Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Selon un point de vue très répandu, l’injection quotidienne et répétée de phencyclidine (PCP)reproduit chez ranimai des symptômes négatifs similaires à ceux observés dans la schizophrénie humaine en créant une hypodopaminergie corticale, notamment dans le cortex préfrontai. Le présent mémoire s’insère dans un programme de recherche qui vise à tester ce point de vue qui, dans les faits, repose sur peu de données empiriques publiées. Plus spécifiquement, l’expérience rapportée dans le mémoire compare la performance de rats traités avec du PCP de façon sous chronique et répétée à celle de rats contrôles injectés avec une solution saline, dans deux tâches introduisant des changements de règles et requérant l’intégrité du cortex préfrontal: une tâche de localisation spatiale à buts variables dans un labyrinthe radial et une variante du test de tri decartes du Wisconsin (WCST) adaptée aux rats. L’absence de différence significative entre les groupes exposé et non exposé à la drogue dans les deux tâches examinées met en doute la capacité réelle de cette drogue à reproduire, chez le rat, un syndrome fronto-cognitif déficitaire apparenté à la schizophrénie.

La dépression majeure (DM) est la principale cause d'invalidité depuis trois décennies, avec plus de 300 millions de personnes touchées dans le monde. En effet, elle contribue largement à la charge économique mondiale globale des maladies. Malgré son impact sociétal important, les mécanismes biologiques de la dépression restent mal compris. Malheureusement, seuls 30 % environ des patients traités pour la dépression présentent une amélioration complète de leurs symptômes. Étant donné le taux d’échec élevé des essais cliniques d’antidépresseurs, récemment, un examen plus minutieux de leur utilisation a eu lieu, notamment pour investiguer la neurobiologie de la dépression et dans le design de potentiels traitements. Étant donné que la plupart de nos connaissances dans ce domaine proviennent de modèles animaux, ces modèles reproduisent en effet certains aspects de la DM humaine, mais on ne sait pas dans quelle mesure. Ce travail a pour but d'élucider dans quelle mesure ils récapitulent la pathologie moléculaire du trouble humain. Dans cette thèse, nous nous sommes appuyés sur des analyses de réseaux d'expression différentielle et de co-expression pour cataloguer le chevauchement entre la DM humaine et 3 modèles murins de stress, à savoir le stress variable chronique, l'isolement social et le stress par défaite sociale chronique, et avons évalué leur capacité à reproduire les profils transcriptionnels associés à la DM humaine dans deux régions du cerveau, le mPFC et le NAc, largement impliquées dans la dépression. Nos résultats montrent que chaque modèle reproduit efficacement les caractéristiques transcriptionnelles communes mais aussi uniques du syndrome humain. Dans l'ensemble, en identifiant des groupes de gènes fortement co-exprimés, partagés entre l'homme et la souris, nos résultats suggèrent que ces signatures transcriptionnelles sont impliquées de manière similaire dans le contrôle des voies fonctionnelles chez les deux espèces et confèrent un fort soutien à l'utilisation de ces modèles de souris pour l'étude des altérations moléculaires observées dans la DM tout en fournissant des implications importantes pour la recherche future et les applications cliniques. / Major depressive disorder (MDD) is the leading cause of disability for three decades with over 300 million affected worldwide. Indeed, it is a major contributor to the overall global economic burden of disease. Despite its significant societal impact, the biological mechanisms of depression remain poorly understood. Unfortunately, only around 30% of patients treated for depression show complete improvement in their symptoms. Given, the high failure rate of antidepressant clinical trials, there has been increased scrutiny recently regarding their use for deciphering the neurobiology of depression and to design potential treatment interventions. Given the fact that most of our knowledge of the field comes from animal models, indeed, these models reproduce some aspects of human MDD but to what degree remains unknown. This work elucidates the extent to which they recapitulate the molecular pathology of the human disorder. In this thesis, we leveraged differential expression and co-expression network analyses to catalogue the overlap between human MDD and 3 mouse model of stress, namely chronic variable stress, social isolation and chronic social defeat stress, and evaluated their capacity of reproducing the transcriptional profiles associated with human MDD in two brain regions, mPFC and NAc, widely implicated in depression. Our results show that each model efficiently reproduces common but also unique transcriptional features of the human syndrome.Overall, by identifying strongly co-expressed groups of genes shared between humans and mice, our results suggest that these transcriptional signatures are similarly involved in the control of functional pathways in both species and confer strong support for the use of these mouse models for the study of the molecular alterations seen in MDD while providing important implications for future research and clinical applications.

