Les événements biochimiques de l'activation T ont été décrits depuis longtemps et sont bien connus. A l'échelle moléculaire la liaison du Récepteur des Cellules T (TCR) présent à la surface du lymphocyte T avec un peptide (du soi ou non soi), ce dernier étant chargé sur le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (MHC), présent à la surface des Cellules Présentatrices d'Antigène (CPA) conduit à l'initiation de la réponse immunitaire. La réponse des lymphocytes T est extrêmement spécifique, sensible, robuste et semble présenter des caractéristiques de mécano-transduction. En effet, il a été démontré récemment que le TCR agirait comme un mécanosenseur alors que le lymphocyte T peut sentir la mécanique de son environnement à une échelle cellulaire. Cependant, la majorité de ces études ont été réalisées en opposant un lymphocyte T à un substrat inerte limitant la compréhension sur la contribution éventuelle de chaque partenaire cellulaire car la présence de l'APC peut induire des changements dans l'organisation du lymphocyte T.Le but de cette thèse a été de mettre en place un suivi de l’activation des lymphocytes T pat une APC modèle, sous force grâce à l’utilisation de la microscopie à force atomique. Il a mené à plusieurs développements méthodologiques originaux validés de manière expérimentale avec un système cellulaire modèle (hybridomes murins vs. Cellules COS modifiées pour être des APC pouvant être modifiées à souhait grâce à l’expression d’une grande variété de molécules impliquées dans la réponse immunitaire). / The biochemical events of T activation have been described for a long time and are well known. At the molecular level, the binding of the T-cell receptor (TCR) present on the surface of the T-cell with a peptide (self or non-self) loaded on the Major Histocompatibility Complex (MHC), present on the surface of the Antigen Presenting Cells (APC), leads to the initiation of the immune response. In addition, the T cell response is extremely specific, sensitive, robust and appears to have mechano-transduction characteristics. Indeed, it has recently been demonstrated that the TCR would act as a mechanosensor while the T lymphocyte can feel the mechanics of its environment on a cellular scale. However, the majority of these studies were performed by opposing/facing a T cell to an inert substrate (e.g., bead, functionnlized glass slides molecularly decorated or not), limiting the understanding of the possible contribution of each cell partner because the presence of APC can induce changes in the organization of the T cell. The aim of this thesis was to set up a follow-up of the activation, under force, between a model APC and a T lymphocyte. It has led to several original methodological developments experimentally validated with a model cell system (mouse hybridomas vs. COS cells modified to be complexifiable APCs).

Contexte - Concernant l'histoire naturelle de l'asthme professionnel (AP), les évidences s'accumulent sur le fait que le processus inflammatoire menant à l'asthme clinique se développe tôt dans le cursus des travailleurs. L'étude ABCD - Asthme en Boulangerie et Coiffure Débutant - poursuit deux objectifs : 1) décrire l'évolution temporelle de l'incidence de l'AP au cours des premières années d'exposition de boulangers/pâtissiers (BP) et coiffeurs - secteurs reconnus à risque d'AP - et 2) identifier les facteurs de risque personnels, professionnels et nutritionnels influençant cette incidence. Méthode - L'étude ABCD repose sur deux facettes intriquées : (i) une cohorte longitudinale rétrospective d'anciens apprentis d'ancienneté croissante permettant l'estimation de l'incidence précoce de l'AP, et (ii) une étude de type cas-témoin nichée dans la cohorte explorant certains facteurs de risque de l'AP. Résultats - 866 sujets participèrent à l'étude qui mit en évidence une incidence cumulée de l'AP élevée lors des 4 premières années d'exposition chez les BP, et dans un moindre degré chez les coiffeurs. Le risque d'AP dépend du statut atopique chez les BP ; il est positivement associé, chez les coiffeurs, à l'intensité de l'exposition et, dans une moindre mesure, à l'indice de masse corporelle et à certains facteurs nutritionnels. Conclusions - Cette étude a permis de produire des données originales sur l'incidence précoce de l'asthme professionnel. Ces données constituent un support pour le développement de campagnes de prévention, notamment pour la détection précoce de la maladie dès les premières années d'exposition. / Context - Regarding the natural history of occupational asthma (OA), there is increasing evidence that the inflammatory process leading to clinical asthma appears early after inception of exposure. The ABCD study (French acronym for early asthma in bakery and hairdressing) aims to answer two objectives: 1) describe the temporal evolution of the OA incidence in the early years of exposure of bakers/pastry-makers (BP) and hairdressers - occupations known at risk of OA - and 2) identify personal, occupational and nutritional risk factors. Method - The ABCD study has two intertwined facets: (i) a retrospective longitudinal cohort of past apprentices of increasing seniority allowing to estimate the early incidence of OA, and (ii) a nested case-control study allowing to explore some risk factors of OA. Results - 866 subjects participated to the study. The ABCD study shows a high cumulative incidence of OA during the first 4 years of exposure among BP, and in a lesser extent, among hairdressers. While the OA risk depends on atopic status for BP, it is positively associated, for hairdressers, with exposure intensity and, to a lesser extent, to body mass index and with a variety of nutritioal factors. Conclusions - This study produced original data on early incidence of OA. These data may provide support for the development of preventive action, in particular for the detection of OA in the early years of exposure.

