Im Bereich der medikamentösen antidepressiven Therapie ist die Bedeutung von erblichen Polymorphismen arzneistoffmetabolisierender Enzyme bereits in vielen Studien untersucht und gezeigt worden. Die meisten Antidepressiva werden über polymorphe Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt. Diese Arbeit befasst sich mit der Fragestellung, ob die Häufigkeitsverteilung der CYP2D6-, CYP2C19- und CYP2C9-Allele in der an Depression erkrankten Studienpopulation sich von der in der Normalbevölkerung unterscheidet und ob Veränderungen in der Pharmakokinetik, wie sie durch Cytochrom-P450-Polymorphismen verursacht werden, unter normalen klinischen Bedingungen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der antidepressiven Therapie, die Nebenwirkungsrate und den Verlauf der Erkrankung haben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 334 Patienten auf die häufigsten CYP2D6-Allele (*3,*4,*5,*6 und Duplikation) und CYP2C19- und CYP2C9-Allele *2 und *3 mittels Genotypisierung untersucht. Die Bestimmung der seltener auftretender CYP2D6-Allele (*8,*9,*10,*17,*2 und *41) erfolgte zusätzlich bei 200 Patienten. Die entsprechenden klinischen Fragebögen mit Angaben zur Anamnese, Schwere der Erkrankung, Therapieverlauf und Nebenwirkungsprofil wurden von 233 Patienten in Abhängigkeit des CYP2D6- und CYP2C19-Genotyps ausgewertet. Für die Beurteilung des Langzeittherapieverlaufs standen jedoch deutlich weniger Patientendaten zur Verfügung, so dass die Ergebnisse zum Teil nur für den CYPD6-Genotyp ausgewertet werden konnten. Die genetischen Analysen ergaben, dass die Häufigkeitsverteilung der CYP2D6-, CYP2C19- und CYP2C9-Polymorphismen in der untersuchten Studienpopulation keine signifikante Änderung im Vergleich zur Normalbevölkerung aufwies. Während der Einfluss der CYP2D6-Genotypen auf pharmakokinetische Parameter eindeutig nachgewiesen ist, konnten die Ergebnisse dieser Arbeit weitestgehend keinen Zusammenhang zwischen der Schwere der Depression, der Therapieresponse, der Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen und dem CYP2D6- und CYP2C19-Genotyp herstellen. / The importance of genetic polymorphisms of drug metablizing enzymes have been already investigated und proved in many studies before. Most of antidepressants are metabolized by cytochrome P450 enzymes. The aim of this study was to determine if there is a difference in the distribution of CYP2D6-, CYP2C19- and CYP2C9-allels in inpatients with major depression in comparison to the healthy population and if changes in the pharmacokinatic, created by cytochrome P450 polymorphisms, can be have effects on the efficacy of antidepressant therapy, rate of intolerable side effects and development of the depression. We examined 334 patients by genotyping for the most important CYP2D6-allels (*3,*4,*6,*5 und duplication) and the CYP2C19- and CYP2C9-allels *2 and *3. Further 200 patients were tested for the more infrequent CYP2D6-allels (*8,*9,*10,*17,*2 and *41). The corresponding clinical questionnaires containing informations about the anamnesis, severity of the desease, therapeutic outcome and intolerable side effects have been evaluated of 233 patients in dependence of the CYP2D6- and CYP2C19-genotype. There were significant less clinical datas for the evaluation of long term therapy response be available, so that the results could be partially only analysed for the CYP2D6-genotype. The genetic analysis detected that the distribution of the CYP2D6-, CYP2C19- and CYP2C9-polymorphismen in the study population didn´t reached significant changes in comparison to the healthy population. While the influence of CYP2D6-genotypes on pharmacokinatic parameters is clear demonstrated, the results of this study mainly couldn´t establish a relation between the severity of depression, therapeutic response, frequency and severity of side effects and the CYP2D6 and CYP2C19-genotype.

