrene and different acrylates or 4-vinylpyridine blocks. The intimately association between a fast solvent evaporation process named the Breath Figure and the synthesis of the copolymers enable the production of hierarchically structured materials from micro to nanoscale. The nature of the different blocks confers adhesion, wettability or bioactivity properties to these materials. These researches benefit from the chemistry and physico-chemistry laboratory competences. Indeed, microscopy techniques (optical, atomic force and electronic), scattering (small angle neutron or X-ray) as well as tack or wettability measurements enable the complete characterization of films structuration and point up their properties.