La dépression postnatale (DP) est un problème de santé publique très fréquent dans différentes cultures (Affonso et al, 2000). En effet, entre 10% à 15% des mères souffrent d’une symptomatogie dépressive ainsi que l’indiquent Gorman et al. (2004). La prévention de la DP est l’objectif de différents programmes prénatals et postnatals (Dennis, 2005; Lumley et al, 2004). Certains auteurs notent qu’il est difficile d’avoir accès aux femmes à risque après la naissance (Evins et al, 2000; Georgiopoulos et al, 2001). Mais, les femmes fréquentent les centres de santé pendant la grossesse et il est possible d’identifier les cas à risque à partir des symptômes prénataux dépressifs ou somatiques (Riguetti-Veltema et al, 2006); d’autant plus qu’un grand nombre de facteurs de risque de la DP sont présents pendant la grossesse (O’Hara et Gorman, 2004). C’est pourquoi cette étude fut initiée pendant le premier trimestre de la grossesse à partir d’une détection précoce du risque de DP chez n= 529 femmes de classes moyenne et défavorisée, et, cela, au moyen d’un questionnaire validé utilisé à l’aide d’une entrevue. L’étude s’est effectuée dans trois villes : Barcelone, Figueres, et Béziers au cours des années 2003 à 2005. Objectif général : La présente étude vise à évaluer les effets d’un programme prénatal de groupes de rencontre appliqué dans la présente étude chez des couples de classe socioéconomique non favorisée dont les femmes sont considérées comme à risque de dépression postnatale. L’objectif spécifique est de comparer deux groupes de femmes (un groupe expérimental et un groupe témoin) par rapport aux effets du programme prénatal sur les symptômes de dépression postnatale mesurés à partir de la 4ème semaine après l’accouchement avec l’échelle EPDS. Hypothèse: Les femmes participant au programme prénatal de groupe adressé aux couples parentaux, composé de 10 séances hebdomadaires et inspiré d’une orientation psychosomatique présenteront, au moins, un taux de 6% inférieur de cas à risque de dépression postnatale que les femmes qui ne participent pas, et cela, une fois évaluées avec l’échelle EPDS (≥12) 4 semaines après leur accouchement. Matériel et méthode: La présente étude évaluative est basée sur un essai clinique randomisé et longitudinal; il s’étend de la première ou deuxième visite d’échographie pendant la grossesse à un moment situé entre la 4ème et la 12ème semaine postnatale. Les participants à l’étude sont des femmes de classes moyenne et défavorisée identifiées à risque de DP et leur conjoint. Toutes les femmes répondant aux critères d’inclusion à la période du recrutement ont effectué une entrevue de sélection le jour de leur échographie prénatale à l’hôpital (n=529). Seules les femmes indiquant un risque de DP furent sélectionnées (n= 184). Par la suite, elles furent distribuées de manière aléatoire dans deux groupes: expérimental (n=92) et témoin (n=92), au moyen d’un programme informatique appliqué par un statisticien considérant le risque de DP selon le questionnaire validé par Riguetti-Veltema et al. (2006) appliqué à l’aide d’une entrevue. Le programme expérimental consistait en dix séances hebdomadaires de groupe, de deux heures et vingt minutes de durée ; un appel téléphonique entre séances a permis d’assurer la continuité de la participation des sujets. Le groupe témoin a eu accès aux soins habituels. Le programme expérimental commençait à la fin du deuxième trimestre de grossesse et fut appliqué par un médecin et des sages-femmes spécialement préparées au préalable; elles ont dirigé les séances prénatales avec une approche psychosomatique. Les variables associées à la DP (non psychotique) comme la symptomatologie dépressive, le soutien social, le stress et la relation de couple ont été évaluées avant et après la naissance (pré-test/post-test) chez toutes les femmes participantes des deux groupes (GE et GC) utilisant : l’échelle EPDS (Cox et al,1987), le Functional Social Support Questionnaire (Broadhead et al, 1988), l’évaluation du stress de Holmes et Rahe (1967) et, l’échelle d’ajustement dyadique de Spanier (1976). La collecte des données prénatales a eu lieu à l’hôpital, les femmes recevaient les questionnaires à la fin de l’entrevue, les complétaient à la maison et les retournaient au rendez-vous suivant. Les données postnatales ont été envoyées par les femmes utilisant la poste locale. Résultats: Une fois évalués les symptômes dépressifs postnatals avec l’échelle EPDS entre la 4ème et la 12ème semaine postnatale et considérant le risque de DP au point de césure ≥ 12 de l’échelle, le pourcentage de femmes à risque de DP est de 39,34%; globalement, les femmes étudiées présentent un taux élevé de symptomatologie dépressive. Les groupes étant comparables sur toutes les variables prénatales, notons une différence dans l’évaluation postnatale de l’EPDS (≥12) de 11,2% entre le groupe C et le groupe E (45,5% et 34,3%). Et la différence finale entre les moyennes de l’EPDS postnatal est de 1,76 ( =11,10 ±6,05 dans le groupe C et =9,34 ±5,17 dans le groupe E) ; cette différence s’aproche de la limite de la signification (p=0,08). Ceci est dû à un certain nombre de facteurs dont le faible nombre de questionnaires bien complétés à la fin de l’étude. Les femmes du groupe expérimental présentent une diminution significative des symptômes dépressifs (t=2,50 / P= 0,01) comparativement au pré-test et indiquant une amélioration au contraire du groupe témoin sans changement. Les analyses de régression et de covariance montrent que le soutien social postnatal, les symptômes dépressifs prénatals et le stress postnatal ont une relation significative avec les symptômes dépressifs postnatals (P<0,0001 ; P=0.003; P=0.004). La relation du couple n’a pas eu d’impact sur le risque de DP dans la présente étude. Par contre, on constate d’autres résultats secondaires significatifs: moins de naissances prématurées, plus d’accouchements physiologiques et un plus faible taux de somatisations non spécifiques chez les mères du groupe expérimental. Recommandations: Les résultats obtenus nous suggèrent la considération des aspects suivants: 1) il faudrait appliquer les mesures pour détecter le risque de DP à la période prénatale au moment des visites d’échographie dont presque toutes les femmes sont atteignables; il est possible d’utiliser à ce moment un questionnaire de détection validé car, son efficacité semble démontrée; 2) il faudrait intervenir auprès des femmes identifiées à risque à la période prénatale à condition de prolonger le programme préventif après la naissance, tel qu’indiqué par d’autres études et par la demande fréquente des femmes évaluées. L’intervention