Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le modèle cognitif dualiste du jugement moral fondé sur l'opposition raison-émotion et dans lequel la raison contrôlerait les émotions est encore très largement dominant (Greene, Sommerville et al. 2001). Pourtant, l'idée de ce contrôle raisonné des émotions, en particulier lors de la résolution de dilemmes sociaux a été remise en cause (Knoch, Pascual-Leone et al. 2006). Comme l'a suggéré Jorge Moll, en proposant une approche beaucoup plus intégrée, la prise de décision dans un contexte moral pourrait ne pas se limiter à cette opposition entre processus affectifs et raisonnés (Moll, Zahn et al. 2005). Par ailleurs, lors de la résolution de dilemmes moraux, ce qui est appelé le jugement semble être dissocié du choix de l'action, mais à ce jour, la plupart des études publiées confondent les deux. Dans ce travail nous nous efforçons d'apporter les arguments théoriques et expérimentaux démontrant que les processus qui conduisent au jugement et ceux conduisant au choix moral sont dissociés. Et que de plus, le jugement repose sur la génération d'émotions secondaires par des processus cognitifs complexes (raisonnés) et le choix sur des émotions plus automatiques. Pour pouvoir l'expliquer nous proposons un modèle plus général de l'évaluation et de la décision morale reposant non plus sur deux, mais trois types de processus. / The cognitive dualistic model of moral judgment based on the opposition reason-emotion and in which the reason would control the emotions is still largely dominant (Greene, Sommerville et al. 2001). However, the idea of rational control of emotions, especially when solving social dilemmas, has been questioned (Knoch, Pascual-Leone et al. 2006). As suggested by Jorge Moll, offering a much more integrated approach, the decision in a moral context may not be limited to the contrast between emotional and rationnal process (Moll, Zahn et al. 2005). Moreover, when resolving moral dilemmas, what is called the judgment seems to be dissociated from the choice of action, but to date, most published studies confuse the two. In this work, we strive to provide the theoretical and experimental evidences that the processes that lead to the judgment and to the moral choice are dissociated. And moreover, the judgment is based on the generation of secondary emotions by complex cognitive processes (rational) and the choice based on more automatic emotions. To explain this we propose a more general model of evaluation and moral decision based not on two, but three types of processes.

La prise de décision est un processus adaptatif essentiel dont la réalisation dépend de nombreux processus exécutifs, motivationnels et émotionnels ainsi que de l’intégrité de différents circuits frontaux sous-corticaux. Des capacités altérées de prise de décision caractérisent de nombreuses pathologies mentales et neurobiologiques. Aussi, un enjeu majeur de la recherche en neurosciences comportementales aujourd’hui est de déterminer les traits comportementaux, les fonctions cognitives et les substrats neurobiochimiques impliqués dans le dysfonctionnement de ce processus complexe et permettant une meilleure connaissance de l’étiologie des pathologies psychiatriques associées. Nous avons développé chez le rat, un test de prise de décision qui reproduit une situation incertaine, complexe et conflictuelle de choix au principe similaire à un test classiquement utilisé chez l’homme (l’Iowa Gambling Task). Ce test permet aisément d’explorer la dynamique du processus complexe de prise de décision, en un essai, dont les conditions peuvent être facilement modulées (difficulté augmentée/diminuée) et dont l’utilisation est très pratique. Grâce à une approche différentielle du comportement, nous avons observé des différences spontanées de capacités de prise de décision, avec une majorité de rats au comportement adapté et une minorité au comportement inadapté. Nous avons ensuite révélé que ces derniers présentent un profil neuropsychobiologique particulier dont certaines caractéristiques rappellent celles de sujets humains présentant des troubles de la prise de décision en clinique : ils sont plus prompts à prendre des risques, plus sensibles au renforcement, ils présentent une inflexibilité comportementale, qui n’est pas sans rappeler certains aspects du comportement compulsif, ainsi qu’une hyperactivité motrice (dans certaines situations). Enfin, nous avons mis en évidence l’implication différentielle de sous régions du cortex préfrontal, lors du test, en fonction des capacités spontanées de prise de décision des animaux. Grâce à tous ces atouts, ce test permettra de vérifier, en clinique, si la combinaison de traits comportementaux que nous avons identifiée chez les rats non performants, constitue bien des endophénotypes des troubles mentaux liés au dysfonctionnement exécutif. Il sera également possible de vérifier en quoi les substrats neurobiologiques sous jacents constituent des marqueurs potentiels prédictifs du développement de certaines pathologies mentales humaines et conduisent à ce phénotype particulier. / Decision-making is a crucial adaptive process. Making a decision depends on executive, motivational, and affective capacities that rely on the integrity of several frontal-subcortical