La traduction des ARNm en protéine est un processus finement régulé grâce aux mécanismes développés par la cellule pour en contrôler l’efficacité et la fidélité. En effet, les ARNm sont sujets à diverses erreurs au cours de leur transcription et leur maturation. En particuliers, les erreurs entrainant l’apparition de codons stop précoces peuvent conduire à la synthèse de protéines tronquées à effet néfaste sur la cellule. C’est pour cela que de tels ARNm sont rapidement dégradés grâce à un mécanisme régulateur appelé la NMD (Nonsence mediated mRNA Decay). Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, cette voie est régie par l’action coordonnée des protéines Upf1, Upf2 et Upf3 formant le complexe de surveillance, mais elle fait également intervenir les facteurs de terminaison classique eRF1 et eRF3, ainsi que d’autres facteurs peu caractérisés tels que la protéine Ebs1. Par ailleurs, la dégradation de ces ARNm défectueux est accélérée par la dégradation rapide de la coiffe ou « decapping ». Au cours de ce travail, nous avons caractérisé des domaines fonctionnels de protéines impliquées dans la détection et la dégradation de ces ARNm. En particuliers, nous nous sommes intéressés à l’étude structurale de la protéine Upf2 qui constitue l’élément central du complexe de surveillance. Nous avons également caractérisé un domaine de la protéine Pat1, puissant activateur du « decapping ». Cette étude nous a permis de mieux comprendre le rôle de ces protéines dans le contrôle qualité et la dégradation des ARNm. / MRNA translation process is finely tuned thanks to the regulatory mechanisms evolved by the cell controlling its rate, efficiency and fidelity. Indeed, mRNAs are often subjected to transcription and maturation errors. In particular, mRNA harboring premature stop codons (PTC) in their open reading frames could be translated into truncated proteins with a deleterious impact on the cell. Thus, such mRNAs are rarely detected in the cell as they are rapidly degraded thanks to the NMD (Nonsence mediated mRNA Decay) pathway. In yeast Saccharomyces cerevisiae, this process is governed by the Upf1, Upf2 and Upf3 proteins forming the “surveillance complex”, the termination factors (eRF1 and eRF3) as well as some other poorly characterized factors like Ebs1 protein. In addition, degradation of such mRNAs is enhanced by rapid degradation of the 5’ cap or decapping. In this work, we focused on the characterization of some proteins involved in this process. In particular, we addressed the structural characterization of Upf2 protein, the central component of the surveillance complex. In addition, we characterized a functional domain of Pat1 protein, a strong decapping enhancer. This study allowed us to give a new insight into the role of these proteins in mRNA quality control and decay.