prénatale de groupe n’est pas suffisante pour éviter le risque de DP chez la totalité des femmes. C’est pourquoi une troisième recommandation consisterait à : 3) ajouter des interventions individuelles pour les cas les plus graves et 4) il paraît nécessaire d’augmenter le soutien social chez des femmes défavorisées vulnérables car cette variable s’est révélée très liée au risque de dépression postnatale. / Postnatal depression (PD) is a universal problem for public health (Affonso and al, 2000),as indicated in studies on its prevalence as between 10% and 15% (Gorman and al, 2004). The prevention of this problem is the main objective of several programs that are applied before and after birth (Dennis, 2004; Lumley and al, 2004). Some authors have noted that it is difficult to access women who are most at risk in the postnatal stage (Evins and al, 2000;Georgiopoulos and al, 2001). During pregnancy, women use healthcare centres very often and it is possible to detect the risk of having PD. There are also many women who indicate a risk of PD due to somatic or depressive symptoms (Riguetti-Veltema and al, 2006), above all, because the majority of risk factors are present during pregnancy (O’Hara and Gorman,2004). Therefore, this study was started during the first three months of pregnancy with early detection of women at risk based on a validated questionnaire used in the interview. The study was carried out in three cities: Barcelona, Figueres (north of Catalonia) and Béziers (south of France), between 2003 and 2005. General aim: This study intends to assess the effects of a prenatal group program directed at future parents on postnatal depression symptoms in women considered at risk. The specific aim is compare the depressive postnatal symptoms of the women in the experimental group with the depressive postnatal symptoms of the women in the control group. Hypothesis: The women taking part in the prenatal group program (directed at future parents, with 10 weekly sessions, and based on a psychosomatic approach) present, at least a 6% lower rate of postnatal depression than women who did not take part, once assessed with the EPDS (≥12) scale 4 weeks after the birth. Materials and method: This assessment study is a random, longitudinal clinical trial; it starts from the first or second ultrasound scan of the pregnancy and concludes between the 4th and 12th postnatal week. Those taking part in the study are women of middle, low, or very low socioeconomic status who have been identified as being at risk of PD, and their partners or husbands. All the women (n=529) fulfilling the criteria for being included during the selection period have been interviewed at the hospital on the same day as the antenatal scan. Only women indicating a risk of PD were selected (n=184). They were then distributed into two random groups (n=92) experimental group (EG) and (n=92) control group (CG) – by means of a software program in which a statistic considering PD risk, according to the validated questionnaire developed by Riguetti-Veltema et al (2006) used in the interview,was applied. The experimental program consisted of 10 weekly sessions of two hours twenty minutes long; a telephone calls between sessions to be ensured the continuity of the participants in the program. The control group had access to the usual care and assistance. The experimental program started at the end of the second trimester of the pregnancy and was put into practice by specially trained midwives, who led the birth preparation sessions using a psychosomatic approach. The variables associated to PD (not psychotic), such as, for example, prenatal depressive symptoms, social support, stress, and couple relationships were assessed before and after the birth (pre/post-test) in all the women from both study groups (EG and CG), using the EPDS scale (Cox et al,1987), the Functional Social Support Questionnaire (Broadhead et al, 1988), the stress test developed by Holmes and Rahe (1967), and the Spanier dyadic adjustment scale (1976). The prenatal data was gathered at the hospital where the women received the questionnaire, which they filled in at home and returned on their following visit. The postnatal data was sent by mail by the women taking part in the study. Results: Once the depression symptoms were assessed with the EPDS scale between the 4th and 12th postnatal week, and considering PD risk at the cutting point (≥ 12) of the scale, the percentage of women with a risk of PD is 39.34%; globally, the women studied have a high rate of risk of PD. We noticed that the two groups were comparable in all the prenatal variables, and that there is a difference in the EPDS (≥12) postnatal assessment of 11.2% between group C and group E (45.5% and 34.3%, respectively). In the postnatal analysis between both groups, the difference of means of the postnatal EPDS is 1.76( x =11.10 ±6.05 in group C and x =9.34 ±5.17 in group E); this difference only approaches the significance limit (p=0.08). This is due to several factors; the number of correctly filled-in questionnaires in the last part of the study, among them.The control group has an evolution without modifications between pre- and post-natal assessments, with a very slight increase in symptoms after the birth (t=-0.92 / P=0.36). In contrast, women from the experimental group have a significant decrease in depression symptoms (t=2.50/P= 0.01), in comparison to the pre-test. Recommendations: The results obtained suggest we consider the following aspects: 1)measures to detect the risk of PD during the prenatal period should be applied, when women come for their antenatal scans, because practically all women are willing to be approached; it is possible to use, in that moment, a validated detection tool, since its effectiveness appears to be demonstrated; 2) although the prenatal group intervention seems effective, it is not a sufficient strategy to significantly prevent the risk of PD. Women identified at risk during the prenatal period, therefore, should be worked with on condition that the preventive program is prolonged after the birth, as other studies have indicated, and as the women under study have indicated with a strong demand for continuity; 3) individual interventions should be added for more serious cases; and finally, 4) it is necessary to increase social support for low-income, vulnerable women,because this variable is very related with the risk of PD. Keywords : postnatal depressive symptoms, depression postnatal risk, social support, stress, couple relationship, psychosomatic approach, randomized trial, prenatal group programme, low socio-economic level women.

