La maladie d'Alexander est une maladie neurodégénérative due à des mutations hétérozygotes du gène GFAP codant le principal filament intermédiaire des astrocytes matures. Nous avons étudié l'effet des mutations GFAP dans l'hippocampe d'un patient avec AxD infantile et de deux souris knockin, l'une portant une mutation dans le rod domain (p.R85C) et l'autre dans le tail domain (p.T409I). Chez le patient, nous décrivons pour la première fois: (i) des changements morphologiques sévères des cellules GFAP+ dans la zone subgranulaire du gyrus denté, qui ont perdu la plupart de leurs processus radiaux; (ii) une réactivité microgliale; (iii) et un déficit de la neurogénèse hippocampique postnatale. Nous avons trouvé des anomalies similaires dans les deux souris knockin, plus sévères chez les homozygotes. La comparaison de ces modèles a montré que ces anomalies prédominent chez les souris GFAPT409I, tandis que l’accumulation de GFAP est supérieure chez les souris GFAPR85C. La comparaison des deux modèles de souris a montré que les conséquences pathologiques dépendent la localisation de la mutation dans la GFAP. Ces résultats suggèrent qu'en plus du gain évident de fonction, d'autres dysfonctions astrocytaires dans peuvent être dues à une perte de fonction. De plus, nous avons traité les souris mutantes avec de la ceftriaxone, connu pour son effet neuroprotecteur, mais nous n'avons observé aucun effet significatif. Enfin, la mégalencéphalie étant fréquente chez les patients AxD, nous avons mesuré la quantité d'eau cérébrale chez les souris mutantes GFAP. Nous avons trouvé une augmentation significative de la teneur en eau chez les souris GFAPR85C/R85C âgées d'un an. Nous avons observé une localisation anormale de l'AQP4 dans les astrocytes des asouris mutées, pouvant participer au déséquilibre hydrique cérébral. / Alexander disease is a neurodegenerative disorder caused by heterozygous mutations of GFAP gene coding the major intermediate filament of mature astrocytes. We studied the effect of GFAP mutation in the hippocampus of infantile onset AxD patient and two novel knockin mouse models, one bearing a mutation located in the rod domain (p.R85C), and the other bearing a mutation located in the tail domain (p.T409I) of mouse Gfap. In the AxD patient, we describe for the first time: (i) obvious morphological changes of GFAP+ cells in the subgranular zone of the dentate gyrus, which have lost most of their radial processes; (ii) microglial reactivity; (iii) and deficit in postnatal hippocampal neurogenesis. We found similar abnormalities in the two knockin mouse lines, more obvious in homozygous mice. A comparison of these mouse models showed that pathological findings predominated in the GFAPT409I mice, whereas GFAP accumulated in larger amounts in the GFAPR85C mice. The comparison of the two mouse models showed that their pathological consequences depend on the location of the mutated residues in GFAP. These findings suggest that in addition to the evident gain of GFAP function, other astrocyte dysfunctions in this disease may be due to a loss of function of GFAP. In addition, we treated the mice mutants with ceftriaxone, which has been reported to have a neuroprotective effect, but we observe no significant effect. Finally, AxD patients have often megalencephaly, therefore we measured the brain water content in AxD mouse models. We found a significant increase in brain water content in the one year old GFAPR85C/R85C mice vs controls. We observed mislocalization of AQP4 in mutant mice astrocytes that can participated to water imbalance in brain.

Die vorliegende Arbeit untersucht die Steroidogenese und die Expression Leydig-Zellspezifischer Gene in Kulturen postnataler fetaler Leydig-Zellen (PFLC). Die Stimulation von PFLC mit hCG und (Bu)2cAMP bewirkt eine Steigerung der Testosteronproduktion in vitro. Es wurde eine zeitabhängige Abschwächung der Testosteronproduktion durch (Bu)2cAMPstimulierte PFLC beobachtet. Diese war begleitet von einer Akkumulation von Progesteron im Kulturmedium und einer Suppression der Expression von P450c17 auf dem translatorischen Level. Während der Kultivierung verloren PFLC ihre Fähigkeit der Expression Leydig-Zell-spezifischer Gene (z.B. 3βHSD, P450c17, Insl3). Dieses Phänomen konnte durch Stimulation mit (Bu)2cAMP rückgängig gemacht werden. Außerdem zeigte sich, dass PDGFα allein und in Kombination mit (Bu)2cAMP signifikant die Proliferation der PFLC in vitro stimulierte. Die vorliegende Arbeit deutet darauf hin, dass cAMP-aktivierte Signalkaskaden eine wichtige Rolle in der Regulation von Differenzierung und Funktion von PFLC spielen.