circuits, including the ventromedial prefrontal cortex. Poor decision-making is a characteristic of many psychiatric disorders and some neuropsychopathologies. A major goal of behavioural neuroscience is to determine the behavioural traits, cognitive functions and neurobiological substrates involved in this complex process of choice under normal and dysfunctional conditions Based on the principle of the Iowa Gambling Task (IGT) in humans, we have developed a decision-making task in rats that assesses their ability to choose under conditions of uncertainty between several conflicting options that differ with respect to long term gain. In this task, conditions of the test can be easily modified to increase or decrease the task difficulty. Furthermore, a single test session allows observation of the evolution of the decision-making process across time. Using this task we highlighted individual differences by detecting good and poor decision-makers. We found that a combination of behavioural characteristics related to different psychopathologies in humans were specifically associated with poor decision-making in rats. Rat poor decision-makers displayed less behavioural flexibility, greater motor impulsivity and increased risk-taking behaviour that was associated with a greater sensitivity to reward. Moreover, our results reveal that rats solve our decision-making task by differentially recruiting prefrontal cortical areas according to pre-existing behavioural traits. Finally, our model presents a unique opportunity to study the behavioural characteristics and neurobiological substrates of decision-making under pathological and non pathological conditions. Using this technique, it will be possible to investigate if the combination of behavioural traits identified in the poor decision-making rat is also observed clinically and if these traits are predictive of the development of psychopathology.

Chez les mammifères, le néocortex constitue une structure remarquablement plastique assurant leurs multiples capacités d’adaptation et d’apprentissage. Par exemple, l’apprentissage associatif permet à chaque individu d’apprendre les relations entre un événement particulier (un danger par exemple) et les signaux environnementaux qui y sont associés, afin d’en anticiper les conséquences s’il se reproduit dans le futur. Dans le cas de la peur conditionnée, l'apprentissage associatif améliore les capacités de discrimination des signaux de menace et de sécurité, garantissant ainsi une représentation précise de l'environnement. Ce processus comportemental est en partie dépendant de l'interaction entre deux structures cérébrales: le cortex préfrontal (PFC) et le complexe basolatéral de l'amygdale (BLA). Bien que le PFC puisse encoder à la fois les mémoires de menace et de sécurité qui seraient recrutées préférentiellement après l'apprentissage, on ignore toujours si une telle représentation discriminative existe réellement, et si oui, les mécanismes neuronaux et synaptiques qui en sont à l'origine. Au cours de mon travail de thèse, j'ai démontré que l'activité des neurones excitateurs du PFC est nécessaire à la discrimination entre les signaux de menace et de sécurité grâce à la formation d'ensembles spécifiques de neurones. Au cours de l'apprentissage, les neurones pyramidaux sont potentialisés et recrutés au sein de ses ensembles grâce à l'association au niveau dendritique d'événements synaptiques non-linéaires issus des entrées sensorielles avec des entrées synaptiques provenant de la BLA. En conclusion, nos données fournissent la preuve d'un nouveau mécanisme synaptique qui associe, pendant l'apprentissage, l'expérience perçue avec l’état émotionnel transmis par la BLA permettant ainsi la formation d'ensembles neuronaux dans le cortex préfrontal. / The ability of an organism to predict forthcoming events is crucial for survival, and depends on the repeated contingency and contiguity between sensory cues and the events (i.e. danger) they must predict. The resulting learned association provides an accurate representation of the environment by increasing discriminative skills between threat and safety signals, most likely as a result of the interaction between the prefrontal cortex (PFC) and the basolateral amygdala (BLA). Although it suggests that local neuronal networks in the PFC might encode opposing memories that are preferentially selected during recall by recruiting specific cortical or subcortical structures, whether such a discriminative representation is wired within discrete prefrontal circuits during learning and by which synaptic mechanisms remain unclear. Here, the work at issue demonstrates that discrimination learning of both safe and fear-conditioned stimuli depends on full activity of the frontal association cortex, and is associated with the formation of cue-specific neuronal assemblies therein. During learning, prefrontal pyramidal neurons were potentiated through sensory-driven dendritic non-linearities supported by the activation of long-range inputs from the basolateral amygdala (BLA). Taken together, these data provide evidence for a new synaptic level mechanism that coincidently link (or meta-associate) during learning features of perceived experience with BLA mediated emotional state into prefrontal memory assemblies.