La dépression postnatale (DP) est un problème de santé publique très fréquent dans différentes cultures (Affonso et al, 2000). En effet, entre 10% à 15% des mères souffrent d’une symptomatogie dépressive ainsi que l’indiquent Gorman et al. (2004). La prévention de la DP est l’objectif de différents programmes prénatals et postnatals (Dennis, 2005; Lumley et al, 2004). Certains auteurs notent qu’il est difficile d’avoir accès aux femmes à risque après la naissance (Evins et al, 2000; Georgiopoulos et al, 2001). Mais, les femmes fréquentent les centres de santé pendant la grossesse et il est possible d’identifier les cas à risque à partir des symptômes prénataux dépressifs ou somatiques (Riguetti-Veltema et al, 2006); d’autant plus qu’un grand nombre de facteurs de risque de la DP sont présents pendant la grossesse (O’Hara et Gorman, 2004). C’est pourquoi cette étude fut initiée pendant le premier trimestre de la grossesse à partir d’une détection précoce du risque de DP chez n= 529 femmes de classes moyenne et défavorisée, et, cela, au moyen d’un questionnaire validé utilisé à l’aide d’une entrevue. L’étude s’est effectuée dans trois villes : Barcelone, Figueres, et Béziers au cours des années 2003 à 2005. Objectif général : La présente étude vise à évaluer les effets d’un programme prénatal de groupes de rencontre appliqué dans la présente étude chez des couples de classe socioéconomique non favorisée dont les femmes sont considérées comme à risque de dépression postnatale. L’objectif spécifique est de comparer deux groupes de femmes (un groupe expérimental et un groupe témoin) par rapport aux effets du programme prénatal sur les symptômes de dépression postnatale mesurés à partir de la 4ème semaine après l’accouchement avec l’échelle EPDS. Hypothèse: Les femmes participant au programme prénatal de groupe adressé aux couples parentaux, composé de 10 séances hebdomadaires et inspiré d’une orientation psychosomatique présenteront, au moins, un taux de 6% inférieur de cas à risque de dépression postnatale que les femmes qui ne participent pas, et cela, une fois évaluées avec l’échelle EPDS (≥12) 4 semaines après leur accouchement. Matériel et méthode: La présente étude évaluative est basée sur un essai clinique randomisé et longitudinal; il s’étend de la première ou deuxième visite d’échographie pendant la grossesse à un moment situé entre la 4ème et la 12ème semaine postnatale. Les participants à l’étude sont des femmes de classes moyenne et défavorisée identifiées à risque de DP et leur conjoint. Toutes les femmes répondant aux critères d’inclusion à la période du recrutement ont effectué une entrevue de sélection le jour de leur échographie prénatale à l’hôpital (n=529). Seules les femmes indiquant un risque de DP furent sélectionnées (n= 184). Par la suite, elles furent distribuées de manière aléatoire dans deux groupes: expérimental (n=92) et témoin (n=92), au moyen d’un programme informatique appliqué par un statisticien considérant le risque de DP selon le questionnaire validé par Riguetti-Veltema et al. (2006) appliqué à l’aide d’une entrevue. Le programme expérimental consistait en dix séances hebdomadaires de groupe, de deux heures et vingt minutes de durée ; un appel téléphonique entre séances a permis d’assurer la continuité de la participation des sujets. Le groupe témoin a eu accès aux soins habituels. Le programme expérimental commençait à la fin du deuxième trimestre de grossesse et fut appliqué par un médecin et des sages-femmes spécialement préparées au préalable; elles ont dirigé les séances prénatales avec une approche psychosomatique. Les variables associées à la DP (non psychotique) comme la symptomatologie dépressive, le soutien social, le stress et la relation de couple ont été évaluées avant et après la naissance (pré-test/post-test) chez toutes les femmes participantes des deux groupes (GE et GC) utilisant : l’échelle EPDS (Cox et al,1987), le Functional Social Support Questionnaire (Broadhead et al, 1988), l’évaluation du stress de Holmes et Rahe (1967) et, l’échelle d’ajustement dyadique de Spanier (1976). La collecte des données prénatales a eu lieu à l’hôpital, les femmes recevaient les questionnaires à la fin de l’entrevue, les complétaient à la maison et les retournaient au rendez-vous suivant. Les données postnatales ont été envoyées par les femmes utilisant la poste locale. Résultats: Une fois évalués les symptômes dépressifs postnatals avec l’échelle EPDS entre la 4ème et la 12ème semaine postnatale et considérant le risque de DP au point de césure ≥ 12 de l’échelle, le pourcentage de femmes à risque de DP est de 39,34%; globalement, les femmes étudiées présentent un taux élevé de symptomatologie dépressive. Les groupes étant comparables sur toutes les variables prénatales, notons une différence dans l’évaluation postnatale de l’EPDS (≥12) de 11,2% entre le groupe C et le groupe E (45,5% et 34,3%). Et la différence finale entre les moyennes de l’EPDS postnatal est de 1,76 ( =11,10 ±6,05 dans le groupe C et =9,34 ±5,17 dans le groupe E) ; cette différence s’aproche de la limite de la signification (p=0,08). Ceci est dû à un certain nombre de facteurs dont le faible nombre de questionnaires bien complétés à la fin de l’étude. Les femmes du groupe expérimental présentent une diminution significative des symptômes dépressifs (t=2,50 / P= 0,01) comparativement au pré-test et indiquant une amélioration au contraire du groupe témoin sans changement. Les analyses de régression et de covariance montrent que le soutien social postnatal, les symptômes dépressifs prénatals et le stress postnatal ont une relation significative avec les symptômes dépressifs postnatals (P<0,0001 ; P=0.003; P=0.004). La relation du couple n’a pas eu d’impact sur le risque de DP dans la présente étude. Par contre, on constate d’autres résultats secondaires significatifs: moins de naissances prématurées, plus d’accouchements physiologiques et un plus faible taux de somatisations non spécifiques chez les mères du groupe expérimental. Recommandations: Les résultats obtenus nous suggèrent la considération des aspects suivants: 1) il faudrait appliquer les mesures pour détecter le risque de DP à la période prénatale au moment des visites d’échographie dont presque toutes les femmes sont atteignables; il est possible d’utiliser à ce moment un questionnaire de détection validé car, son efficacité semble démontrée; 2) il faudrait intervenir auprès des femmes identifiées à risque à la période prénatale à condition de prolonger le programme préventif après la naissance, tel qu’indiqué par d’autres études et par la demande fréquente des femmes évaluées. L’intervention