Le cortex préfrontal (PFC) est le principal locus des perturbations dans l’activité des réseaux de neurones chez les schizophrènes. Ces perturbations résultent d’une dérégulation des interactions entre le système dopaminergique et le système glutamatergique dont l’origine demeure inconnue. Il est acquis que les cellules gliales détectent et intègrent les signaux synaptiques, et libèrent différentes substances neuroactives comme la D-sérine. Cet acide aminé est aujourd’hui reconnu comme le coagoniste endogène des récepteurs au glutamate de type NMDA dans de nombreuses aires cérébrales. Mon travail de thèse est centré sur le rôle de la d-sérine dans la transmission synaptique excitatrice glutamatergique dans le PFC du rongeur adulte et dans la gouvernance des interactions entre systèmes glutamatergique et dopaminergiques J’ai tout d’abord montré en utilisant des enregistrements électrophysiologiques sur tranches que la d-sérine est le coagoniste des récepteurs NMDA synaptiques dans les couches V/VI du PFC. Cet acide aminé est synthétisé par les astrocytes et contrôle l’induction de la potentialisation à long terme. D’autre part, j’ai montré que la dopamine exerce un effet biphasique sur l’activité des récepteurs NMDA synaptiques et sur l’excitabilité des neurones pyramidaux des couches V/VI du PFC et ce en contrôlant la libération de d-sérine. Une approche pharmacologique sélective a permis de mettre en évidence le rôle des récepteurs D1 dans les effets potentialisateurs et le rôle des récepteurs D2/D3 dans les effets inhibiteurs de la dopamine. Mon travail démontre que les astrocytes arborent des récepteurs à la dopamine qui contrôlent la libération de la d-sérine. / The prefontal cortex (PFC) is the main locus where dysfunctions of neuronal networks are evident in schizophrenia. These dysfunctions are caused by an impairment of cross-talk between dopaminergic and glutamatergic systems whose origin is unknown. It is now accepted that glia detect and integrate synaptic signals and then release many neuroactive substances such as D-serine. This amino acid is now considered to be the endogenous coagonist of the NMDA subtype receptors for glutamate in many brain areas. My PhD work focuses on the functions of d-serine in glutamatergic excitatory synaptic transmission in the PFC of adult rodent and in governing the interactions between dopaminergic and glutamatergic systems. First, using electrophysiological recordings on brain slices, I have shown that d-serine is the coagonist of synaptic NMDA receptors in layers V/VI of PFC. This amino acid is synthesized by glia and is crucial for the induction of long term potentiation. In addition, I have shown that dopamine has a bell-shape effect on the activity of synaptic NMDA receptors and on the excitability of excitatory pyramidal neurons by controlling the release of d-serine. The use of specific pharmacological tools allowed me to show the potentiating effects of dopamine are mediated by D1 receptors whereas the inhibitory effects are due to the activation of D2/D3 receptors. Finally, my work highlights the presence of functional dopaminergic receptors on astrocytes that modulate the release of d-serine in the PFC, thus impacting NMDA receptor activity.