Die systematische Untersuchung genetischer Prädispositionsfaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen und ihrer Komplikationen hat sich zu einem besonders intensiv bearbeiteten Forschungsfeld im Bereich der Pharmakogenomik entwickelt. In eigenen Untersuchungen wurden Polymorphismen in Kandidatengenen des Gerinnungssystems (thrombozytäre Glycoproteine Ibalpha, Ia/IIa, Gerinnungsfaktor VII) sowie des Homozysteinstoffwechsels (MTHFR, Interaktion mit der endothelialen NO-Synthase) in ihrer Assoziation zur koronaren Herzerkrankung und deren Komplikationen untersucht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl der Kozak-Sequenz Polymorphismus im thrombozytären Glycoprotein Ibalpha Gen als auch der Arg353Gln Polymorphismus im Gerinnungsfaktor VII Gen als mögliche Risikoprädiktoren für Frühkomplikationen nach Koronarinterventionen in Betracht kommen. Zudem zeigte sich bei Patienten mit Hyperhomozysteinämie, dass Frauen, nicht jedoch Männer mit steigender Anzahl der CA-repeats des Intron 13 CA-Repeat Polymorphismus des endothelialen NO-Synthase Gens (eNOS) ein signifikantes und ansteigendes Exzess-Risiko für akute Koronarsyndrome hatten. Die anderen untersuchten Kandidatengene erwiesen sich in unserer Studienpopulation als nicht geeignet zur Risikoprädiktion von koronarer Herzerkrankung und Frühkomplikationen nach Katheterinterventionen. Die Ergebnisse zeigen exemplarisch auch methodische Herausforderungen für Assoziationsstudien zur Untersuchung genetischer Einflüsse auf komplexe Erkrankungen wie die koronare Herzerkrankung. Eine Bestätigung der Assoziation dieser hereditären Suszeptibilitätsfaktoren mit dem Komplikationsrisiko nach Koronarinterventionen in unabhängigen Populationen ist daher notwendig. Im Sinne einer zunehmend individualisierten Therapie könnten sie dann zu einer Identifizierung von Patientengruppen beitragen, die einer intensiveren Überwachung und Therapie, z.B. nach Katheterintervention, bedürfen. / Genetic susceptibility factors for cardiovascular diseases and disease complications are being investigated intensively within pharmacogenomics research programs. We studied polymorphisms in candidate genes of the coagulation system (platelet glycoproteins Ibalpha, Ia/IIa, coagulation factor VII) and of the homocysteine system (MTHFR, interaction with the endothelial NO-synthase) in their association to coronary artery disease and thrombotic complications. The results suggest that both the Kozak sequence polymorphism of the glycoprotein Ibalpha gene and the Arg353Gln polymorphism of the coagulation factor VII gene may be possible risk predictors for early complications following coronary catheter interventions. Moreover, in hyperhomocysteinemic patients, women were at higher risk for acute coronary syndromes with increasing numbers of CA repeats of the intron 13 CA repeat polymorphism of the endothelial NO-synthase gene. This effect modification was not observed in men. The other candidate genes did in our study population not prove to be suitable for risk prediction of coronary artery disease and of complications following coronary catheter interventions. The results also demonstrate methodological challenges in association studies on genetic influences on complex diseases such as coronary artery disease. Therefore, replication in independent populations is necessary. After confirmation, these hereditary susceptibility factors could be utilised for an improved risk assessment after catheter interventions. In terms of increasingly individualised treatment, these susceptibility factors could contribute to the identification of patients, who are in need of more intensive monitoring and treatment, e.g. in coronary artery disease and coronary catheter interventions.

Der plötzliche Kindstod (engl. Sudden Infant Death Syndrome-SIDS) ist die häufigste Todesursache bei Säuglingen innerhalb des ersten Lebensjahres. Die zugrundeliegenden pathophysiologischen Veränderungen sowie die genaue Todesursache sind bis dato ungeklärt. Viele Forschungsbereiche setzen sich intensiv mit der Klärung dieses „Phänomens“ auseinander. Ein Schwerpunkt liegt auf dem genetischen Gebiet und der Betrachtung verschiedener Polymorphismen. Ein Fokus wird hierbei auf die genetischen Polymorphismen der mitochondrialen DNA (mtDNA) gesetzt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher drei Polymorphismen der mtDNA und mögliche Risikofaktoren im Bezug zu SIDS-Fällen untersucht. Die Folge eines mitochondrialen Polymorphismus kann beispielsweise die verminderte Genexpression der Untereinheiten der Atmungskette zur Folge haben. Daraus kann ein Defizit in der ATP (Adenosintriphosphat)-Produktion resultieren. Der physiologische Kreislauf einer menschlichen Zelle ist durch dieses Defizit nur eingeschränkt gewährleistet. Im Rahmen der Forschungsarbeit wurden die SNPs G3010A, T16519C und C7028T der mtDNA in Hinblick auf einen möglichen Zusammenhang mit dem SIDS untersucht. Schon 2003 untersuchten Divne et al. (2003) einen möglichen Zusammenhang der SNPs G3010A und C7028T im Zusammenhang mit SIDS, jedoch ohne signifikantes Ergebnis. Boles et al. (2010) konnten eine Assoziation zwischen den Polymorphismen G3010A und T16519C mit dem plötzlichen Kindstod herstellen. Da bislang jedoch keine ausführliche Publikation zu dieser Frage