prénatale de groupe n’est pas suffisante pour éviter le risque de DP chez la totalité des femmes. C’est pourquoi une troisième recommandation consisterait à : 3) ajouter des interventions individuelles pour les cas les plus graves et 4) il paraît nécessaire d’augmenter le soutien social chez des femmes défavorisées vulnérables car cette variable s’est révélée très liée au risque de dépression postnatale. / Postnatal depression (PD) is a universal problem for public health (Affonso and al, 2000),as indicated in studies on its prevalence as between 10% and 15% (Gorman and al, 2004). The prevention of this problem is the main objective of several programs that are applied before and after birth (Dennis, 2004; Lumley and al, 2004). Some authors have noted that it is difficult to access women who are most at risk in the postnatal stage (Evins and al, 2000;Georgiopoulos and al, 2001). During pregnancy, women use healthcare centres very often and it is possible to detect the risk of having PD. There are also many women who indicate a risk of PD due to somatic or depressive symptoms (Riguetti-Veltema and al, 2006), above all, because the majority of risk factors are present during pregnancy (O’Hara and Gorman,2004). Therefore, this study was started during the first three months of pregnancy with early detection of women at risk based on a validated questionnaire used in the interview. The study was carried out in three cities: Barcelona, Figueres (north of Catalonia) and Béziers (south of France), between 2003 and 2005. General aim: This study intends to assess the effects of a prenatal group program directed at future parents on postnatal depression symptoms in women considered at risk. The specific aim is compare the depressive postnatal symptoms of the women in the experimental group with the depressive postnatal symptoms of the women in the control group. Hypothesis: The women taking part in the prenatal group program (directed at future parents, with 10 weekly sessions, and based on a psychosomatic approach) present, at least a 6% lower rate of postnatal depression than women who did not take part, once assessed with the EPDS (≥12) scale 4 weeks after the birth. Materials and method: This assessment study is a random, longitudinal clinical trial; it starts from the first or second ultrasound scan of the pregnancy and concludes between the 4th and 12th postnatal week. Those taking part in the study are women of middle, low, or very low socioeconomic status who have been identified as being at risk of PD, and their partners or husbands. All the women (n=529) fulfilling the criteria for being included during the selection period have been interviewed at the hospital on the same day as the antenatal scan. Only women indicating a risk of PD were selected (n=184). They were then distributed into two random groups (n=92) experimental group (EG) and (n=92) control group (CG) – by means of a software program in which a statistic considering PD risk, according to the validated questionnaire developed by Riguetti-Veltema et al (2006) used in the interview,was applied. The experimental program consisted of 10 weekly sessions of two hours twenty minutes long; a telephone calls between sessions to be ensured the continuity of the participants in the program. The control group had access to the usual care and assistance. The experimental program started at the end of the second trimester of the pregnancy and was put into practice by specially trained midwives, who led the birth preparation sessions using a psychosomatic approach. The variables associated to PD (not psychotic), such as, for example, prenatal depressive symptoms, social support, stress, and couple relationships were assessed before and after the birth (pre/post-test) in all the women from both study groups (EG and CG), using the EPDS scale (Cox et al,1987), the Functional Social Support Questionnaire (Broadhead et al, 1988), the stress test developed by Holmes and Rahe (1967), and the Spanier dyadic adjustment scale (1976). The prenatal data was gathered at the hospital where the women received the questionnaire, which they filled in at home and returned on their following visit. The postnatal data was sent by mail by the women taking part in the study. Results: Once the depression symptoms were assessed with the EPDS scale between the 4th and 12th postnatal week, and considering PD risk at the cutting point (≥ 12) of the scale, the percentage of women with a risk of PD is 39.34%; globally, the women studied have a high rate of risk of PD. We noticed that the two groups were comparable in all the prenatal variables, and that there is a difference in the EPDS (≥12) postnatal assessment of 11.2% between group C and group E (45.5% and 34.3%, respectively). In the postnatal analysis between both groups, the difference of means of the postnatal EPDS is 1.76( x =11.10 ±6.05 in group C and x =9.34 ±5.17 in group E); this difference only approaches the significance limit (p=0.08). This is due to several factors; the number of correctly filled-in questionnaires in the last part of the study, among them.The control group has an evolution without modifications between pre- and post-natal assessments, with a very slight increase in symptoms after the birth (t=-0.92 / P=0.36). In contrast, women from the experimental group have a significant decrease in depression symptoms (t=2.50/P= 0.01), in comparison to the pre-test. Recommendations: The results obtained suggest we consider the following aspects: 1)measures to detect the risk of PD during the prenatal period should be applied, when women come for their antenatal scans, because practically all women are willing to be approached; it is possible to use, in that moment, a validated detection tool, since its effectiveness appears to be demonstrated; 2) although the prenatal group intervention seems effective, it is not a sufficient strategy to significantly prevent the risk of PD. Women identified at risk during the prenatal period, therefore, should be worked with on condition that the preventive program is prolonged after the birth, as other studies have indicated, and as the women under study have indicated with a strong demand for continuity; 3) individual interventions should be added for more serious cases; and finally, 4) it is necessary to increase social support for low-income, vulnerable women,because this variable is very related with the risk of PD. Keywords : postnatal depressive symptoms, depression postnatal risk, social support, stress, couple relationship, psychosomatic approach, randomized trial, prenatal group programme, low socio-economic level women.