In dieser literaturwissenschaftlichen Arbeit wird das Thema der bereuten Mutterschaft im Roman Lasse von Verena Friederike Hasel in einem theoretischen Rahmen aus feministischer Literaturtheorie und ausgewählten feministischen und soziologischen Theorien analysiert. Die folgenden Fragestellungen werden behandelt: Wie wird die Protagonistin dargestellt? Wie werden ihre Gefühle und Gedanken über die Mutterschaft dargestellt, und wie werden sie durch ihre Beziehungen und Lebensbedingungen beeinflusst? Was sagt der Roman über die Mutterschaft und das Bedauern aus? Ist es deutlich, dass die Protagonistin es bereut, Mutter geworden zu sein, oder gibt es andere mögliche Interpretations-möglichkeiten, wie Ambivalenz oder postnatale Depression? Die kritische Rezeption des Romans wird auch als Ergänzung zur Hauptanalyse des Romans analysiert, und der Inhalt des Romans wird mit den Ergebnissen der soziologischen Studie Regretting Motherhood: A Study von Orna Donath verglichen, um herauszufinden, ob der Roman die Erfahrungen und Gedanken der befragten Mütter in der Studie thematisiert. Das Ziel mit der Arbeit ist es, das Bewusstsein für das Thema der bereuten Mutterschaft zu schärfen und Vorurteile darüber entgegenzuwirken.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les cellules souches neurales (CSNs) de la zone sous-ventriculaire (ZSV) présentent une activité germinale intense tout au long de la vie d'un individu. Les CSNs postnatales sont régionalisées en microdomaines exprimant des facteurs de transcription spécifiques et générant des sous-types neuronaux distincts dans le bulbe olfactif (BO). Les interneurones calrétinine (CalR+) représentent la plus grande population d'interneurones périglomérulaires (PG) du BO produits après la naissance. Cependant, contrairement à d'autres, il existe peu d'informations concernant leur origine, leur diversité et leur fonction dans le BO, ainsi que les facteurs de transcription impliqués dans leur génération. Des études antérieures ont mis en évidence que les interneurones CalR + PG sont générés à la fois par les microdomaines médial et dorsal de la ZSV, et ont suggéré que le facteur de transcription Sp8 serait impliqué dans leur génération. Ce travail de thèse a eu pour objectif : 1) d'affiner les approches actuelles afin de manipuler l'expression génique dans les CSNs de la ZSV postnatale d'une manière contrôlée temporellement, 2) d'explorer l'origine et la fonction des interneurones CalR + périglomérulaires, 3) d'étudier le rôle du facteur de transcription Sp8 dans le codage transcriptionnel de la spécification des interneurones CalR + périglomérulaires ainsi que leur maturation. Ainsi, une approche d'électroporation postnatale classique a été affinée afin de pouvoir manipuler l'expression des gènes dans les CSNs de la ZSV et ainsi permettre de cartographier le devenir à long terme de la progénie des CSNs et de manipuler génétiquement ces CSNs à une étape précise de leur différentiation. Le perfectionnement de cette approche a permis d'identifier deux sous-populations d'interneurones CalR + présentant des origines spatiales et temporelles différentes après la naissance, ainsi que d'explorer les implications fonctionnelles et morphologiques de cette diversité. Ainsi, une fraction importante et non décrite d'interneurones CalR + PG présente des propriétés de neurones immatures (c'est-à-dire qu'elle reçoit peu d'entrées synaptiques et est faiblement excitable), remettant en question leur rôle dans le traitement de l'information olfactive. Enfin, des manipulations génétiques du facteur de transcription Sp8 à divers stades de la différenciation des interneurones CalR+ ont mis en évidence son rôle dans la survie à long terme des interneurones CalR + PG matures, tout en excluant un rôle dans leur spécification précoce. Ces résultats amène ainsi un éclairage nouveau sur l'origine, la diversité et le codage transcriptionnel des interneurones CalR + PG et appellent à une caractérisation plus