De nombreuses études ont montré une modification de la perception de la douleur au cours du vieillissement. Cette modification s’exprime principalement par une diminution du seuil de la douleur aiguë et une augmentation de la prévalence de douleurs chroniques. Parallèlement, le vieillissement provoque des altérations cérébrales importantes, notamment dans les réseaux frontaux. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les mécanismes centraux, notamment les fonctions des réseaux frontaux sur la perception et la modulation de la douleur chez la personne âgée. Les résultats des expériences 1 à 3 suggèrent une forte corrélation positive entre l’altération des fonctions exécutives et le déclin de la modulation cognitive de la douleur et de la résistance à la douleur tonique. Dans l’expérience 4, nos résultats montrent que les scores aux tests mesurant les fonctions émotionnelles (e.g. la reconnaissance des émotions) sont corrélés au ressenti de la douleur. Cela pourrait indiquer un déficit chez les personnes âgées de la composante émotionnelle qui entre en jeu dans la perception de la douleur. / Age-related changes in pain perception have been widely reported in the literature, showing a reduced acute pain perception and an increased prevalence of chronic pain. Ageing also results in considerable alterations in brain structures and functions, particularly in frontal networks. In this thesis, we explored the underlying central mechanisms, especially the role of frontal functions in the age-related alterations in pain perception. Results of experiments 1-3 demonstrated a strong positive correlation between the age-related alterations in executive function and the decline in pain tolerance and cognitive pain modulation. In experiment 4 we observed that the emotional function measured by a test of emotions recognition was correlated to the verbal expression of perceived pain, indicating that the reduced pain expression in the elderly may result from the deficient responses to emotion.

Notre comportement au quotidien nécessite la prise en compte d'informations et l'élaboration d'actions qui peuvent nous paraître banales. Il est cependant le fruit d'un traitement élaboré et complexe de la part de notre cerveau. Ce traitement cérébral est à la base des fonctions cognitives et motrices chez l'homme. Si nous voulions enregistrer in situ l'évolution temporelle des signaux cérébraux traduisant notre comportement lors de tâches cognitives et/ou sensori-motrices, nos choix se porteraient sur l'utilisation de méthodes non-invasives utilisées en neuroergonomie. Parmi les méthodes actuellement disponibles en neuroimagerie fonctionnelle, la spectroscopie proche infrarouge (NIRS) quantifiant indirectement l'activité corticale (i.e., modification de la réponse hémodynamique) apparaît la plus pertinente quant à l'appréciation de l'activité corticale en continu. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés, en exploitant la NIRS, à mettre en évidence les corrélats entre l'activité corticale (lobe frontal) et le niveau de sollicitation engendré par des charges de travail dans des tâches cognitives et/ou motrices à des intensités sous-maximales et de difficultés variables. Trois études ont été menées, dont les résultats montrent que l'activité hémodynamique mesurée par NIRS varie en fonction de la charge de travail. L'activité corticale est estimable à une intensité d'effort sous-maximale pour des tâches cognitives et/ou motrices, à condition que l'analyse des signaux soit suffisamment discriminante pour des sollicitations faibles à modérées. Ce travail a révélé la sensibilité et l'utilité de la NIRS dans l'exploration de la charge de travail. / Daily behavior requires taking into account some information and actions planning which may seem trivial for us. However, it is the fruit of a complex and sophisticated processing from the brain. The cerebral processes underlie cognitive and motor functions in humans. In order to record in situ the temporal evolution of cerebral signals reflecting our behavior during cognitive and/or sensorimotor tasks, different non-invasive methods from Neuroergonomics could be used. Among the available functional neuroimaging methods, the near infrared spectroscopy (NIRS) allowing indirectly to measure cortical activity (ie, changes in hemodynamic response) appears relevant to appreciate continuously cortical activity.In this thesis, using NIRS, we were interested in highlighting the correlates between cortical activity (frontal lobe) and the level of stimulation induced by workload during cognitive and/or motor tasks at sub-maximal efforts and variable difficulties. Three studies were conducted. The results indicate that the hemodynamic activity changes by NIRS depend on the workload. The cortical activity is measurable at a sub-maximal intensity for cognitive and/or motor tasks, as long as the signal analysis can discriminate low to moderate loads. This work has revealed the sensitivity and usefulness of NIRS in workload application.