L'excès de masse grasse, notamment infantile est en perpétuelle augmentation à l'échelle mondiale. Plusieurs études ont montré une association entre cette prise de poids et la survenue de pathologies cardiovasculaires. Cependant, il semble nécessaire de renforcer notre compréhension des liens existant entre la survenue de maladies cardiovasculaires à l'âge adulte et l'existence d'un surpoids durant l'enfance et/ou l'adolescence. Afin de répondre à cette problématique, nous avons utilisé un modèle de suralimentation postnatale chez le rongeur, basé sur la réduction des portées à la naissance. Ainsi, les travaux réalisés au cours de ce Doctorat ont permis de mettre en évidence l'impact d'une surnutrition postnatale précoce sur le développement ultérieur d'altérations cardio-métaboliques. Dans un premier temps, nous avons montré qu'une prise de poids précoce, chez le rat et la souris, induisait une augmentation pérenne de la masse corporelle adipeuse, associée à des perturbations des paramètres biochimiques, représentées par une augmentation de la glycémie, de l'insuline, du cholestérol et de la leptine plasmatique.Dans un deuxième temps, le volet oxydant a été exploré. Ainsi, les animaux ayant subi une suralimentation postnatale, une fois adultes, voient leur niveau de stress nitro-oxydant augmenter au niveau circulant et sur le plan tissulaire cardiaque, alors que des enzymes antioxydantes telles que les superoxydes dismutases et les catalases y présentent une activité augmentée.Dans un troisième temps, l'exploration de la fonction cardiovasculaire a montré, in vivo, que la suralimentation postnatale réduisait de manière significative la contractilité myocardique et induisait une augmentation des niveaux de pression artérielle systolique et diastolique chez la souris. Ex vivo, les cœurs de souris adultes ayant subi une suralimentation postnatale présentaient une plus grande sensibilité aux lésions induites par l'ischémie reperfusion, libérant plus d'enzyme lactate deshydrogénase (LDH) et montrant une taille de nécrose ventriculaire très significativement accrue. De plus, l'étude du remodelage cardiaque a montré chez ces animaux une augmentation de la fibrose associée à une augmentation à la fois de l'expression et de l'activité des métallo-protéinases de type 2 (MMP-2). Enfin, d'un point de vue de l'expression génique cardiaque, notre étude montre que la suralimentation postnatale induit très précocement, dès le sevrage, des différences d'expression portant sur plus de 822 gènes cardiaques, et notamment des gènes de structure comme ceux d'isoformes du collagène ou de protéines de la matrice extracellulaire, ce qui pourrait expliquer la présence d'un remodelage d'origine précoce.Il est évident que des travaux supplémentaires s'imposent afin d'expliquer les mécanismes mis en jeu au cours de ces différentes altérations. Cependant, il apparaît clairement que des modifications nutritionnelles lors d'une période du développement suivant immédiatement la naissance peuvent induire à long terme des altérations d'ordre biochimique, oxydative et cardiovasculaires

Les données épidémiologiques indiquent que le diabète maternel est associé de manière significative aux anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT), ce qui implique un risque accru de CAKUT chez la progéniture des mères diabétiques par rapport à la population globale. Les causes de CAKUT sont multifactorielles, impliquant des facteurs génétiques et environnementaux. Le récepteur de l’angiotensine II de type 2 (AT2R) est l’un des gènes candidats impliqués dans le CAKUT humain et murin. Bien que de nombreuses études soutiennent l’influence des facteurs génétiques et environnementaux sur le développement rénal et la pathogenèse de CAKUT, les effets du gène AT2R et du milieu hyperglycémique in utero sur le développement rénal et les effets à long terme chez les enfants de mères diabétiques ne sont pas clairs. Cette thèse a pour objectif d'étudier l'influence de chaque facteur individuellement, ainsi que l'interaction entre ces deux facteurs. Premièrement, nous avons examiné si le déficit en AT2R (AT2RKO) altère la glomérulogenèse via la formation, la maturation et l'intégrité des podocytes. Nous avons observé que la glomérulogenèse était diminuée chez les embryons E15 AT2RKO, mais le nombre de néphrons ne présentaient aucune différence entre les nouveaux-nés AT2RKO et les souris de type sauvage. Les souris AT2RKO présentaient une dysplasie rénale avec un volume de touffes glomérulaires et un nombre de podocytes inférieurs à l’âge de trois semaines. Nos études ont démontré que la perte d’AT2R via l’augmentation de la génération des dérivés réactifs de l’oxygène (ROS) induite par la NADPH oxydase 4 (Nox4) stimulait l’interaction avec la protéine Hhip (‘Hedgehog interacting protein’), ce qui déclenchait en outre soit l’apoptose des podocytes par l’activation des voies de la caspase- 3 et de la p53, soit la transition épithéliale-mésenchymateuse des podocytes (EMT) par l’activation de la signalisation TGFβ1–Smad2/3. L'ARNm de Hhip glomérulaire était régulé positivement dans les biopsies rénales chez les patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS). Les résultats suggèrent que le déficit en AT2R est associé à une perte ou un dysfonctionnement des podocytes et est dû, au moins en partie, à une expression accrue de Hhip ectopique dans les podocytes. Deuxièmement, nous avons cherché à établir les mécanismes