Les mammifères, comme par exemple les rongeurs, soumis à des expériences aversives présentent des réponses comportementales de peur caractéristiques notamment une réponse d'immobilisation (freezing) ou d'évitement. Alors que le rôle du cortex préfrontal dorso-médian (CPFdm) dans l’acquisition ainsi que l’expression du freezing a déjà été expérimentalement établi, son implication dans l’encodage des réponses d’évitement de peur ainsi que l’interaction entre les circuits neuronaux préfrontaux impliqués dans le freezing et/ou l’évitement restent mal compris. Afin de répondre à ces questions, nous avons développé au laboratoire un paradigme expérimental permettant à une souris d’acquérir et d’exprimer le freezing ou l’évitement lors de la présentation d'un même stimulus aversif et ceci en fonction du contexte environnant. Ainsi, nous avons pu déterminer si les mêmes circuits neuronaux dans le cortex préfrontal dorso-médian encodent les deux réponses de peur, le freezing et l’évitement. Nous avons mis en oeuvre au cours de ce travail des approches comportementales, de traçage neuroanatomique, d'immunohistochimie, d'enregistrements extracellulaires in vivo et intracellulaires in vitro ainsi que des approches optogénétiques. Nos résultats indiquent que (i) le CPFdm et les régions dorsales de la substance grise périaqueducale sont activés pendant le comportement d'évitement, (ii) une sous population de neurones du CPFdm encode le comportement d'évitement mais pas le freezing, (iii) cette population neuronale projette sur le dl/lPAG, (iv) l'activation et l'inhibition optogénétique de cette projection induit et bloque l'apprentissage de l'évitement, respectivement et (v) l'apprentissage de l'évitement est associé à la mise en place d'une plasticité des afférences préfrontales sur le dl/lPAG. Dans leur ensemble ces résultats démontrent pour la première fois que la plasticité dépendante de l'activité des neurones du CPFdm projettant sur le dl/lPAG contrôle l'apprentissage de l'évitement de peur. / Mammals, including rodents show a broad range of defensive behaviors as a mean of coping with threatful stimuli including freezing and avoidance behaviors. Several studies emphasized the role of the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) in encoding the acquisition as well as the expression of freezing behavior. However the role of this structure in processing avoidance behavior and the contribution of distinct prefrontal circuits to both freezing and avoidance responses are largely unknown. To further investigate the role of dmPFC circuits in encoding passive and active fear-coping strategies, we developed in the laboratory a novel behavioral paradigm in which a mouse has the possibility to either passively freeze to an aversive stimulus or to actively avoid it as a function of contextual contingencies. Using this behavioral paradigm we investigated whether the same circuits mediate freezing and avoidance behaviors or if distinct neuronal circuits are involved. To address this question, we used a combination of behavioral, neuronal tracing, immunochemistry, single unit and patch clamp recordings and optogenetic approaches. Our results indicate that (i) dmPFC and dorsolateral and lateral periaqueductal grey (dl/lPAG) sub-regions are activated during avoidance behavior, (ii) a subpopulation of dmPFC neurons encode avoidance but not freezing behavior, (iii) this neuronal population project to the dl/lPAG, (iv) the optogenetic activation or inhibition of this pathway promoted and blocked the acquisition of conditioned avoidance and (v) avoidance learning was associated with the development of plasticity at dmPFC to dl/lPAG synapses. Together, these data demonstrate for the first time that activity-dependent plasticity in a subpopulation of dmPFC cells projecting to the dl/lPAG pathway controls avoidance learning.