La distractibilité est un syndrome qui se caractérise par une réactivité exagérée d'un individu vis-à-vis de son environnement. Il a été démontré que des atteintes limitées au cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) sont responsables d'un tel syndrome chez l'homme. Ce trouble peut être quantifié par un test spécifique et sensible appelé " test des antisaccades ". Ce syndrome se rencontre dans de nombreuses pathologies neurodégénératives telles que la Paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou encore psychiatriques telles que la schizophrénie. L'objectif de cette recherche est de tenter de mieux comprendre ce syndrome de distractibilité à la fois sur le plan anatomique et pharmacologique. Le projet anatomique débute par une étude chez l'homme de lésions au niveau sous cortical pour déterminer l'implication réelle du sous cortex dans ce syndrome. Afin d'apporter des données indiscutables sur le rôle du CPFDL dans la distractibilité, nous avons réalisé une étude chez le primate de microinjections intracérébrales de muscimol au niveau de cette aire cérébrale. L'approche pharmacologique a consisté à réaliser un modèle animal de distractibilité en reproduisant chez le primate ce syndrome par administration de kétamine à dose subanesthésique. Celle-ci est connue pour induire des symptômes " shizophréniques like " avec des troubles liés à un dysfonctionnement du cortex préfrontal. La seconde étude a pour but d'évaluer l'effet d'un inhibiteur de l'acétylcholine estérase sur le syndrome de distractibilité chez des patients atteints de PSP. Cette recherche, en particulier les études chez le primate devraient permettre à terme de développer une thérapeutique pour enrayer ce trouble.

Notre comportement au quotidien nécessite la prise en compte d'informations et l'élaboration d'actions qui peuvent nous paraître banales. Il est cependant le fruit d'un traitement élaboré et complexe de la part de notre cerveau. Ce traitement cérébral est à la base des fonctions cognitives et motrices chez l'homme. Si nous voulions enregistrer in situ l'évolution temporelle des signaux cérébraux traduisant notre comportement lors de tâches cognitives et/ou sensori-motrices, nos choix se porteraient sur l'utilisation de méthodes non-invasives utilisées en neuroergonomie. Parmi les méthodes actuellement disponibles en neuroimagerie fonctionnelle, la spectroscopie proche infrarouge (NIRS) quantifiant indirectement l'activité corticale (i.e., modification de la réponse hémodynamique) apparaît la plus pertinente quant à l'appréciation de l'activité corticale en continu. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés, en exploitant la NIRS, à mettre en évidence les corrélats entre l'activité corticale (lobe frontal) et le niveau de sollicitation engendré par des charges de travail dans des tâches cognitives et/ou motrices à des intensités sous-maximales et de difficultés variables. Trois études ont été menées, dont les résultats montrent que l'activité hémodynamique mesurée par NIRS varie en fonction de la charge de travail. L'activité corticale est estimable à une intensité d'effort sous-maximale pour des tâches cognitives et/ou motrices, à condition que l'analyse des signaux soit suffisamment discriminante pour des sollicitations faibles à modérées. Ce travail a révélé la sensibilité et l'utilité de la NIRS dans l'exploration de la charge de travail.