précise de leur rôle dans le traitement de l'information olfactive / The subventricular zone (SVZ) is a brain region that shows intense germinal activity throughout postnatal life. The postnatal SVZ is subdivided in microdomains containing neural stem cells (NSCs) that express defined transcription factors and generate distinct neuronal subtypes in the olfactory bulb (OB). Calretinin-expressing (CalR+) interneurons represent the largest population of OB periglomerular interneurons produced after birth. Yet, in contrast to others, limited information exists regarding their origin, diversity and function in the OB, as well as the transcription factors that guide their generation. Previous studies highlighted that CalR+ PG interneurons are generated by both the medial and dorsal SVZ microdomains, and suggested that the transcription factor Sp8 is involved in their generation.This work aimed at 1) refining current approaches for manipulating gene expression in postnatal SVZ NSCs in a temporally controlled manner, 2) exploring the origin and the function of CalR+ periglomerular neurons, 3) investigating the role of Sp8 in the transcriptional coding of CalR+ periglomerular interneurons specification and maturation.Refinement of the classical electroporation approach allowed the long-term fate mapping and timely-controlled genetic manipulation of NSCs of the SVZ. Using this refined approach allowed identifying two subpopulations of CalR+ interneurons that show different spatial and temporal origins after birth, as well as to explore the functional and morphological correlates of this diversity. A large and previously non-described fraction of CalR+ periglomerular interneurons exhibits properties of immature neurons (i.e. little synaptic inputs and weak excitability), questioning their role in olfactory processing. Finally, genetic manipulations of the transcription factor Sp8 at different stages during CalR+ interneuron differentiation highlighted its role in the long-term survival of mature CalR+ periglomerular interneurons, while excluding a role in their early specification. Altogether these results shed new lights on the origin, diversity and transcriptional coding of CalR+ periglomerular i nterneurons and call for a characterization of their role in olfactory processing

L'objectif de ce travail était de décrire les facteurs biologiques précoces influençant le pronostic des enfants grands prématurés. A partir d'une population de 1 067 enfants admis en réanimation néonatale au CHU de Dijon de 2001 à 2008 et faisant l'objet d'un recueil prospectif de données clinico-biologiques périnatales, deux objectifs de recherche ont été identifiés : 1) évaluer l'impact des troubles de la chlorémie au cours de l'adaptation postnatale sur la morbidité neurologique ; 2) caractériser la possible association entre l'hypoprotidémie du premier jour de vie (J1) et le pronostic défavorable. Ces objectifs ont été approfondis dans 4 études, réalisées sur la population initiale et sur 3 autres cohortes de grands prématurés. Nous avons observé que l'hyperchlorémie entraine une acidose métabolique sévère dans les 7 à 10 premiers jours de vie sans que ceci ne s'associe à un pronostic neurologique défavorable (hémorragie intraventriculaire et/ou paralysie cérébrale à 18 mois d'âge corrigé). Les résultats ont montré l'importance de contrôler les apports de chlore des médicaments et de la nutrition parentérale, afin de prévenir toute acidose métabolique indésirable après la naissance. Les études sur la protidémie ont montré que l'hypoprotidémie à J1 est un facteur indépendant associé au décès ou à la survie avec anomalies neurologiques sévères et que son pouvoir prédictif de pronostic défavorable est comparable à celui d'autres scores de gravité validés. Ce travail contribue à la compréhension des facteurs périnatals influençant le pronostic du grand prématuré et ouvre de nouvelles perspectives de recherche sur la prise en charge de ces enfants vulnérables.