L'adaptation comportementale est primordiale pour faire face à l'environnement flexible dans lequel les individus évoluent chaque Jour, notamment par l'élaboration de comportements d'exploration ou de vérification. Le cortex préfrontal a depuis longtemps été considéré comme le siège du contrôle exécutif nécessaire à la genèse de ces comportements. Deux régions semblent essentielles: le cortex préfrontal latéral (LPFC) et le cortex midcingulaire (MCC). Bien que diverses théories attribuent à ces régions les fonctions d'évaluation des performances et de contrôle cognitif respectivement, leurs rôles dans les comportements de recherche d'information restent imprécis, et cela malgré l'apport potentiel aussi bien dans un contexte normal que pathologique (i.e. troubles obsessionnels compulsifs). Pour mieux comprendre la spécificité de ces régions dans les comportements d’exploration, les travaux que nous avons menés au cours de cette thèse emploient différentes approches comportementales et électrophysiologiques chez les primates humains et non humains. Ils ont permis de (1) raffiner la compréhension de l'implication des régions frontales dans le contrôle cognitif et l'effort attentionnel, (2) développer des tâches comportementales induisant des vérifications, basées sur le Jugement des performances ou l'évaluation de l'environnement, et (3) souligner la spécificité des comportements de vérification. En particulier, nos enregistrements intracérébraux chez le singe en comportement montrent l'importance du MCC pour signaler le besoin d'explorer sur la base de l'évaluation des performances, tandis que le LPFC contribue à la mise en oeuvre de la conduite comportementale à adopter / Behavioural adaptation is an essential element of our quest to survive and flourish in a volatile environment, in particular by the use of exploration and verification behaviours. The prefrontal cortex has long been considered a critical source of these behaviours given it role in executive control. Two regions appear to be particularly critical – the lateral prefrontal cortex (LPFC), and the midcingulate cortex (MCC). Although numerous theories associate these regions with the functions of performance evaluation and cognitive control, the role of these regions in the search for information remains lacking, despite the importance of these behaviours and their apparent role in pathologies such as obsessive compulsive disorders. This thesis seeks to understand the specific roles of these regions in exploratory behaviours, employing a range of behavioural and electrophysiological techniques in both human and non human primates. The work here helps to refine our understanding of the role of frontal cortical regions in cognitive control and attentional effort. Moreover, we have developed a number of behavioural tasks that induce verification behavior based on subjects’ evaluation of their own performance or on an evaluation of the environment. Our work reveals the specificity of verification behaviour as well as specific roles for the MCC and LPFC in this search for information. Our intra cerebral recordings in monkeys working on such tasks underline the importance of the MCC for signalling the need to explore the environment on the basis of performance evaluation, whilst we have also shown the role of LPFC in the implementation of the necessary behavioural adaptations

Le cortex préfrontal est le siège de la fonction exécutive, la capacité cognitive de haut niveau qui permet aux humains d'agir non seulement en réaction aux stimuli externes mais aussi en fonction de buts internes. Dans cette thèse nous étudions l'interaction entre les processus cognitifs et motivationnels de la fonction exécutive. Nous proposons que le concept clef pour comprendre l'architecture fonctionnelle des cortex préfrontaux latéral et médian est la fenêtre temporelle d'intégration de l'information qui structure la séparation des processus de contrôle selon un axe caudo-rostral. Ainsi les régions préfrontales postérieures permettent l'adaptation du comportement immédiat sur la base des informations portées par le stimulus et son contexte. Les régions préfrontales moyennes sont impliquées dans le maitien d'un ensemble de règles comportementales et des valeurs qui leur sont associées au cours d'une même série d'essais. Pendant un embranchement cognitif, les cortex préfrontaux médians droit et gauche peuvent encoder séparément les valeurs associées à la tâche interrompue et à la tâche en cours. La région frontopolaire intègre ces valeurs et contrôle l'exécution d'une tâche double. Ainsi, les propriétés du cortex préfrontal médian et frontopolaire, qui limitent à deux le nombre de tâches conjointement traitées, pourraient néanmoins jouer un rôle fondamental dans la capacité à générer un comportement complexe en coordonnant la tâche présente et les buts futurs.