sous-jacents par lesquels un milieu hyperglycémique in utero et un régime riche en graisses (HFD) après le sevrage accélèrent la programmation périnatale des lésions rénales. Nous avons observé que la progéniture des mères atteintes de diabète sévère avait un phénotype de restriction de croissance intra-utérine (IUGR) et avait développé une hypertension légère et des signes d'atteinte rénale à l'âge adulte. De plus, la progéniture nourrie avec une HFD post-sevrage présentait un rattrapage rapide de la croissance puis des lésions rénales associées à une augmentation de l’expression rénale de TGFβ1 et du collagène de type IV, à la production de ROS et à une accumulation de lipides rénaux, mais sans hypertension systémique. Des études in vitro ont démontré que le HFD ou les acides gras libres accéléraient le processus de programmation périnatale des lésions rénales, via une expression accrue de CD36 et de la protéine de liaison aux acides gras (Fabp4) qui cible les ROS, le facteur nucléaire-kappa B et le TGFβ1. Ces résultats indiquent que l'exposition précoce à l'HFD chez les enfants de mères diabétiques ayant subi une IUGR augmente le risque d'apparition de lésions rénales à l’âge adulte, mais pas d'hypertension. En résumé, AT2R joue un rôle essentiel dans la glomérulogenèse et influence l'intégrité et la fonction du podocyte via des altérations de l'expression de Hhip. En outre, les enfants de mères diabétiques ont un risque accru d'hypertension et de lésions rénales; la surnutrition postnatale accélère les lésions rénales chez ces enfants. Bien que le gène AT2R et le milieu hyperglycémique in utero aient tous les deux un impact sur le développement du rein et sur les maladies rénales ultérieures, l'interaction entre ces deux facteurs doit encore faire l'objet d'études supplémentaires. / Epidemiologic data indicate that maternal diabetes significantly associates with congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT), which implies an increased chance of CAKUT in the offspring of mothers with diabetes compared to the general population. The causes of CAKUT are multifactorial, involving genetic and environmental factors. The angiotensin II receptor type 2 (AT2R) is one of the candidate genes to be implicated in both human and murine CAKUT. Although numerous studies support the influence of genetic and environmental factors on kidney development and the pathogenesis of CAKUT, the impacts of the AT2R gene and hyperglycemic milieu in utero on kidney development and long-term outcomes in the offspring of diabetic mothers remain unclear. This thesis aims to investigate the influence of each factor individually, as well as their interaction. Firstly, we investigated whether AT2R deficiency (AT2R knock-out (KO)) impairs glomerulogenesis via podocytes formation, maturation and integrity. We observed that glomerulogenesis is decreased in AT2RKO embryos at embryonic day 15 (E15), but actual nephron numbers are no different between AT2RKO and wild-type newborn mice. AT2RKO mice exhibited renal dysplasia with lower glomerular tuft volume and reduced podocyte numbers at the age of three weeks. Our studies demonstrated that loss of AT2R via NADPH oxidase 4 (Nox4)-derived reactive oxygen species (ROS) generation stimulates ectopic hedgehog interacting protein (Hhip) expression, which further triggers either podocyte apoptosis by the activation of the caspase-3 and p53 pathways or podocyte epithelial–to– mesenchymal transition (EMT) by the activation of TGFβ1–Smad2/3 signaling. Glomerular Hhip mRNA is upregulated in kidney biopsies of patients with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). The results suggest that AT2R deficiency is associated with podocyte loss/dysfunction and is mediated, at least in part, via increased ectopic Hhip expression in podocytes. Secondly, we aimed to establish the underlying mechanisms by which a hyperglycemic milieu in utero and a post-weaning high-fat diet (HFD) accelerate the perinatal programming of kidney injury. We observed that the offspring of dams with severe maternal diabetes have an intrauterine growth restriction (IUGR) phenotype and develop mild hypertension and evidence of kidney injury in adulthood. Moreover, those offspring fed with a post-weaning HFD result in rapid catch-up growth and subsequent profound kidney injury associated with the augmentation of renal TGFβ1 and collagen type IV expression, increased production of ROS, and accumulation of renal lipids, but not systemic hypertension. In vitro studies demonstrated that HFD or free fatty acids accelerate the process of perinatal programming of kidney injury, via increased CD36 and fatty acid-binding protein 4 (Fabp4) expression, which targets ROS, nuclear factor-kappa B and TGFβ1 signaling. These results indicate that early postnatal exposure to HFD in IUGR offspring of diabetic dams increases the risk of later developing kidney injury, but not hypertension. In summary, AT2R plays an essential role in glomerulogenesis and influences the podocyte integrity and function via alterations of Hhip expression. In addition, the offspring of diabetic mothers have an increased risk of hypertension and kidney injury; postnatal overnutrition further accelerates kidney injury in those offspring. Although both AT2R and hyperglycemic milieu in utero have an impact on kidney development and later kidney diseases, the interaction between these two factors still needs further studies.