: la schizophrénie à début précoce (SDP) est un syndrome rare invalidant peu étudié. Dans ce travail, nos objectifs sont: de caractériser de profils cliniques des SDP via une approche développementale et dimensionnelle; de poser un diagnostic étiologique des formes organiques; d'analyser la reconnaissance émotionnelle dans la SDP. Méthodologie: Dans une cohorte d'enfants atteints de SDP (N=90) j'ai développé et validé une méthode de psychométrie quantitative en utilisant une échelle spécifique Lifetime Dimensions of Psychosis Scale - Children and Adolescents; des données de psychologie expérimentale; de génétique. Résultats: en appliquant une évaluation développementale et dimensionnelle, j'ai identifié 6 profils cliniques dans la cohorte SDP. L'analyse par clusters retrouve 3 groupes, dont le cluster plus significatif est caractérisé par une sévérité importante des symptômes positifs et de ceux positifs bizarres. Ce cluster montre une association modérée entre la sévérité des symptômes positifs bizarres et les anomalies du développement. Dans une perspective étiologique des SDP, j'ai proposé une série d'explorations médicales de premier rang afin d'éliminer une SDP organique. J'ai décrit le cas clinique d'un patient porteur d'une délétion de 1,9 Mb dans la région 8p23.2 qui pourrait entrainer une perte de fonction du gène CSMD1, dont la protéine est impliquée dans la régulation immunitaire du développement cérébral. J'ai intégré à ce travail une étude de psychologie expérimentale appliquée à la SDP. Cette étude est la première à avoir exploré le rôle de l'intégration multi-sensorielle dans la reconnaissance émotionnelle dans une perspective développementale chez des patients atteints de SDP. Conclusion: la SDP est un trouble cliniquement hétérogène dont l’étiologie est inconnue et dont la compréhension des différents mécanismes physiopathologiques pourrait contribuer à des nouvelles stratégies thérapeutiques. / Early Onset Schizophrenia (EOS) is a severe but rare disorder in children. Focusing on developmental pathways to EOS, this work aims: to describe different developmental profiles that contribute to EOS phenotypes using a dimensional perspective; to study medical conditions associated with EOS using multidisciplinary search; to assess emotional recognition as key factor of social interaction. Methods: In a cohort of 90 children with EOS, I applied quantitative psychometric methods with development and validation of a specific scale; experimental psychology; molecular cytogenetics. Results: using a dimensional and developmental evaluation (Lifetime Dimensions of Psychosis Scale – Children Adolescents), I identified symptom profiles. In EOS cohort, 6 dimensional factors were identified. 64% of sample had premorbid developmental or learning problems. Cluster analysis delineated 3 groups: the largest cluster including 58% of the patients was characterized by high Positive and Bizarre Positive scores and fewer (28%) developmental abnormalities. I also reviewed numerous likely organic causalities in EOS. I proposed a systematic algorithm to better assess these conditions by focusing on treatable ones. I detailed a case report on an adolescent with EOS carrier of a rare CNV implicated in the immune modulation of cerebral pruning. Assessing emotional recognition, empathy development and non verbal communication, I found that EOS patients performed worse than healthy controls in emotional tasks, with a significant association between emotional identification scores and nonverbal communication impairments. This means that cumulative dysfunctions in both nonverbal communication and emotion processing contribute to the social vulnerability found in youths with EOS. Conclusion: EOS is a complex condition with unknown etiology. How the understanding of specific etiologies may lead to new therapeutic approaches is the next challenge.

Au cours de mon travail de thèse j’ai étudié la relation entre les facteurs participant à la terminaison de la traduction et ceux participant à la dégradation des ARNm chez S. cerevisiae.D’une part, je me suis intéressée au facteur Tpa1, caractérisé pour son rôle dans la terminaison de la traduction et la stabilité des ARNm chez S. cerevisiae et dont l’homologue chez S. pombe, Ofd1, participe au contrôle de la réponse hypoxique. Je me suis basée sur la structure de ce facteur, établie par nos collaborateurs pour comprendre plus précisément la fonction moléculaire de Tpa1 et rechercher des similitudes avec sa fonction chez S. pombe.Tpa1 est composée de deux domaines de type DSBH dont le premier, contenant le site catalytique, présente des homologies structurales