La mémoire de travail (MT) est un ensemble de processus cognitifs permettant la mise en représentation mentale d'informations et leur utilisation pour agir. Elle permet l'émergence de fonctions élaborées telles que le raisonnement ou la planification. La MT repose, entre autres, sur les propriétés du cortex préfrontal latéral (CPFL). Les théories actuelles proposent une division de cette structure en différentes régions fonctionnelles, spécifiques soit des informations à traiter (domaine visuel ou verbal) soit du traitement à effectuer (maintien en mémoire, manipulation, action). Ainsi notre objectif est de préciser dans quels processus de MT le CPFL est spécifiquement impliqué et quel est le principe d'organisation fonctionnelle de cette région. Les travaux de cette thèse s'appuient sur une approche multimodale combinant études lésionnelles modernes et IRM fonctionnelle. Les résultats montrent que le CPFL est impliqué dans la manipulation des informations et leur utilisation pour l'action, et que pour cela il est organisé en régions spécialisées pour un domaine d'information et d'autres qui ne le sont pas.Ces résultats posent la question de la connectivité entre ces régions et de son lien avec les fonctions cognitives élaborées.

La mémoire prospective (MP) réfère à la capacité de formuler des intentions, de les maintenir dans le temps, puis d'exécuter les actions planifiées après un délai. Cette thèse s'est intéressée à deux aspects distincts de ce type de mémoire, soit l'exploration d'un aspect méthodologique controversé et la caractérisation des régions cérébrales qui sont impliquées dans ce type de mémoire. Le but de la première étude était de valider l'utilisation d'un protocole intra-sujets dans l'étude la mémoire prospective (MP). En effet, certains auteurs questionnent la validité d'un tel protocole en comparaison avec l'utilisation d'un groupe contrôle (inter-sujets). Des études ont montré que si une intention prospective était donnée avant un bloc de tâche concurrente, la performance à cette dernière pouvait être affectée même si les sujets étaient informés de ne pas exécuter la tâche de MP. Nous avons donc administré trois tâches concurrentes : décision sémantique et perceptive (DSP), récupération contextuelle (RC) et reconnaissance (RN), seules ou avec une tâche prospective. Afin d'examiner plus précisément l'effet du contrebalancement, nous avons administré à un groupe de participants les tâches concurrentes + la tâche de MP avant les séries de tâches concurrentes contrôles (sans MP) et nous avons administré les tâches dans l'ordre inverse pour l'autre groupe de sujets. Les résultats obtenus montrent tout d'abord que l'ajout d'une tâche de mémoire prospective entraînait un ralentissement des temps de réponses aux items de la tâche concurrente, ce qu'on appelle un effet d'interférence prospective (EIP). Cet effet était équivalent entre les deux groupes de contrebalancement : les sujets ayant reçu la tâche prospective avant les tâches concurrentes contrôles (à qui on avait dit que l'intention était complétée) et les sujets ayant reçu les tâches concurrentes contrôles en premier. Ces résultats semblent suggérer que les sujets ont été suffisamment en mesure d'oublier l'intention prospective une fois cette dernière complétée. Par ailleurs, nous avons constaté au moyen d'un questionnaire post-expérimentation qu'un sous-groupe de sujets affirmait avoir maintenu l'intention prospective alors qu'un autre groupe de sujets rapportait que la récupération de l'intention était survenue automatiquement. Ces deux groupes montraient un EIP statistiquement similaire, mais nous avons observé que le groupe ayant mis en place des processus stratégiques avait une performance significativement supérieure aux items de MP durant la dernière tâche concurrente. Ce groupe pourrait donc avoir bénéficié de la surveillance stratégique en maintenant et même, en améliorant leur performance à la tâche de MP, particulièrement à la fin de la série de tâches, où la fatigue pourrait avoir été présente. Par ailleurs, ce même groupe pourrait avoir montré un coût plus élevé lié à l'établissement de ces processus, comme nous avons observé qu'il avait tendance à obtenir des résultats plus faibles à la tâche concurrente la plus exigeante de la série. La divergence entre l'EIP mesuré et les stratégies rapportées par les sujets soulèvent des doutes quant au lien entre l'EIP et les processus cognitifs sous-jacents. Ainsi, nous avons discuté des résultats