Les enfants sont exposés au p,p’-dichlorodiphényltrichloroéthane (p,p’-DDT) et au p,p’-dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p’-DDE) par transfert placentaire et par le lait maternel. Plusieurs études laissent croire que cette exposition pourrait avoir un impact sur l’indice de masse corporelle (IMC) pendant l’enfance. Le but de notre étude était d’évaluer l’association entre l’exposition par le lait maternel et l’IMC des enfants japonais âgés de 42 mois. Nous avons utilisé les données d’une étude pilote (n=290) de la Japan Environment and Children Study (JECS). Le p,p’-DDT et le p,p’-DDE ont été mesurés dans le lait maternel, et les concentrations chez l’enfant ont été estimées pour trois périodes (0-6 mois, 6-12 mois, 12-24 mois) à l’aide d’un modèle de toxicocinétique. Les associations avec l’IMC à 42 mois ont été évaluées à l’aide de modèles de régression linéaire multivariée. Aucune association n’a été observée avec les concentrations de p,p’-DDT mesurées dans le lait maternel, ni avec les concentrations estimées chez les enfants. Des associations positives avec les concentrations de p,p’-DDE estimées ont été observées chez les filles. Chaque augmentation d’un logarithme naturel dans les concentrations estimées était associée avec une augmentation du score z de l’IMC de 0.23 (I.C. 95% : 0.01, 0.45) pour la période d’exposition 0-6 mois, de 0.26 (I.C. 95% : 0.06, 0.47) pour la période 6-12 mois, et de 0.24 (I.C. 95% : 0.05, 0.43) pour la période de 12-24 mois. Ces associations étaient dans le même ordre de grandeur que l’association observée dans une méta-analyse publiée récemment (augmentation du score z de l’IMC de 0.13 par augmentation d’un logarithme naturel dans l’exposition prénatale), ce qui supporte l’hypothèse que l’exposition développementale au p,p’-DDE est associée avec une augmentation de l’IMC durant l’enfance. / Children are exposed to p,p’-dichlorodiphenyltrichloroethane (p,p’-DDT) and p,p’-dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) through placental and lactational transfer. Studies have revealed that these exposures could lead to increased body mass index (BMI) during childhood. Our aim was to assess whether exposure through breast milk is associated with BMI in Japanese children at 42 months of age. We used data from a pilot study (n=290) of the Japanese Environment and Children Study (JECS). p,p’-DDT and p,p’-DDE levels were measured in breast milk, and levels in children were estimated using a toxicokinetic model for three exposure periods (0-6 months, 6-12 months, 12-24 months). Associations with BMI at 42 months of age were assessed using multivariate linear regression models. Our study revealed no significant association with levels of p,p’-DDT measured in breast milk or estimated in children. Positive associations with p,p’-DDE were found in girls during all exposure periods. For each log increase in the estimated p,p’-DDE levels, BMI z-score increased by 0.23 (C.I. 95%: 0.01, 0.45) for the 0-6 months exposure period, 0.26 (C.I. 95%: 0.06, 0.47) for the 6-12 months exposure period and 0.24 (C.I. 95%: 0.05, 0.43) for the 12-24 months exposure period. Our results in girls were similar to those found in a previous meta-analysis that included boys and girls (BMI z-score increase of 0.13 by log increase in prenatal p,p’-DDE levels), supporting that early-life exposure to p,p’-DDE may be associated with increased BMI during childhood.

Les valeurs toxicologiques de référence pour les contaminants de l’environnement sont généralement basées sur les résultats d’études animales dont la pertinence pour l’humain est remise en question. L’objectif de mon projet était d’évaluer une approche combinant les études in vitro sur des cellules humaines et la modélisation pharmacocinétique pour établir des valeurs toxicologiques de référence. Nous avons mené une étude de cas sur l’hépatotoxicité de l’acide perfluorooctanoïque (APFO). Un point de départ (POD) a été déterminé sur la base des concentrations sans effet néfaste observable (NOAEL) d’études in vitro. Ce POD a été traduit en équivalents de surveillance biologique, qui ont été comparés aux concentrations mesurées dans les études épidémiologiques sur l’exposition à l’APFO et l’hépatotoxicité. Des apports quotidiens tolérables (AQT) ont été estimés par dosimétrie inverse à l’aide d’un modèle pharmacocinétique. Nous avons utilisé un POD de 1 μM des études in vitro, qui a été traduit en une concentration plasmatique de 414 ng/mL. Pour atteindre cette concentration chez l’enfant exposé prénatalement et par l’allaitement, nous avons estimé que la concentration plasmatique chez la mère au début de la grossesse doit être de 155 ng/mL. Ces concentrations ont été traduites en équivalents de biosurveillance de 4,14 ng/mL (adulte) et 1,55 ng/mL (femme enceinte) (facteurs d’incertitude combinés : 100 à partir du POD), des valeurs se situant dans l’intervalle des concentrations médianes dans les études épidémiologiques (0,49 à 16 ng/mL). Des AQT de 0,121 (hépatoxicité chez l’adulte) et 0,047 ng/kg/jour (hépatotoxicité développementale) ont également été obtenus (facteurs d’incertitude combinés : 300) à partir du même POD. En conclusion, les résultats laissent croire que l’approche évaluée offre une alternative adéquate et prudente pour l’établissement de valeurs toxicologiques de référence. / Acceptable exposure levels for environmental contaminants are generally calculated based on animal studies, but the scientific community is currently questioning their relevance to humans. The objective of this project was to evaluate a new approach combining in vitro studies on human cells and pharmacokinetic modeling to derive acceptable exposure levels. We conducted a case study on the hepatotoxicity of perfluorooctanoic acid (PFOA). We determined a point of departure (POD) based on no observable adverse effect levels (NOAELs) from in vitro studies using human cells. We then translated this POD into a biomonitoring equivalent and compared it to concentrations measured in epidemiological studies on PFOA exposure and hepatotoxicity. A Tolerable Daily Intake (TDI) was estimated using a pharmacokinetic model. We used a POD of 1 μM from in vitro studies and translated it into a 414 ng/mL plasma concentration. To reach this concentration in children exposed prenatally and by breastfeeding, we estimated that the plasma concentration in the mother during pregnancy must be 155 ng/mL. We translated these concentrations into biomonitoring equivalents of 4.14 ng/mL (adult) and 1.55 ng/mL (pregnant women) when using a composite uncertainty factor of 100. These biomonitoring equivalents are within the range of median concentrations in epidemiologic studies (0.49 to 16 ng/mL). TDIs of 0.121 and 0.047 ng/kg/day for adult hepatoxicity and developmental hepatotoxicity, respectively, were estimated using a composite uncertainty factor of 300. In conclusion, the results suggest that the evaluated approach offers an adequate and conservative alternative to derive acceptable exposure levels.