avec la famille des prolyl-hydroxylases.Nous avons reproduit l’effet de la protéine Tpa1 sur la translecture in vivo et montré que son site catalytique prédit, ainsi que la présence des deux domaines étaient nécessaires pour cette activité. Nous avons aussi observé que Tpa1 inhibait par un mécanisme inconnu le facteur de transcription Hap1, qui régule des gènes en fonction de la quantité d’oxygène. Basé sur l’existence d’un inhibiteur d’Ofd1 chez S. pombe, nous avons ensuite montré qu’Ett1 (l’homologue de cet inhibiteur chez S. cerevisiae) avait un rôle similaire à Tpa1 dans la translecture. Une étude structurale collaborative d’Ett1 a mis en évidence une région conservée, se liant à une molécule de sulfate et à un ligand inconnu. Cette région est importante pour la translecture. Cependant, le substrat de Tpa1 reste pour l’instant inconnu comme les rôles précis de Tpa1 et Ett1 dans la terminaison de la traduction et dans la réponse à l’hypoxie.D’autre part, j’ai étudié le processus de NMD, particulièrement en me focalisant sur le mécanisme de discrimination entre un codon stop précoce (PTC) et un codon stop normal, et en analysant également la modification post-traductionnelle d’un facteur central du NMD, Upf1. Nous avons mis en évidence, qu’en plus de la région aval, la région en amont du PTCparticipait à sa reconnaissance. Nous avons testé plusieurs hypothèses sur le rôle de cette région, qui ont confirmé son rôle sans permettre de démontrer un mécanisme définitif. En parallèle, l’étude de la protéine Upf1 s’est concentrée sur ses modifications posttraductionnelles, particulièrement par phosphorylation. En effet, une telle modification est importante chez son homologue humain. Nous avons pu confirmer l’existence d’une forme modifiée et démontrer que celle-ci était localisée entre les acides aminés 153 et 971. Cette modification s’est avérée être très labile ce qui n’a pas permis de confirmer qu’il s’agissait d’une phosphorylation, ni de la cartographier plus précisément. / During my PhD thesis, I analyzed the relation between factors that participate intranslation termination and those participating in mRNA decay in yeast S. cerevisiae.First, I focused on Tpa1, that had been proposed to participate in translationtermination and mRNA decay in S. cerevisiae, and whose homologue in S. pombe, Ofd1,participates to the control of hypoxic response. Based on the structure of Tpa1, established byour collaborators, I performed functional analysis to understand more precisely the molecularfunction of Tpa1 and similarities with its role in S. pombe. Tpa1 is composed of two DSBHdomains; the first, which contains the catalytic site, has structural homologies with the familyof prolyl-hydroxylase. We could reproduce the effect of Tpa1 on stop codon readthrough invivo and we showed that the predicted catalytic site and the presence of the two domains ofTpa1 were necessary for its activity. We also showed that Tpa1 inhibited one factor, Hap1,implicated in regulation of gene expression by oxygen. The existence of an inhibitor of Ofd1in S. pombe, allowed the identification of Ett1 (its homologue in S. cerevisiae). We showedthat Ett1 has a role similar to the one of Tpa1 in translational readthrough. A collaborativestructural and functional study of Ett1 revealed a conserved region, which binds a sulfate ion,and an unknown ligand. This region is important for the readthrough. However, thesubstrate(s) of Tpa1 remain(s) for the moment unknown, and the precise roles of Tpa1 andEtt1 in translation termination and in response to hypoxia remain to be deciphered.I also analyzed the NMD process by focusing more particularly on the mechanism thatallows the discrimination between a normal stop and a PTC (premature termination codon)and on the analysis of the post-translational modification of an important factor for the NMD,Upf1. This study revealed that, not only the region downstream of the PTC but also theupstream region participates to its recognition. We have tested several hypotheses on the roleof this upstream region, which confirmed its implication but did not reveal a definitivemechanism. In parallel, we started the study of the post-translational modifications of Upf1,and more particularly by phosphorylation. Indeed, the phosphorylation of Upf1 in human isvery important for the NMD process. We could confirm the presence of a modified form ofyeast Upf1 and we have demonstrated that it was localized between amino acids 153 and 971.This modification appeared to be highly labile. This prevented us to confirm definitively thatit was really a phosphorylation and to cartography precisely its location.