en référence aux diverses positions théoriques concernant le fonctionnement de la MP. L'objectif de la deuxième étude était d'examiner les activations cérébrales générées par deux types de récupération épisodique rétrospective (reconnaissance et récupération contextuelle) et par la récupération en mémoire prospective (détection de l'indice et récupération de l'intention) en utilisant l'IRMf. Ainsi, en dépit des nombreux liens théoriques et expérimentaux établis entre la mémoire rétrospective (MR) et la mémoire prospective, peu d'études en neuro-imagerie se sont intéressés à les comparer dans une même étude. Nous avons donc administré à seize sujets une tâche DSP, une tâche de RC et une tâche de RN, isolément et en combinaison à une tâche de MP. Nous avons observé des activations communes entre les blocs de tâches de MP et de MR au niveau du précunéus gauche (portion latérale), du lobule pariétal inférieur gauche et du thalamus gauche (pulvinar). Ces régions pourraient être impliquées dans des processus similaires en MR et MP. Ainsi, l'activation du précunéus pourrait être liée à la récupération d'informations associatives riches, alors que le lobule pariétal inférieur pourrait refléter les processus attentionnels descendants en jeu durant la récupération en mémoire. Des activations spécifiquement associées à la récupération en MP ont été trouvées au précunéus gauche (portion médiane), au gyrus cingulaire gauche, au thalamus droit (dorsomédian) et au gyrus frontal supérieur droit. Nous supposons que ces régions pourraient être associées aux processus attentionnels et exécutifs qui sont recrutés en plus par la tâche de MP et qui permettent une coordination adéquate de la tâche concurrente et de la tâche MP, particulièrement la préparation de l'action orientée vers un but, l'alternance attentionnelle et l'inhibition de la réponse à la tâche concurrente. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : mémoire prospective, mémoire rétrospective, imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, lobe préfrontal, précunéus

La prise de décision est un processus indispensable et vital pour les mammifères. Elle permet à l'individu de s'adapter aux changements qui s'opèrent dans son environnement et résulte de l'intégration d'informations sensorielles, émotionnelles, motivationnelles et exécutives (qui peuvent être internes ou externes à l'individu). Des études, à la fois chez le sujet humain (sujet sain, patients cérébrolésés ou atteints de pathologies psychiatriques), et sur les modèles animaux singe, rats ou souris, ont permis d'identifier le cortex préfrontal comme acteur crucial dans ces processus exécutifs complexes. La mise en place au sein de notre laboratoire d'un test d'interaction sociale permettant de générer des prises de décision rapides et adaptées en présence d'un congénère nouveau, nous a permis d'étudier les bases neurobiologiques et comportementales sous-jacentes à la prise de décision et à la flexibilité comportementale. Il est connu que les rongeurs émettent des USVs dont le rôle et les mécanismes motivationnels et/ou émotionnels restent largement inconnus à ce jour. Mon travail de thèse repose principalement sur l'identification des acteurs cérébraux de cette interaction sociale, et sur le rôle putatif des USVs. D'autre part, je me suis employé à comprendre comment les motivations naturelles (telles que la nourriture, l'exploration d'objet ou de l'environnement, et l'interaction avec un congénère) sont intégrées au canevas de prise de décision et comment elles l'influencent.Dans un premier temps, en utilisant des procédures d'imagerie cellulaire basée sur l'expression de gènes précoces (c-fos), et ce, à la fois chez des animaux contrôles et chez des animaux présentant des troubles des comportements sociaux (β2KO), nous avons pu mettre en évidence l'implication différentielle de sous-parties du cortex préfrontal chez la souris. Par la suite, la mise en place d'un logiciel spécifique d'analyse, ainsi que la modulation de l'état de motivation de l'animal lors de la tâche d'interaction sociale, nous a permis de mieux comprendre l'établissement de comportements adaptés lors de l'interaction sociale. Pour finir, en variant les contextes comportementaux, nous avons montré qu'il existe une relation étroite entre état émotionnel et motivationnel de l'animal et émission d'USVs. Notamment, les USVs semblent porter une information spécifique lors de l'interaction sociale qui reste encore largement à déterminer.