vorliegt, wurde mit der vorliegenden Arbeit die Rolle der Polymorphismen G3010A und T16519C in Bezug auf den plötzlichen Kindstod gemeinsam mit der (bei Europäern) häufigsten Variation C7028T untersucht. Die DNA von 176 SIDS-Fällen und einer Kontrollgruppe von 113 Erwachsenen wurde mittels Singleplex-PCR und RFLP-Analyse genotypisiert. Anhand der Genotypisierung konnten die SNPs quantifiziert und im Hinblick auf einen möglichen Unterschied zwischen SIDS-Fällen und der Kontrollgruppe untersucht werden. Bei Betrachtung der einzelnen SNPs G3010A, T16519C und C7028T lassen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den SIDS-Fällen und der Kontrollgruppe feststellen. Das gehäufte Vorliegen einer erhöhten Mutationsrate in einem Individuum bei SIDS-Fällen im Vergleich zur Kontrollgruppe, sowie die von Opdal et al. (1999) geäußerte Annahme, dass beim Vorliegen einer Mutation in der D-Loop-Region weitere Mutationen im kodierenden Bereich vorkommen, konnten durch diese Arbeit bestätigt werden.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

The object of the thesis is the computational complexity of certain combinatorial optimisation problems called \emph{valued constraint satisfaction problems}, or \emph{VCSPs} for short. The requirements and optimisation criteria of these problems are expressed by sums of \emph{(valued) constraints} (also called \emph{cost functions}). More precisely, the input of a VCSP consists of a finite set of variables, a finite set of cost functions that depend on these variables, and a cost $u$; the task is to find values for the variables such that the sum of the cost functions is at most $u$. By restricting the set of possible cost functions in the input, a great variety of computational optimisation problems can be modelled as VCSPs. Recently, the computational complexity of all VCSPs for finite sets of cost functions over a finite domain has been classified. Many natural optimisation problems, however, cannot be formulated as VCSPs over a finite domain. We initiate the systematic investigation of infinite-domain VCSPs by studying the complexity of VCSPs for piecewise linear (PL) and piecewise linear homogeneous (PLH) cost functions. The VCSP for a finite set of PLH cost functions can be solved in polynomial time if the cost functions are improved by fully symmetric fractional operations of all arities. We show this by (polynomial-time many-one) reducing the problem to a finite-domain VCSP which can be solved using a linear programming relaxation. We apply this result to show the polynomial-time tractability of VCSPs for {\it submodular} PLH cost functions, for {\it convex} PLH cost functions, and for {\it componentwise increasing} PLH cost functions; in fact, we show that submodular PLH functions and componentwise increasing PLH functions form maximally tractable classes of PLH cost functions. We define the notion of {\it expressive power} for sets of cost functions over arbitrary domains, and discuss the relation between the expressive power and the set of fractional operations improving the same set of cost functions over an arbitrary countable domain. Finally, we provide a polynomial-time algorithm solving the restriction of the VCSP for {\it all} PL cost functions to a fixed number of variables.

Background: Imputation of partially missing or unobserved genotypes is an indispensable tool for SNP data analyses. However, research and understanding of the impact of initial SNP-data quality control on imputation results is still limited. In this paper, we aim to evaluate the effect of different strategies of pre-imputation quality filtering on the performance of the widely used imputation algorithms MaCH and IMPUTE. Results: We considered three scenarios: imputation of partially missing genotypes with usage of an external reference panel, without usage of an external reference panel, as well as imputation of ompletely un-typed SNPs using an external reference panel. We first created various datasets applying different SNP quality filters and masking certain percentages of randomly selected high-quality SNPs. We imputed these SNPs and compared the results between the different filtering scenarios by using established and newly proposed measures of imputation quality. While the established measures assess certainty of imputation results, our newly proposed measures focus on the agreement with true genotypes. These measures showed that pre-imputation SNP-filtering might be detrimental regarding imputation quality. Moreover, the strongest drivers of imputation quality were in general the burden of missingness and the number of SNPs used for imputation. We also found that using a reference panel always improves imputation quality of partially missing genotypes. MaCH performed slightly better than IMPUTE2 in most of our scenarios. Again, these results were more pronounced when using our newly defined measures of imputation quality. Conclusion: Even a moderate filtering has a detrimental effect on the imputation quality. Therefore little or no SNP filtering prior to imputation appears to be the best strategy for imputing small to moderately sized datasets. Our results also showed that for these datasets, MaCH performs slightly better than IMPUTE2 in most scenarios at the cost of increased computing time.