Les comorbidités de l'autisme constituent une composante essentielle de son hétérogénéité clinique et étiologique. Nous faisons l'hypothèse qu'elles sont un meilleur indice étiologique que la clinique comportementale du syndrome autistique. Notre première étude explore ainsi les premiers signes d'inquiétude spontanée des parents d'enfants autistes, à partir de 459 questionnaires ouverts. Elle indique que ceux-Ci repèrent très précocement un ensemble de symptômes non spécifiques des interactions sociales qui devraient être inclus dans la description d'un phénotype autistique complexe. La seconde étude liste l'ensemble des facteurs de risque pré, péri, néonatals auxquels on assigne un effet significatif, bien que modéré, sur l'autisme. La troisième étude a permis de réaliser un descriptif détaillé de l'ensemble des causes majeures, dans un échantillon clinique épidémiologique de 183 enfants présentant un autisme typique. Les 36 diagnostics génétiques retrouvés représentent 58% de l'ensemble des causes ce qui laisse proportion significative de troubles neurodéveloppementaux d'origine environnementale ou cryptogènique. La plupart des diagnostics sont rares et reflètent bien l'hétérogénéité étiologique de l'autisme, sans qu'il soit exclu que certaines causes ne convergent vers des mécanismes physiopathologiques communs. Les différences cliniques, génétiques et environnementales que nous identifions entre un autisme syndromique (avec comorbidités) et non syndromique valident l'hypothèse que les comorbidités contribuent à distinguer les étiologies et fournissent des informations pratiques sur le pronostique, une thérapeutique ciblée ou un diagnostic plus précoce. / Successive definitions of autism did not reduce the extent of its clinical heterogeneity. This limits progress in understanding its etiological basis and the implementation of targeted therapeutic strategies. Comorbid disorders with autism are a complex issue because their frequency is one of the core features of clinical heterogeneity. We hypothesize that they are a better etiological clue than behavioral clinical syndromes. Our first study explores the initial instinctive concerns of parents of autistic children based on 459 open-Labelled questionnaires. Parents identify a set of symptoms comorbid to autism at a very early stage in their child's development The second study lists all the pre, peri and neonatal risk factors which have a significant, although moderate, effect on autism. .The third study lists in great detail all of the major causes of autism in a clinical epidemiological sample of 183 children with a typical autism. The 36 genetic diagnoses represent 58% of all causes which leaves a significant proportion of neurodevelopmental disorders of environmental or cryptogenic origin. The clinical, genetic and environmental differences that we identified between a non-Syndromic and syndromic autism (with comorbidities) validate the hypothesis that comorbidities are linked to a more general dysfunction and contribute to distinguishing the etiologies and provide practical information on the prognosis. A dimensional approach which includes comorbid disorders is prone to establish a fine-Grained taxonomy that point to distinct etiopathological processes.

Si le rôle de la gustation sur le développement des préférences alimentaires a été étudié par le passé, il n’en ait pas de même du rôle de l’olfaction. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’étudier les réponses olfactives des nourrissons, leur dynamique au cours des deux premières années de vie, ainsi que leurs relations avec les expositions aromatiques précoces, l’appréciation alimentaire et le comportement néophobique des nourrissons. Ce travail, s’inscrivant dans le cadre de l’étude longitudinale OPALINE (Observatoire des Préférences ALImentaire du Nourrisson et de l’Enfant), a permis d’évaluer les réponses olfactives envers des odeurs alimentaires agréables, comme la vanille, et désagréables, comme le poisson, chez les nourrissons de 8, 12 et 22 mois. Les résultats révèlent que, dès 8 mois, les nourrissons sont capables de discriminer les odeurs agréables des odeurs désagréables. Toutefois, si des réponses d’évitement envers certaines odeurs désagréables sont observées, aucune réponse d’attraction n’est décrite au cours des deux premières années de la vie. De plus, nos résultats mettent également en évidence une certaine plasticité des réponses olfactives. Seules les réponses à quelques odeurs alimentaires désagréables sont stables entre deux âges consécutifs suggérant que les réponses hédoniques négatives vis-à-vis d’odeurs alimentaires apparaitraient plus précocement que les réponses hédoniques positives.Concernant les effets des expositions aromatiques précoces, il apparaît que plus un nourrisson a été exposé, in utero ou durant l’allaitement, aux notes aromatiques désagréables de certains aliments, moins il aura de réponses d’évitement face aux odeurs de ces aliments à 8 mois, mais pas au-delà.Lors de la diversification alimentaire (8 mois), la composante olfactive ne semble pas avoir d’impact sur l’appréciation des aliments nouvellement introduits. En revanche, à 12 mois, la composante olfactive pourrait jouer un rôle de modulateur dans l’appréciation des aliments à flaveur prononcée. Ce rôle n’est plus observé à 22 mois. Nos résultats mettent également en évidence que la réactivité différentielle à différentes odeurs, et non à différentes saveurs, est liée au degré de néophobie du nourrisson, suggérant que seules les odeurs contribuent à la méfiance envers les aliments nouveaux au cours de la seconde année de vie. Ce travail met en avant que les expositions aromatiques précoces peuvent influencer les réponses olfactives au début de la diversification alimentaire, période favorable à l’acceptation des aliments. Autour de l’âge d’un an, quand le répertoire alimentaire des nourrissons s’élargit et intègre des aliments dits « adultes », l’odorat jouerait un rôle