Vielfältige Studien haben bereits Zusammenhänge zwischen niedrigem Geburtsgewicht und der Entwicklung von Adipositas und eines metabolischen Syndroms im späteren Lebensalter dargestellt. Umfangreiche Daten liegen vor allem für frühgeborene Neonaten vor. Ziel dieser Arbeit ist deshalb die Bewertung perinataler Parameter und der frühen Entwicklung reifer SGA – Neugeborener. Für die vorliegende prospektive Studie wurden 50 Neugeborene mit einem Geburtsgewicht < 10. Perzentile und 50 eutrophe Neugeborene erfasst. Bei allen Kindern wurden anamnestische Befunde zum Schwangerschaftsverlauf, die Biometrie der Eltern sowie Daten zur Geburt und zum stationären Verlauf erfasst. Mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens an die niedergelassenen Kinderärzte erfolgte die Nachbeobachtung der Kinder hinsichtlich der Gewichts–, Längen– und Kopfumfangsentwicklung sowie der Ernährung bis zur 15. Lebenswoche. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass nur 13% der SGA – Kinder ein genetisch vermindertes Wachstumspotential haben. Demnach liegt bei der Mehrzahl der SGA – Geborenen ein pathologischer Mechanismus zugrunde. Während der Schwangerschaft waren in der SGA – Gruppe häufiger uterine Perfusionsstörungen bei einem erhöhten Auftreten von Präeklampsien oder Nikotinabusus darstellbar. Die SGA – Kinder wurden häufiger per sectionem geboren und zeigten zu einem erhöhten Anteil Dysmaturitätszeichen als Ausdruck einer intrauterinen Stress– oder Mangelsituation. Aufgrund der perinatalen Risiken sollte die Geburt dieser Kinder in einem Perinatalzentrum erfolgen. In der SGA – Gruppe bestand eine signifikante Korrelation zwischen Gestationsalter und Geburtsgewicht, deshalb ist eine individuelle Abwägung des Geburtszeitpunktes zur Nutzung des noch vorhandenen intrauterinen Wachstumspotentials erforderlich. Kinder der SGA – Gruppe bedurften häufiger einer intensivmedizinischen Betreuung und hatten einen längeren stationären Aufenthalt als Kinder der Vergleichsgruppe; Säurebasenstatus, APGAR – Werte und Blutdruck unterschieden sich nicht. Während des stationären Aufenthaltes wurden die SGA – Neonaten vermehrt zugefüttert und zeigten eine geringere postnatale Gewichtsabnahme. Nach der Entlassung kam es, bezogen auf die Körperlänge, zu einer stärkeren und rascheren Gewichtszunahme bei SGA – Kindern, während die Längendifferenz zunächst bestehen blieb. Ein frühes Aufholwachstum, welches sich in dieser Studie isoliert auf das Gewicht bezieht, ist hinsichtlich späterer metabolischer Störungen als möglicher Risikofaktor zu werten.

Le cerveau des mammifères abrite deux régions spécifiques où la neurogenèse adulte ne cesse pas après l'embryogenèse, mais persiste dans le cerveau postnatal et adulte. Ces deux régions sont la zone sous-granulaire du gyrus denté de l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire (SVZ) des ventricules latéraux.Dans la SVZ, des cellules souches neurales génèrent des neuroblastes qui migrent jusqu’au bulbe olfactif (OB) pour coloniser les couches granulaires et glomérulaires et se différencier en différent types d’interneurones dont une petite fraction sont des interneurones dopaminergiques. La découverte de la neurogenèse postnatale et adultes a changé le point de vue de la plasticité du cerveau remarquable et ouvre de nouvelles perspectives pour la thérapie des maladies neurodégénératives. Etant donné que dans la maladie de Parkinson les symptômes moteurs principaux sont causés par la dénervation dopaminergique du striatum, la compréhension de la génération et de la différenciation des neurones dopaminergiques bulbaires a reçu une attention particulière au vu de leur intérêt potentiel pour la thérapie cellulaire. Dans ce contexte, le neuromédiateur dopamine lui-même a été suggéré d'influencer la neurogenèse olfactive et la spécification des interneurones dopaminergique.Dans ma thèse, j'ai analysé l’influence de l’innervation dopaminergique issue du mésencéphale sur la neurogenèse et le destin cellulaire des précurseurs de la SVZ. J'ai combiné un modèle 6-OHDA de dénervation dopaminergique chez la souris postnatale avec l’électroporation in vivo du ventricule latéral