Pour comprendre comment le cerveau inhibe l'appétit en dépit d'un besoin énergétique, nous avons étudié les mécanismes neuronaux qui sous-tendent l'effet hypophagique induit par la 3,4-N-méthylén édioxyméthamphétamine (MDMA : « ecstasie ») et le stress (immobilisation forcée) car ces facteurs réduisent la faim d'un animal, même s'il est affamé. Nous montrons que la stimulation intracérébrale des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine (R5-HT4), ou leur plus forte expression (ectopique, physiologique) dans une aire de la récompense (noyau accumbens : NAc), réduit la faim en augmentant l'action anorexigène d'un peptide de l'addiction : CART. A l'encontre de l'équilibre énergétique, l'effet anorexigène induit par la stimulation des R5-HT4 dans le NAc s'accompagne d'une hyperactivité motrice, souvent décrite chez l'humain souffrant d'anorexie mentale. En supposant qu'un effet récompensant prévaut sur le danger d'un déséquilibre énergétique, nous montrons, qu'effectivement, l'injection d'un antagoniste des R5-HT4 dans le NAc réduit les effets anorexigène, hyperlocomoteur et récompensant de la MDMA. S'il est alors récompensant de se priver d'aliments, une souris surexprimant les R5-HT4 dans le NAc, devrait, après une faible et transitoire restriction alimentaire, continuer à s'auto-priver d'aliments même si l'aliment est fourni ensuite ad libitum. La réponse est positive. En revanche, les R5-HT4 du NAc ne contribuent pas, à priori, à l'hypophagie due au stress. Puisque le système de la récompense est inclut dans celui de la prise de décision contrôlée par le cortex préfrontal médian (CPFm), nous avons supposé que l'effet hypophagique provoqué par le stress utilise les R5-HT4 corticaux. L'injection de traitements nucléiques (siRNA, virus), dans le CPFm de souris sauvages et privées des R5-HT4, montre que seule l'activation des R5-HT4 du CPFm est à l'origine de l'effet hypophagique du stress. Nos résultats suggèrent que [1] le stress active les R5-HT4 du CPFm et réduit la densité du transporteur de capture de la 5-HT, favorisant [2] l'augmentation du taux de la 5-HT extracellulaire dans le noyau d u raphé dorsal d'où, [3] un contrôle inhibiteur de l'activité des neurones 5-HT par le R5-HT1A permettant d'éviter que l'hypophagie ne se prolonge en conduite anorexigène. L'ensemble de nos résultats étayent la possibilité que le réseau neuronal de l'addiction et de la prise de décision de manger après stress inclut celui de la conduite anorexigène, avec jusqu'alors, une contribution évidente des R5-HT4. / To understand how the brain inhibits appetite despite an energy demand, we study the neuronal mechanisms, which underlie the hypophagic effect induced by the 3,4-N-methylenedioxymethamphetamine (MDMA: « Ecstasy ») and stress (forced immobilization) because these factors reduce appetite in animals, even starved. We show that stimulating serotonin 4 receptors (5-HTR4), or their overexpression (ectopic, physiological) in a brain reward area (nucleus accumbens: NAc), reduced hunger in increasing the appetite-suppressant effect of an addiction peptide: CART. Against the energy balance, the appetite-suppressant effect induced by stimulating 5-HTR4 in the NAc comes along with hyperactivity, often described in human suffering from anorexia nervosa. Supposing that a rewarding effect prevails over the danger of an energy imbalance, we show indeed that injecting 5-HTR4 antagonist in the NAc reduced the appetite-suppressant effect, the hyperactivity and the rewarding effect provoked by MDMA. If food deprivation is rewarding, mouse overexpressing 5-HTR4 in the NAc, after a low and transient diet period, should continue to self-imposed food refusal even in the presence of food ad libitum. The answer is positive. In contrast, 5-HTR4 in the NAc does not contribute, à priori, to stress-induced hypophagia. Because the reward system is included in the neuronal network of the decision-making, mainly controlled by the medial prefrontal cortex (mPFC), we postulated that hypophagia following stress uses cortical 5-HTR4. Injecting nucleic treatments (siRNA, virus), in the mPFC of wild-type or 5-HTR4 null mice, shows that only the stimulation of 5-HTR4 in the mPFC sparks off the hypophagic effect of stress. Our results suggest that [1] stress activates 5-HTR4 in the mPFC and reduces density of the 5-HT transporter, promoting [2] increase of the extracellular 5-HT level in the dorsal raphe nucleus and thus [3] an inhibitory control of t he activity of 5-HT neurons by 5-HTR1A allowing to avoid that the period of food restriction persists (anorexia-like behavior). Colectively, our findings support the the neuronal network of addiction and decision-making to eat after stress include the neuronal pathway related to anorexia, with so far, a clear contribution of 5-HTR4.