clé dans l’appréciation des aliments en agissant comme un système d’alarme protégeant le nourrisson des aliments potentiellement dangereux / The role of taste on food preferences has already been investigated, however, little is known about the role of olfaction. The main objectives of this work were to assess infants’ olfactory responses, their dynamic during the first two years of life, and also their links with early food exposures, food liking and infants’ food neophobia. This work was conducted within a longitudinal study named OPALINE (Observatory of food preferences in infants and children). Olfactory responses were assessed, in 8-, 12- and 22-month-old infants, towards pleasant odours, such as vanilla, and unpleasant odours, such as fish. The results reveal that, from 8 months, infants can discriminate pleasant and unpleasant odours. However, only avoidance responses are observed towards some unpleasant odours; no attraction responses are highlighted during the first two years of life. Our results also suggest a plasticity of olfactory responses. Only responses towards some unpleasant odours are stable between two consecutive ages, suggesting that negative hedonic responses towards food odours would appear earlier than positive ones. Concerning the effects of early food exposure, it appears that the more an infant has been exposed, in utero or during breastfeeding, to some unpleasant food odours, the least s/he exhibits avoidance responses towards these food odours at 8 months, but not beyond. When complementary feeding has begun (8 months), olfaction does not seem to impact new food liking. However, at 12 months, olfaction can play a role of modulator in liking of the foods with strong flavour. This role is not observed anymore at 22 months. Our results also highlight that differential olfactory responses, and not gustatory ones, are linked to infants’ food neophobia suggesting that only odours contribute to the suspicion towards unfamiliar foods during the second year of life. This work stresses that early sensory exposures influence responses towards unpleasant odours at the onset of complementary feeding, which is a favourable period to food acceptance. Then, olfaction can play a role in food liking by acting as an alarm system protecting the infants against potentially harmful food

Ce travail porte sur l’inscription de la notion extralinguistique de mouvement dans deux langues typologiquement différentes, et examine l’impact de ces différences sur les premiers développements langagiers. Les travaux récents sur la question montrent en effet qu’il existe des contraintes proprement linguistiques, en plus de contraintes générales liées à l’empreinte particulière qu’apporte la perception de l’espace et du mouvement à la cognition. Notre objectif est d’analyser la place de ces contraintes dans l’acquisition du langage, à partir de suivis longitudinaux d’enfants francophones et anglophones filmés dès les débuts du langage. Nous présentons d’abord plusieurs illustrations des hypothèses sur la précocité du mouvement, repérées dans les premières formes de communication : celles-ci dessinent des liens très précoces entre mouvement et langage, qui ne semblent pas dépendre de la langue adressée à l’enfant. Nous nous penchons ensuite sur l’impact des contraintes proprement linguistiques, que l’expression du déplacement fait apparaître. L’analyse du discours adressé à l’enfant permet de souligner l’importance des contextes de production, et de variations reflétant des choix énonciatifs différents : leur prise en compte atténue les différences inter-langues observées dans la littérature. Cependant, des contrastes plus marqués apparaissent dans les premières expressions du déplacement : ils montrent une prise en compte précoce des contraintes linguistiques. L’analyse de l’expression du déplacement en français révèle aussi une focalisation peut-être excessive de la typologie sémantique sur les valeurs spatiales. Pour montrer que la prise en compte des valeurs non spatiales importe y compris pour l’analyse de l’anglais, nous interrogeons l’articulation des valeurs spatiales et non spatiales dans l’acquisition des premières constructions, à partir d’un des premiers marqueurs utilisés par les enfants anglophones : up. / This dissertation starts from the expression of motion (an extralinguistic notion) in two typologically different languages, and analyses the impact of those differences in early language acquisition. Recent studies have highlighted the importance of linguistic constraints, in addition to general constraints linking our perception of space and motion with general cognitive processes. Our aim is to situate those constraints within a general understanding of first language acquisition: this will be achieved through analyses of longitudinal follow-ups of French and English-speaking children from early communication onwards. We start by isolating and discussing some features of early communication in which the primacy of motion is best illustrated. They are evidence for the existence of early links between motion and language, which do not seem to depend on the characteristics of the language acquired. We then examine the impact of linguistic constraints, as they appear in the expression of location changes. Child-directed speech shows important variations in context, but also in each speaker’s linguistic choices and strategies: cross-linguistic differences thus need to be reconsidered. However, more marked contrasts are seen in how children first express location changes: they are evidence for an early integration of linguistic constraints. Our analyses also underline the overrated status of spatial semantics in typology and cross-linguistic comparisons. In order to show that non spatial meaning matters, we finally question how both spatial and non-spatial semantics are implied in the acquisition of syntactic constructions with one of the first markers used by English-speaking children: up.