Des recherches, autant chez l’homme que chez l’animal, proposent qu’il existerait, au sein des réseaux cérébraux, une organisation anatomique parallèle de circuits qui coordonne l’activité des structures qui participent à la planification et à l’exécution d’une action. Dans cette foulée, un modèle émerge qui attribue au cortex préfrontal (CPF) latéral une spécificité anatomo-fonctionnelle basée sur les niveaux de traitement en mémoire de travail (MT). Il s’agit du modèle « niveaux de traitement-dépendant », qui accorde un rôle important au CPF latéral dans l’acquisition et la représentation de règles guidant nos comportements. Des études en neuroimagerie fonctionnelle, utilisant le Wisconsin Card Sorting Task (WCST) ont permis de corroborer ce modèle et de dissocier trois niveaux de traitement en MT non seulement au sein du CPF latéral mais encore aux structures sous- corticales, les ganglions de la base (GB). Ces études suggèrent que certains noyaux des GB seraient topographiquement organisés avec le CPF latéral et contriburaient, sous certaines conditions, à des processus cognitifs et moteurs semblables à leur homologue cortical. Le but de notre étude est d'explorer la généralisation de la contribution des GB et du CPF au modèle niveaux de traitement-dépendant afin de voir si ce dernier est indépendant de la nature des stimuli en mémoire de travail. À cet effet, nous avons modifié le WCST en l’appliquant à un autre domaine, celui du langage. Nous avons remplacé les pictogrammes par des mots et modifié les règles formes, couleurs, nombres, par des règles sémantiques et phonologiques. L’analyse des résultats a démontré que différentes parties des GB de concert avec différentes régions du CPF se différencient quant aux niveaux de traitement en MT et ce, indépendamment de la nature des stimuli. Une deuxième analyse a permis d’évaluer les patrons d’activations liés aux conditions sémantiques et phonologiques. Ces résultats ont mis en évidence que les réseaux préfrontaux semblent liés aux processus exécutifs nécessaires à la réalisation de la tâche, indépendamment de la condition tandis que les aires associatives se dissocient davantage et contiennent des réseaux propres à la sémantique et à la phonologie. / Researches in humans and animals have pointed out the possible existence of a parallel anatomic organization in the core of cerebral networks which could coordinate the activity of different brain regions involved in the planning and execution of an action. Within this framework, the emerging model ascribes an anatomic dissociation to the lateral prefrontal cortex (PFC) based on the level of complexity of the working memory (WM) treatment. This model, namely, the complexity-dependent model, gives an important role to the lateral PFC in the acquiring and representation of the rules guiding our behaviors. This model has been corroborated by functional neuroimaging studies using the Wisconsin Card Sorting Task (WCST). These studies allowed dissociating three levels of complexity of the WM treatment, not restricted to the lateral PFC but also including sub- cortical structures, the basal ganglia (BG), suggesting that some BG nuclei would be topographically organized with the lateral PFC and would contribute to the same cognitive and motor functions. The aim of our study was to investigate whether the BG and the PFC’S contribution to the complexity-dependent model generalizes to different types of stimuli or whether their functions are dependent on the nature of stimuli in WM. To do so, a language version of the WCST was developed to suit a different cognitive domain, i.e. language. The pictograms were replaced with words and rules concerning forms, colors and numbers were substituted with semantic and phonological rules. Data analysis showed that the BG along with the PFC have differential role at different levels of WM processing complexity. In a second analysis, the activation patterns linked to the semantic and phonological conditions were evaluated. Those results indicated that the prefrontal networks seem to be coupled with executive processes needed to perform each condition whereas the employment of different language rules (semantic and phonological) activates specific regions of the phonological and semantic network.

Les primates doivent pouvoir reconnaître de nouvelles situations pour pouvoir s'y adapter. La représentation de ces situations dans l'activité du cortex est le sujet de cette thèse. Les situations complexes s'expliquent souvent par l'interaction entre des informations sensorielles, internes et motrices. Des activités unitaires dénommées sélectivité mixte, qui sont très présentes dans le cortex préfrontal (CPF), sont un mécanisme possible pour représenter n'importe quelle interaction entre des informations. En parallèle, le Reservoir Computing a démontré que des réseaux récurrents ont la propriété de recombiner des entrées actuelles et passées dans un espace de plus haute dimension, fournissant ainsi un pré-codage potentiellement universel de combinaisons pouvant être ensuite sélectionnées et utilisées en fonction de leur pertinence pour la tâche courante. En combinant ces deux approches, nous soutenons que la nature fortement récurrente de la connectivité locale du CPF est à l'origine d'une forme dynamique de sélectivité mixte. De plus, nous tentons de démontrer qu'une simple régression linéaire, implémentable par un neurone seul, peut extraire n'importe qu'elle information/contingence encodée dans ces combinaisons complexes et dynamiques. Finalement, les entrées précédentes, qu'elles soient sensorielles ou motrices, à ces réseaux du CPF doivent être maintenues pour pouvoir influencer les traitements courants. Nous soutenons que les représentations de ces contextes définis par ces entrées précédentes doivent être exprimées explicitement et retournées aux réseaux locaux du CPF pour influencer les combinaisons courantes à l'origine de la représentation des contingences