Des recherches, autant chez l’homme que chez l’animal, proposent qu’il existerait, au sein des réseaux cérébraux, une organisation anatomique parallèle de circuits qui coordonne l’activité des structures qui participent à la planification et à l’exécution d’une action. Dans cette foulée, un modèle émerge qui attribue au cortex préfrontal (CPF) latéral une spécificité anatomo-fonctionnelle basée sur les niveaux de traitement en mémoire de travail (MT). Il s’agit du modèle « niveaux de traitement-dépendant », qui accorde un rôle important au CPF latéral dans l’acquisition et la représentation de règles guidant nos comportements. Des études en neuroimagerie fonctionnelle, utilisant le Wisconsin Card Sorting Task (WCST) ont permis de corroborer ce modèle et de dissocier trois niveaux de traitement en MT non seulement au sein du CPF latéral mais encore aux structures sous- corticales, les ganglions de la base (GB). Ces études suggèrent que certains noyaux des GB seraient topographiquement organisés avec le CPF latéral et contriburaient, sous certaines conditions, à des processus cognitifs et moteurs semblables à leur homologue cortical. Le but de notre étude est d'explorer la généralisation de la contribution des GB et du CPF au modèle niveaux de traitement-dépendant afin de voir si ce dernier est indépendant de la nature des stimuli en mémoire de travail. À cet effet, nous avons modifié le WCST en l’appliquant à un autre domaine, celui du langage. Nous avons remplacé les pictogrammes par des mots et modifié les règles formes, couleurs, nombres, par des règles sémantiques et phonologiques. L’analyse des résultats a démontré que différentes parties des GB de concert avec différentes régions du CPF se différencient quant aux niveaux de traitement en MT et ce, indépendamment de la nature des stimuli. Une deuxième analyse a permis d’évaluer les patrons d’activations liés aux conditions sémantiques et phonologiques. Ces résultats ont mis en évidence que les réseaux préfrontaux semblent liés aux processus exécutifs nécessaires à la réalisation de la tâche, indépendamment de la condition tandis que les aires associatives se dissocient davantage et contiennent des réseaux propres à la sémantique et à la phonologie. / Researches in humans and animals have pointed out the possible existence of a parallel anatomic organization in the core of cerebral networks which could coordinate the activity of different brain regions involved in the planning and execution of an action. Within this framework, the emerging model ascribes an anatomic dissociation to the lateral prefrontal cortex (PFC) based on the level of complexity of the working memory (WM) treatment. This model, namely, the complexity-dependent model, gives an important role to the lateral PFC in the acquiring and representation of the rules guiding our behaviors. This model has been corroborated by functional neuroimaging studies using the Wisconsin Card Sorting Task (WCST). These studies allowed dissociating three levels of complexity of the WM treatment, not restricted to the lateral PFC but also including sub- cortical structures, the basal ganglia (BG), suggesting that some BG nuclei would be topographically organized with the lateral PFC and would contribute to the same cognitive and motor functions. The aim of our study was to investigate whether the BG and the PFC’S contribution to the complexity-dependent model generalizes to different types of stimuli or whether their functions are dependent on the nature of stimuli in WM. To do so, a language version of the WCST was developed to suit a different cognitive domain, i.e. language. The pictograms were replaced with words and rules concerning forms, colors and numbers were substituted with semantic and phonological rules. Data analysis showed that the BG along with the PFC have differential role at different levels of WM processing complexity. In a second analysis, the activation patterns linked to the semantic and phonological conditions were evaluated. Those results indicated that the prefrontal networks seem to be coupled with executive processes needed to perform each condition whereas the employment of different language rules (semantic and phonological) activates specific regions of the phonological and semantic network.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La capacité de ressentir et de réguler les émotions permettant de fournir un comportement émotionnel adapté implique l'intervention et l'interaction du système nerveux central (SNC) (dont amygdale, cortex préfrontal (CPF)) et du système nerveux autonome (SNA). Cependant, les réponses émotionnelles peuvent être influencées par différents facteurs puisque la réponse émotionnelle va dépendre de l'état du sujet, mais également de l'action du sujet, c'est-à-dire de l'intention consciente et volontaire de réguler ses émotions. Cette thèse a donc pour objectif d'étudier les mécanismes physiologiques et cérébraux impliqués dans la variabilité de la réponse émotionnelle en utilisant cinq modèles susceptibles d'influencer la réponse émotionnelle : une tâche de contrôle émotionnel, l'état de stress post traumatique (ESPT), le neuroticisme, la résilience, et l'état de stress aigu. Pour répondre à ces objectifs, nous avons sélectionné trois populations de sujets, une population de sujets témoins, une population de patients atteints d'ESPT, et une population de Marins-Pompiers. Nous avons étudié les réponses du SNA et du SNC en IRMf, en se focalisant sur l'activité de l'amygdale et du CPF dans des tâches nature émotionnelle. Nos résultats indiquent que la régulation émotionnelle volontaire a des effets spécifiques sur les paramètres psychophysiologiques, qui diffèrent selon l'émotion présentée. On observe plus précisément une augmentation de l'activité du système nerveux sympathique uniquement lorsque l'émotion de peur est induite. / The ability to sense and regulate emotions allows us to have an adapted emotional behavior towards our environment. It is regulated by an interaction of the central nervous system (CNS), including the amygdala and prefrontal cortex (PFC), and the autonomic nervous system (ANS). Yet, our emotional responses can be influenced by a myriad of other factors. They depend for instance on ones' subjective state, and also voluntary conscious intention to control one's emotions. The aim of this thesis is thus to study peripheral and cerebral mechanisms involved in the variability of the emotional response. To do so, we have used five different models susceptibly influencing emotional response: a first model assaying healthy controls in an emotional control task, a second one accounting for their resilience capacity, a third one focused on the impact of neuroticism, a fourth one with acutely stress participants and a last one with post-traumatic stress disorder (PTSD) patients. To better address our objective, we have selected three groups of participants: healthy controls, PTSD patients and fire fighters. We explored responses of the the ANS and the CNS activities using fMRI-based paradigms, specifically tackling the activation of the amygdala and PFC; using an emotional tasks. As hypothesized, our results have shown that voluntary emotional regulation in healthy controls modulates physiological parameters in an emotion-specific manner. For instance the sympathetic system is only activated under those circumstance when processing fearful clips.