Die Dissertation beschäftigt sich mit den möglichen Gründen für die divergente evolutionäre Entwicklung von Beuteltieren und plazentalen Säugetieren nach der Kreide/Tertiär-Grenze. Eine Erklärung könnten ihre unterschiedlichen Reproduktionsstrategien sein. Während die Beuteltiere sehr embryonale Jungtiere nach einer kurzen Tragzeit gebären, bringen Plazentalier deutlich weiter entwickelte Jungtiere nach einer relativ langen Tragzeit zur Welt. Die Aufrechterhaltung eines stabilen Metabolismus und thermoregulatorische Fähigkeiten der Jungtiere bieten einen großen Vorteil für die Anpassungsfähigkeit an ungünstige Umweltbedingungen, wie sie für die K/T-Grenze vermutet werden. Aus diesem Grund untersucht diese Studie den strukturelle Entwicklungsgrad der Lunge und die metabolischen Fähigkeiten von neonaten Marsupialia und Plazentalia. Histologische, ultrastrukturelle und kalorimetrische Untersuchungen erfolgten in einer integrativen Studie. Basierend auf den Ergebnissen wurde eine Grundplanrekonstruktionen der Neonaten von Marsupialia und Plazentalia durchgeführt. Als Vertreter für nesthockende Plazentalia wurde der Goldhamster (Mesocricetus auratus), die Moschusspitzmaus (Suncus murinus) und das Belangeri Spitzhörnchen (Tupaia belangeri) untersucht. Das Wildmeerschweinchen (Cavia aperea) und die Kurzohr-Elefantenspitzmaus (Macroscelides proboscideus) repräsentieren die nestflüchtenden Plazentalia. Als Marsupialia wurden die Hausspitzmaus-Beutelratte (Monodelphis domestica) und das Tammar-Wallaby (Macropus eugenii) untersucht. Die Ergebnisse bestätigen die starken Unterschiede im Entwicklungsgrad der Neonaten und in der postnatalen Entwicklung zwischen Marsupialia und Plazentalia. Die neonatalen Lungen von M. auratus und S. murinus befinden sich im späten “terminal air sac”-Stadium und weisen viele kleine Atemkammern von 50-80 µm Durchmesser auf. Die Alveolenbildung erfolgt bei M. auratus und S. murinus bereits im Alter von zwei beziehungsweise vier Tagen. Bei T. belangeri, C. aperea und M. proboscideus sind Alveolen bereits zum Zeitpunkt der Geburt vorhanden. Im Gegensatz dazu, befinden sich die Lungen der neonaten Beuteltiere M. domestica und M. eugenii im frühen “terminal air sac”-Stadium mit wenigen großen Atemkammern von 300-400 µm im Durchmesser. Die postnatale Lungenentwicklung erfolgt sehr langsam und die Alveolenbildung startet mit 28 Tagen bei M. domestica und mit 65 Tagen bei M. eugenii. Die Metabolismusmessungen ergaben, daß Marsupialia mit einer niedrigen Metabolismusrate geboren werden und den Adultmetabolismus erst spät in der postnatalen Entwicklung erreichen. Einhergehend mit der weit entwickelten Lungenstruktur weisen die Plazentalia hohe Metabolismusraten zur Geburt auf und erreichen den Adultmetabolismus innerhalb der ersten Lebenswoche. Die Ergebnisse zeigen, dass Jungtiere der Plazentalia, im Vergleich zu jungen Marsupialia, eine höhere Widerstandskraft gegen Umweltschwankungen haben, was als ein evolutiver Vorteil der Reproduktionsstrategie der Plazentalia unter ungünstigen Klimabedingungen interpretiert werden kann. / This project deals with the possible reasons for the evolutionary differentiation between marsupial and placental mammals after the K/T-event. One explanation could be their different reproductive patterns. Marsupialia bear virtually embryonic young after a brief gestation period. In contrast, many eutherians bear anatomically advanced, highly precocious young after a relatively long gestation period. A stable metabolism and thermoregulatory abilities of the young are considered to offer a large adaptive advantage in a changing environment, how it is presumed for the K/T-boundary. Therefore this study determines the developmental stage and the respiratory efficiency of the lungs of marsupial and placental young. Histological, ultrastructural and calorimetric investigations were carried out in an integrated study and from the results morphotype reconstructions of the marsupial and placental neonates were carried out. As representatives for altricial Placentalia, the Golden hamster (Mesocricetus auratus), the Musk shrew (Suncus murinus), and the Belanger’s tree shrew (Tupaia belangeri) were examined. Furthermore the Guinea pig (Cavia aperea) and Short-eared elephant shrew (Macroscelides proboscideus) as typical precocial Placentalia were included. The Marsupialia were represented by the Grey short-tailed opossum (Monodelphis domestica) and the Tammar wallaby (Macropus eugenii). The results confirm clear differences in the developmental degree of the neonates and the postnatal development between marsupial and placental mammals. The newborn lungs of the altricially born placentals M. auratus and S. murinus are at the late terminal air sac stage with numerous small air sacs of 50 - 80 µm in diameter. Alveoli are formed shortly after birth at the age of 2 days in M. auratus and at the age of 4 days in S. murinus. In T. belangeri and in the precocially born C. aperea alveoli are already present at birth. In contrast, the lungs of the newborn marsupials M. domestica and M. eugenii are at the early terminal air sac stage with few large air sacs of 300 – 400 µm in diameter. The postnatal lung development proceeds very slowly in marsupials and alveoli are not present before the age of 28 days in M. domestica and 65 days in M. eugenii. The metabolic investigations demonstrate that Marsupialia have a low metabolism at birth and achieve the adult metabolism late in the postnatal development. All examined Placentalia showed the same pattern of oxygen consumption. Corresponding to their advanced differentiation of the lungs they also exhibit high metabolic abilities at birth and reach the adult metabolism during the first week of life. During this critical period placental young have a higher resistance against certain environmental stresses than marsupial young and this could mean an evolutionary advantage of the placental “reproductive strategy” under suboptimal climatic conditions.

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