pour marquer spécifiquement les progéniteurs latéraux et dorsaux et suivre leur destin dans le OB. / In the postnatal and adult mammalian brain neurogenesis persists in the subgranular zone of the hippocampal dentate gyrus and the subventricular zone (SVZ). In the SVZ slowly dividing stem cells give rise to neuroblasts that migrate to the olfactory bulb (OB) where they reach the granule and glomerular cell layer of the OB and differentiate into different interneuron subtypes including a small fraction of dopaminergic interneurons. The discovery of postnatal and adult neurogenesis has changed the view of the plasticity of the brain remarkably and raised the hope for new therapeutical approaches in the field of neurodegenerative diseases. Since in Parkinson’s disease the main motor symptoms are caused by the dopaminergic denervation of the striatum adjacent to SVZ, the understanding of the generation and differentiation of OB dopaminergic neurons has received special attention. Interestingly, the neurotransmitter dopamine itself has been suggested to influence olfactory bulb neurogenesis via direct innervation of SVZ by midbrain dopaminergic neurons. However, data on this topic have been contradictory. In this study, I investigated how dopaminergic innervation influences SVZ neurogenesis and the fate of SVZ progenitors. I combined a 6-OHDA model of dopaminergic denervation in postnatal mice with in vivo forebrain electroporation to specifically label lateral and dorsal SVZ progenitors and to follow their fate in the olfactory bulb.

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Vielfältige Studien haben bereits Zusammenhänge zwischen niedrigem Geburtsgewicht und der Entwicklung von Adipositas und eines metabolischen Syndroms im späteren Lebensalter dargestellt. Umfangreiche Daten liegen vor allem für frühgeborene Neonaten vor. Ziel dieser Arbeit ist deshalb die Bewertung perinataler Parameter und der frühen Entwicklung reifer SGA – Neugeborener. Für die vorliegende prospektive Studie wurden 50 Neugeborene mit einem Geburtsgewicht < 10. Perzentile und 50 eutrophe Neugeborene erfasst. Bei allen Kindern wurden anamnestische Befunde zum Schwangerschaftsverlauf, die Biometrie der Eltern sowie Daten zur Geburt und zum stationären Verlauf erfasst. Mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens an die niedergelassenen Kinderärzte erfolgte die Nachbeobachtung der Kinder hinsichtlich der Gewichts–, Längen– und Kopfumfangsentwicklung sowie der Ernährung bis zur 15. Lebenswoche. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass nur 13% der SGA – Kinder ein genetisch vermindertes Wachstumspotential haben. Demnach liegt bei der Mehrzahl der SGA – Geborenen ein pathologischer Mechanismus zugrunde. Während der Schwangerschaft waren in der SGA – Gruppe häufiger uterine Perfusionsstörungen bei einem erhöhten Auftreten von Präeklampsien oder Nikotinabusus darstellbar. Die SGA – Kinder wurden häufiger per sectionem geboren und zeigten zu einem erhöhten Anteil Dysmaturitätszeichen als Ausdruck einer intrauterinen Stress– oder Mangelsituation. Aufgrund der perinatalen Risiken sollte die Geburt dieser Kinder in einem Perinatalzentrum erfolgen. In der SGA – Gruppe bestand eine signifikante Korrelation zwischen Gestationsalter und Geburtsgewicht, deshalb ist eine individuelle Abwägung des Geburtszeitpunktes zur Nutzung des noch vorhandenen intrauterinen Wachstumspotentials erforderlich. Kinder der SGA – Gruppe bedurften häufiger einer intensivmedizinischen Betreuung und hatten einen längeren stationären Aufenthalt als Kinder der Vergleichsgruppe; Säurebasenstatus, APGAR – Werte und Blutdruck unterschieden sich nicht. Während des stationären Aufenthaltes wurden die SGA – Neonaten vermehrt zugefüttert und zeigten eine geringere postnatale Gewichtsabnahme. Nach der Entlassung kam es, bezogen auf die Körperlänge, zu einer stärkeren und rascheren Gewichtszunahme bei SGA – Kindern, während die Längendifferenz zunächst bestehen blieb. Ein frühes Aufholwachstum, welches sich in dieser Studie isoliert auf das Gewicht bezieht, ist hinsichtlich späterer metabolischer Störungen als möglicher Risikofaktor zu werten.