Les processus d'apprentissage et de mémoire sont contrôlés par des circuits et éléments neuronaux spécifiques. De nombreuses études ont récemment mis en évidence que les circuits corticaux jouent un rôle important dans la régulation des comportements de peur, cependant, leurs caractéristiques anatomiques et fonctionnelles restent encore largement inconnues. Au cours de ma thèse, en utilisant des enregistrements unitaires et des approches optogénétiques chez la souris libre de se comporter, nous avons pu montrer que les interneurones inhibiteurs du cortex auditif et du cortex préfrontal médian forment un microcircuit désinhibiteur permettant respectivement l'acquisition et l'expression de la mémoire de peur conditionnée. Dans les deux cas, les interneurones parvalbuminergiques constituent l'élément central du circuit et sont inhibés de façon phasique. D’un point de vue fonctionnel, nous avons démontré que cette inhibition était associée à la désinhibition des neurones pyramidaux par un mécanisme de réduction de l'inhibition continue exercée par les interneurones parvalbuminergiques. Ainsi, les interneurones parvalbuminergiques peuvent contrôler temporellement l'excitabilité des neurones pyramidaux. En particulier, nous avons montré que l'acquisition de la mémoire de peur conditionnée dépend du recrutement d'un microcircuit désinhibiteur localisé dans le cortex auditif. En effet, au cours du conditionnement de peur, la présentation du choc électrique induit l'inhibition des interneurones parvalbuminergiques, ce qui a pour conséquence de désinhiber les neurones pyramidaux du cortex auditif et de permettre l’apprentissage du conditionnement de peur. Dans leur ensemble, ces données suggèrent que la désinhibition est un mécanisme important dans l'apprentissage et le traitement de l'information dans les circuits corticaux. Dans un second temps, nous avons montré que l'expression de la peur conditionnée requière l'inhibition phasique des interneurones parvalbuminergiques du cortex préfrontal médian. En effet, leur inhibition désinhibe les cellules pyramidales préfrontales et synchronise leur activité en réinitialisant les oscillations thêta locales. Ces résultats mettent en évidence deux mécanismes neuronaux complémentaires induits par les interneurones parvalbuminergiques qui coordonnent et organisent avec précision l’activité neuronale des neurones pyramidaux du cortex préfrontal pour contrôler l'expression de la peur conditionnée. Ensemble, nos données montrent que la désinhibition joue un rôle important dans les comportements de peur en permettant l’association entre des informations comportementalement pertinentes, en sélectionnant les éléments spécifiques du circuit et en orchestrant l'activité neuronale des cellules pyramidales. / Learning and memory processes are controlled by specific neuronal circuits and elements. Numerous recent reports highlighted the important role of cortical circuits in the regulation of fear behaviour, however, the anatomical and functional characteristics of their neuronal components remain largely unknown. During my thesis, we used single unit recordings and optogenetic manipulations of specific neuronal elements in behaving mice, to show that both the auditory cortex and the medial prefrontal cortex contain a disinhibitory microcircuit required respectively for the acquisition and the expression of conditioned fear memory. In both cases, parvalbumin-expressing interneurons constitute the central element of the circuit and are phasically inhibited during the presentation of the conditioned tone. From a functional point of view, we demonstrated that this inhibition induced the disinhibition of cortical pyramidal neurons by releasing the ongoing perisomatic inhibition mediated by parvalbumin-expressing interneurons onto pyramidal neurons. Thereby, this disinhibition allows the precise temporal regulation of pyramidal neurons excitability. In particular, we showed that the acquisition of associative fear memories depend on the recruitment of a disinhibitory microcircuit in the auditory cortex. Fear-conditioning-associated disinhibition in auditory cortex is driven by foot-shock-mediated inhibition of parvalbumin-expressing interneurons. Importantly, pharmacological or optogenetic blockade of pyramidal neuron disinhibition abolishes fear learning. Together, these