Les environnements lagunaires, interfaces entre le continent et l'océan, sont sujets à d'importants apports continentaux qui supportent une forte production biologique. Cette richesse écologique unique en fait des écosystèmes parmi les plus productifs de la planète à l'origine d'une activité économique importante. La gestion et la préservation de ces milieux sont difficiles car l'étude des cycles biogéochimiques est encore incomplète. Dans le cadre de cette thèse, qui s'inscrit dans le Programme National d'Environnement Côtier " Chantier Littoral Atlantique " et l'ANR PROTIDAL, un effort particulier est mis sur le rôle des zones intertidales dans le bilan du métabolisme net du système lagunaire du Bassin d'Arcachon, les processus biogéochimiques aux différentes interfaces et leurs interactions avec les cycles tidaux, les mécanismes pélagiques et le degré de colonisation biologique du substrat à différentes échelles de temps (marée, saison). Il a été démontré que les eaux des chenaux tidaux drainant les platiers intertidaux à marée descendante étaient le résultat de la percolation, diffusion et advection d'eaux interstitielles anoxiques depuis les sédiments vaseux et sableux. Ces eaux sont enrichies en produits de dégradation de la matière organique, tels que l'ammonium, les phosphates, le SCO2, le CH4 et les métaux dissous. Un premier essai de bilan à l'échelle de la lagune démontre l'importance de ce processus de pompage tidal dans le budget global en sels nutritifs de la lagune. La colonisation du substrat par les herbiers de macrophytes apparaît comme un facteur déterminant sur les associations biologiques et les distributions géochimiques des espèces biogènes. Une stratification de l'eau interstitielle est observée sur certains profils reflétant leur production, leur consommation par les processus de minéralisation de la matière organique, leur prélèvement par le système racinaire des macrophytes, et des mécanismes de transports biologiques ou physiques. A la différence des sédiments subtidaux et stationnaires, dans lesquels la diffusion moléculaire est le premier mécanisme de transport des solutés, la distribution verticale géochimique dans les sédiments intertidaux est dominée par la bioirrigation et les interactions avec les macrophytes, conférant une très forte hétérogénéité spatiale et saisonnière. Une interaction très forte entre les cycles du fer et du phosphore avec la dynamique annuelle de ces herbiers a été découverte, précisant que le rapport entre la surface couverte par les herbiers et celle non-végétalisée est un paramètre majeur du bilan de masse en phosphore dans le Bassin d'Arcachon. Ce travail propose également la première estimation d'un bilan des sources, puits et flux de méthane aux différentes interfaces dans le Bassin d'Arcachon et dans un environnement lagunaire tempéré. Les rivières et les sédiments lagunaires représentent les deux sources pour la colonne d'eau. L'essentiel du méthane produit est oxydé dans les sédiments par les sulfates entrainant de faibles flux benthiques. Les flux atmosphériques depuis les eaux et les sédiments du Bassin d'Arcachon sont faibles en comparaison à ceux estimés dans d'autres systèmes côtiers. Ce bilan montre que la totalité du CH4 apporté par les rivières et diffusé depuis les sédiments vers la colonne d'eau de la lagune, est transférée vers l'atmosphère au cours de la résidence des eaux dans la lagune, et que cet écosystème est une source nulle de méthane pour l'océan côtier ouvert.