Après un évènement potentiellement traumatique, si pour la plupart des individus les symptômes associés disparaissent rapidement, pour d'autres ils persistent. On parle alors d'état de stress post-traumatique. L'une des prises en charge les plus efficaces, basée sur le modèle de l'extinction de la peur conditionnée, est l'exposition répétée au souvenir traumatique. Cependant, tout comme pour la peur conditionnée qui peut réapparaître après son extinction, les symptômes psychotraumatiques peuvent également resurgir quelques temps après leur réduction ou leur élimination. L'objectif de cette thèse, à l'interface entre recherche fondamentale et clinique, est d'établir des liens entre le fonctionnement du cortex préfrontal ventromédian et la prédiction et la prévention du retour de la peur éteinte.Nos études chez le rat ont ainsi montré un rôle protecteur de la stimulation à haute fréquence du cortex préfrontal ventromédian sur le retour de la peur. Nos travaux chez l'humain, avec ou sans symptôme, ont permis d'identifier un certain nombre de prédicteurs physiologiques, cognitifs, cliniques et sociodémographiques de ce retour de la peur.Nous avons également pu déterminer des différences interindividuelles et ainsi caractériser des profils psychologiques plus qualitatifs. Sur le plan fondamental, nous avons pu mettre en évidence différentes conditions d'implication du cortex préfrontal ventromédian dans le rappel de la mémoire de l'extinction de la peur. Du point de vue clinique, nous proposons une base pour le développement d'outils visant à détecter les individus prédisposés à un déficit de rappel de cette mémoire, autrement dit, à la rechute psychotraumatique.

Après un évènement potentiellement traumatique, si pour la plupart des individus les symptômes associés disparaissent rapidement, pour d’autres ils persistent. On parle alors d’état de stress post-traumatique. L’une des prises en charge les plus efficaces, basée sur le modèle de l’extinction de la peur conditionnée, est l’exposition répétée au souvenir traumatique. Cependant, tout comme pour la peur conditionnée qui peut réapparaître après son extinction, les symptômes psychotraumatiques peuvent également resurgir quelques temps après leur réduction ou leur élimination. L’objectif de cette thèse, à l’interface entre recherche fondamentale et clinique, est d’établir des liens entre le fonctionnement du cortex préfrontal ventromédian et la prédiction et la prévention du retour de la peur éteinte.Nos études chez le rat ont ainsi montré un rôle protecteur de la stimulation à haute fréquence du cortex préfrontal ventromédian sur le retour de la peur. Nos travaux chez l’humain, avec ou sans symptôme, ont permis d’identifier un certain nombre de prédicteurs physiologiques, cognitifs, cliniques et sociodémographiques de ce retour de la peur.Nous avons également pu déterminer des différences interindividuelles et ainsi caractériser des profils psychologiques plus qualitatifs. Sur le plan fondamental, nous avons pu mettre en évidence différentes conditions d’implication du cortex préfrontal ventromédian dans le rappel de la mémoire de l’extinction de la peur. Du point de vue clinique, nous proposons une base pour le développement d’outils visant à détecter les individus prédisposés à un déficit de rappel de cette mémoire, autrement dit, à la rechute psychotraumatique. / Consequences of a potentially traumatic event may be different depending on the person affected. While most of the people will recover after the event, others will develop a post-traumatic stress disorder (PTSD). Exposure therapy is one of the best treatments of this disorder and is based on fear extinction training. However, both conditioned fear response and psychotraumatic symptoms may appear again some time after the end of the therapy. Combining fundamental and clinical research, this thesis is aimed at investigating how activity of the ventromedial prefrontal cortex may be related to indicators of prediction and prevention of the return of fear. A consequent objective is to highlight some new possibilities to prevent relapse.Our rat experiments showed that high frequency stimulation of the ventromedial prefrontal cortex reduces the likelihood of return of fear responses. Our experiments with human, with or without post-traumatic stress disorder symptoms, revealed several physiological, cognitive, clinical and socio-demographic predictors.Moreover, we found interpersonal differences that allowed us to characterize qualitative profiles.To sum up, our work demonstrates that the ventromedial prefrontal cortex is involved in multiple ways in the recall of fear extinction. From a clinical perspective, our findings provide suggestions for an innovative development of tools capable to detect individual tendencies to have some deficit in fear extinction recall. This study has, thus, important implications in improving prevention of relapse in post-traumatic stress disorder.