data suggest that disinhibition is an important mechanism underlying learning and information processing in cortical circuits. Secondly, in the medial prefrontal cortex, we demonstrated that expression of fear behaviour is causally related to the phasic inhibition of prefrontal parvalbumin-expressing interneurons. Inhibition of parvalbumin-expressing interneuron activity disinhibits prefrontal pyramidal neurons and synchronizes their firing by resetting local theta oscillations, leading to fear expression. These results identify two complementary neuronal mechanisms both mediated by prefrontal parvalbumin-expressing interneurons that precisely coordinate and enhance the neuronal efficiency of prefrontal pyramidal neurons to drive fear expression. Together these data highlighted the important role played by neuronal disinhibition in fear behaviour by binding behavioural relevant information, selecting specific circuit elements and orchestrating pyramidal neurons activity.

Les primates doivent pouvoir reconnaître de nouvelles situations pour pouvoir s'y adapter. La représentation de ces situations dans l'activité du cortex est le sujet de cette thèse. Les situations complexes s'expliquent souvent par l'interaction entre des informations sensorielles, internes et motrices. Des activités unitaires dénommées sélectivité mixte, qui sont très présentes dans le cortex préfrontal (CPF), sont un mécanisme possible pour représenter n'importe quelle interaction entre des informations. En parallèle, le Reservoir Computing a démontré que des réseaux récurrents ont la propriété de recombiner des entrées actuelles et passées dans un espace de plus haute dimension, fournissant ainsi un pré-codage potentiellement universel de combinaisons pouvant être ensuite sélectionnées et utilisées en fonction de leur pertinence pour la tâche courante. En combinant ces deux approches, nous soutenons que la nature fortement récurrente de la connectivité locale du CPF est à l'origine d'une forme dynamique de sélectivité mixte. De plus, nous tentons de démontrer qu'une simple régression linéaire, implémentable par un neurone seul, peut extraire n'importe qu'elle information/contingence encodée dans ces combinaisons complexes et dynamiques. Finalement, les entrées précédentes, qu'elles soient sensorielles ou motrices, à ces réseaux du CPF doivent être maintenues pour pouvoir influencer les traitements courants. Nous soutenons que les représentations de ces contextes définis par ces entrées précédentes doivent être exprimées explicitement et retournées aux réseaux locaux du CPF pour influencer les combinaisons courantes à l'origine de la représentation des contingences / In order to adapt to new situations, primates must be able to recognize these situations. How the cortex represents contingencies in its activity is the main subject of this thesis. First, complex new situations are often explained by the interaction between sensory, internal and motor information. Recent studies have shown that single-neuron activities referred to as mixed selectivity which are ubiquitous in the prefrontal cortex (PFC) are a possible mechanism to represent arbitrary interaction between information defining a contingency. In parallel, a recent area of reasearch referred to as Reservoir Computing has demonstrated that recurrent neural networks have the property of recombining present and past inputs into a higher dimensional space thereby providing a pre-coding of an essentially universal set of combinations which can then be selected and used arbitrarily for their relevance to the task at hand. Combining these two approaches we argue that the highly recurrent nature of local prefrontal connectivity is at the origin of dynamic form of mixed selectivity. Also, we attempt to demonstrate that a simple linear regression, implementable by a single neuron, can extract any information/ contingency encoded in these highly complex and dynamic combinations. In addition, previous inputs, whether sensory or motor, to these PFC networks must be maintained in order to influence current processing and behavioral demand. We argue that representations of contexts defined by these past inputs must be expressed explicitely and fed back to the local PFC networks in order to influence the current combinations at the origin of contingencies representation