Des observations cliniques et travaux de recherche suggèrent des réponses au stress perturbées dans l'autisme et les schizophrénies à début précoce (SDP). Nous avons étudié la réactivité au stress physique, psychosocial et nociceptif dans ces deux pathologies en évaluant les réponses comportementales, électrophysiologiques et neurovégétatives. Objectif général : Mettre en évidence chez les patients autistes et SDP des réponses anormalement élevées au stress, en particulier dans les situations de stress psychosocial ou nociceptif. Objectifs spécifiques (1) Etudier le rythme circadien du cortisol salivaire qui reflète la fonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophysiaire (HPA) dans les SDP. (2) Mettre en évidence une réponse au stress anormalement élevée de l'axe HPA (étude du cortisol) à la situation de stress psychosocial mais pas à la situation de stress physique chez les patients SDP. (3) Obtenir, grâce à l'étude du réflexe RIII, une mesure objective de la perception de la douleur chez les patients autistes et SDP (4) Mettre en évidence des réponses du système nerveux SNV, à la suite d'un stimulus nociceptif, anormalement augmentées aussi bien chez les patients autistes que SDP, alors que l'expression verbale et émotionnelle serait diminuée. (5) De même, objectiver une dissociation entre les réponses comportementales extériorisées à la douleur et la réponse neurophysiologique réflexe infraclinique (RIII) chez les patients autistes et SDP. Méthodologie Population : Groupes de patients SDP (n=16), autistes (n=20) et témoins (n=22) diagnostiqués selon les critères du DSM IV-R. Les caractéristiques phénotypiques ont été précisées avec les instruments d'évaluation suivants : BPRS, SANS, SAPS, TAS, Coping, STAI, C-GAS, CGI, MADRS pour les patients SDP, et ADOS-G, ADI-R et échelles de Weschler pour les patients autistes. Protocole : Les patients SDP ont participé à des épreuves de stress psychosocial (discours devant un jury) et à des épreuves de stress physique (vélo). Ces épreuves ont eu lieu à deux reprises, soit sur une journée (matin puis après midi), soit sur deux jours (après midi puis matin). Durant les épreuves nous avons mesuré la fréquence cardiaque et le taux de cortisol salivaire. Le stress nociceptif a été étudié par la mesure du réflexe RIII chez les patients autistes (n=20) et SDP (n=10) comparés aux témoin (n=22) Durant l'étude du RIII, ont été mesurés les réponses neurovégétatives (rythme cardiaque, fréquence respiratoire et réflexe psychogalvanique) et la réactivité comportementale à la douleur (PL-BPRS). Cette étude neurophysiologique a été complétée par un test à la capsaïcine (sensibilité thermoalgique) et un électromyogramme. Résultats Le rythme circadien et le profil de sécrétion du cortisol (ligne de base) des patients SDP sont significativement différents de ceux des témoins (taux significativement plus élevés le matin). L'étude du stress physique et psychosocial met en évidence chez les patients SDP des réponses anormalement augmentées du cortisol lorsqu'il s'agit d'une situation nouvelle, se déroulant le matin et relevant d'un stress psychosocial, alors que les réponses l'après midi sont normales ou diminuées Concernant l'étude du stress nociceptif, tous les patients autistes et SDP ont des seuils de réflexe RIII qui ne diffèrent pas significativement de ceux des témoins. Cependant, certains patients autistes avec des automutilations sévères présentent un seuil de réflexe anormalement bas. Enfin, Il existe une dissociation entre une réduction des réponses comportementales à la douleur (expression émotionnelle) observables et les réponses augmentées du système nerveux végétatif chez les patients autistes et SDP. Cette dissociation est plus marquée pour la fréquence respiratoire chez les patients autistes et pour le rythme cardiaque chez les patients SDP. Discussion Nos résultats suggèrent que l'apparente insensibilité à la douleur chez les patients autistes et SDP n'est pas en rapport avec une analgésie endogène, mais relèverait de leurs troubles cognitifs (troubles de la communication sociale et de l'image du corps). . Le mode de réponse préférentiel à la douleur serait neurovégétatif, le stress algique ne pouvant s'extérioriser au moyen de la communication verbale et non-verbale. Par ailleurs, l'axe HPA serait sur-sollicité le matin chez les patients SDP, entraînant une décharge excessive du cortisol, ce qui expliquerait les réponses anormalement basses au test psychosocial l'après midi. Les études du stress psychosocial et nociceptif mettent en évidence chez les patients autistes et SDP des réponses anormalement élevées du système nerveux végétatif et de l'axe hypothalamo-hypophysaire, notamment le matin. Ces résultats suggèrent l'existence de dimensions communes à l'autiste et la SDP, notamment concernant des réponses au stress anormalement augmentées, et la réactivité à la nouveauté avec un besoin d'immuabilité passant par une recherche d'avariant. Ceci ouvre sur des perspectives thérapeutiques et des recherches ultérieures de façon à mieux comprendre les mécanismes sous-tendant ces résultats