La sérotonine est impliquée dans de nombreuses fonctions physiologiques comme la régulation de l’appétit, du sommeil, de la douleur, de l’humeur et de la cognition. Elle agit par l’intermédiaire de différents récepteurs dont la plupart sont couplés aux protéines G. Parmi ceux-ci, les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6 suscitent un intérêt particulier car ils sont la cible de nombreux agents thérapeutiques, comme les antidépresseurs et les antipsychotiques de dernière génération. Ces molécules administrées pour traiter la schizophrénie ont des effets bénéfiques sur les symptômes positifs (hallucinations, délires) et négatifs (manque de motivation). Cependant, ils n’ont que peu d’effets sur les déficits cognitifs (troubles de la mémoire de travail, de l’attention, asociabilité) qui compromettent l'intégration sociale et professionnelle des patients ainsi que leur qualité de vie. Ces déficits sont en grande partie retrouvés chez les consommateurs chroniques de cannabis durant l’adolescence suggérant des mécanismes pathologiques communs. La découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ces déficits cognitifs constitue donc un enjeu de santé publique majeur.Au cours de mon travail de thèse, j’ai étudié le rôle des récepteurs de la sérotonine, en me focalisant sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6, dans la modulation de la transmission et la plasticité synaptique au niveau du cortex préfrontal. En combinant des approches biochimiques à des analyses électrophysiologiques et comportementales, j’ai dans un premier temps démontré l'implication des récepteurs 5-HT2A exprimés au niveau des synapses thalamocorticales dans l’induction de la plasticité synaptique et dans la mémoire associative. Dans un deuxième temps, j’ai déterminé les bénéfices du blocage précoce des récepteurs 5-HT6 sur les déficits cognitifs induits dans un modèle neurodéveloppemental de schizophrénie et un modèle de consommation chronique de cannabis durant l’adolescence. Cette étude permet ainsi d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir l’apparition des déficits cognitifs observés dans les maladies psychiatriques, notamment chez les sujets à risque. / Serotonin is involved in many physiological functions, such as the control of appetite, sleep, pain, mood and cognition. This major neuromodulator acts via different receptors, which are, for the most part, coupled to G-proteins. Among these, 5-HT2A and 5-HT6 receptors are of particular interest since they are the target of many therapeutic drugs, such as antidepressants and last-generation antipsychotics. These are administered to treat schizophrenia and have beneficial effects on positive (hallucinations, delusions) and negative (lack of motivation) symptoms. Nevertheless, they poorly control cognitive deficits (impaired working memory, decreased attention, alteration in social cognition) which severely compromise the social integration of patients and their quality of life. These deficits are also found in chronic cannabis users during adolescence, suggesting common pathological mechanisms. Therefore, the discovery of new therapeutic strategies to treat these cognitive deficits is a major public health issue.During my thesis work, I studied the role of serotonin receptors, focusing on 5-HT2A and 5-HT6 receptors, in the modulation of synaptic transmission and plasticity in the prefrontal cortex. By combining biochemical approaches with electrophysiological and behavioral analyses, I initially demonstrated that 5-HT2A receptors expressed at thalamocortical synapses play a crucial role in the induction of synaptic plasticity and in associative memory. Secondly, I demonstrated the benefits of early blockade of 5-HT6 receptors for preventing cognitive deficits induced in a neurodevelopmental model of schizophrenia and a model of chronic cannabis abuse during adolescence. These studies offer new therapeutic strategies to prevent the emergence of cognitive deficits and conversion to schizophrenia in at-risk subjects.

Submitted by Luciana Sebin (lusebin@ufscar.br) on 2016-10-10T13:15:34Z No. of bitstreams: 1 DissGMS.pdf: 1736443 bytes, checksum: 9e6aa510fda128c4e4722add3ed4b7ed (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-13T20:11:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissGMS.pdf: 1736443 bytes, checksum: 9e6aa510fda128c4e4722add3ed4b7ed (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-13T20:11:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissGMS.pdf: 1736443 bytes, checksum: 9e6aa510fda128c4e4722add3ed4b7ed (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-13T20:11:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissGMS.pdf: 1736443 bytes, checksum: 9e6aa510fda128c4e4722add3ed4b7ed (MD5) Previous issue date: 2016-02-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Ethanol addiction is a serious public health problem that still needs more effective pharmacological treatment. A key factor in the development and maintenance of this disease is the development of neural plasticity that occurs in the mesocorticolimbic brain pathway upon chronic ethanol abuse. These plasticity events are, in general, maladaptive and affect numerous neurotransmitter systems and intracellular molecules. One of these molecules is ΔFosB, a transcriptional factor that is altered after chronic drug use. Behavioral sensitization is a phenomenon resulting from repeated administration of abuse drugs useful for the study of the neural alterations related to addiction. Recent works have shown a role for the imbalance of glutamatergic neurotransmission in the symptoms found in addicted people. In this line, the treatment with N-acetylcysteine, a L-cysteine prodrug that acts restoring extrasynaptic concentrations of glutamate through the activation of cystine-glutamate antiporter, has shown promising results in the treatment of psychostimulant addiction. Thus, we evaluated the effects of N-acetylcysteine treatment in behavioral and molecular alterations induced by chronic ethanol administration. Swiss mice were subject to thirteen days of daily ethanol administration to induce the development of behavioral sensitization. Two hours before each ethanol administration and locomotor activity assessment, animals received N-acetylcysteine injections i.p.. Right after the last test session, their brains were removed for ΔFosB and cystineglutamate antiporter quantification. We found that N-acetylcysteine treatment blocked ethanol-induced behavioral sensitization, the increase of ΔFosB content in the medial prefrontal cortex and its reduction in the nucleus accumbens. Our results suggest a possible use of N-acetylcysteine in the ethanol-related disorders. / A dependência ao etanol é um grave problema de saúde pública que ainda necessita de tratamentos farmacológicos mais efetivos. Um fator chave no desenvolvimento e manutenção dessa doença são as plasticidades neurais que ocorrem na via mesocorticolímbica mediante o abuso crônico de etanol. Estas plasticidades são, em geral, maladaptativas e afetam inúmeros sistemas de neurotransmissores e moléculas intracelulares. Uma dessas moléculas é a ΔFosB, um fator de transcrição que é alterado após o uso crônico de drogas de abuso. A sensibilização comportamental é um fenômeno decorrente da administração repetida de drogas muito útil no estudo das alterações neurais relacionadas à dependência. Trabalhos recentes tem demonstrado um papel do desequilíbrio da neurotransmissão glutamatérgica nos sintomas encontrados em indivíduos dependentes. Neste sentido, o tratamento com a N-acetilcisteína, um pró-fármaco da L-cisteína que atua restaurando as concentrações extrasinápticas do glutamato através da ativação do trocador cistina-glutamato, tem mostrado resultados promissores no tratamento da dependência de psicostimulantes. Assim, avaliamos os efeitos do tratamento com a N-acetilcisteína nas alterações comportamentais e moleculares induzidas pela administração crônica de etanol. Camundongos suíços machos foram submetidos a administrações diárias de etanol por 13 dias a fim de induzir o desenvolvimento da sensibilização comportamental. Duas horas antes de cada administração, os animais receberam uma administração intraperitoneal de Nacetilcisteína. Imediatamente após a última sessão de teste, os cérebros dos animais foram removidos para quantificação de ΔFosB e do trocador cistinaglutamato. Nós encontramos que o tratamento com a N-acetilcisteína bloqueou o desenvolvimento da sensibilização comportamental ao etanol, o aumento de ΔFosB no córtex pré-frontal medial e a sua redução no núcleo acumbens. Nossos resultados sugerem um possível uso da N-acetilcisteína nas desordens relacionadas ao uso de etanol. / FAPESP: 2015/01026-9