La stimulation magnétique transcranienne (SMT) est une technique non invasive qui permet de stimuler le cerveau. Les SMT répétitives (SMTr), c'est-à-dire l'application de nombreuses impulsions magnétiques, sont capable d'induire des modifications de longue durée de l'excitabilité neuronale. La SMT s'est développée dans un but thérapeutique et scientifique. Les effets après la SMTr sur le cortex moteur sont bien documentés chez les individus sains, mais on en sait moins sur la stimulation du cortex préfrontal dorso-latéral (DLPFC).L'objectif de cette thèse était de comparer différents protocoles SMTr sur des sujets sains et de trouver des marqueurs électroencéphalograpiques (EEG) de la réponse ou pas à la thérapie SMTr dans la dépression majeure et bipolaire. La principale originalité de la méthode présentée est la comparaison intra-sujet d'effets entre-protocoles et le développement de techniques de localisation de sources.Nous avons étudié chez 20 sujets sains comment les oscillations corticales sont modulées suite à quatre protocoles SMTr actifs différents, et à un protocole sham utilisé comme contrôle, du DLPFC gauche et en comparant la puissance spectrale d'EEG avant et après SMTr de durée de 15 minutes. Le spectre EEG a été estimé grâce à la transformée de Fourier rapide (FFT) et partitionné en bandes de fréquence selon la classification commune.Nous avons trouvé pour chaque protocole actif une diminution significative de puissance delta et theta sur les électrodes préfrontales gauches, principalement localisées dans le DLPFC gauche. Dans des bandes de fréquences plus hautes, la diminution de puissance dans le DLPFC a été de plus observée dans le DLFPC controlatéral et dépend du protocole de stimulation. Parce que les activités delta et theta sont généralement associées à l'inhibition corticale, ces résultats suggérent que la SMTr du DLPFC diminue transitoirement l'inhibition corticale locale. Aussi, les oscillations d'EEG rapides sont associées à l'excitabilité corticale et on peut conclure que des diminutions observées non spécifiques dans l'activité rapide localisée dans le DLPFC suggérent également une réduction de l'excitabilité corticale.Dans la deuxième expérience, nous avons travaillé sur groupe de patients, souffrant de trouble dépressif majeur (MDD) et de trouble bipolaire (BP). Dans cette étude ouverte, nous avons cherché à déterminer s'il existe des différences d'EEG de repos dans l'activité cérébrale entre patients BP et MDD, et entre les répondeurs et non-répondeurs à la SMTr à 10 Hz en étudiant des biomarqueurs d'EEG. Le protocole SMTr à 10 Hz étaient le même entre patients MDD et BP. Les propriétés EEG dans les deux troubles dépressifs ont été étudiées, en comparant la puissance spectrale des enregistrements pré- et post-SMTr EEG au cours des sessions thérapeutiques chez les patients répondeurs et non-répondeurs.La conclusion est qu'il est possible de distinguer les répondeurs des non-répondeurs au traitement SMTr. Les répondeurs avaient une puissance en basse fréquence plus importante. Une augmentation de puissance alpha a aussi été observée au niveau du cortex cingulaire ventral dans les deux groupes. La comparaison des MDD et BP a révélé une activité significativement plus élevée dans la puissance des bandes thêta et bêta chez les patients BP, principalement localisée dans le cortex préfrontal.

Le but de cette thèse est d'investiguer l'organisation fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex préfrontal latéral dans la schizophrénie. Chez le sujet sain, Koechlin et coll. (Science, 2003) ont montré que le cortex préfrontal latéral était structuré en une cascade de processus de contrôle allant des régions antérieures aux régions postérieures, intégrant respectivement les informations épisodiques (événements antérieurs) et contextuelles (le contexte immédiat de l'action) au choix de l'action en réponse à un stimulus externe. En utilisant le paradigme expérimental de Koechlin et coll. en IRM fonctionnelle, nous avons investigué l'architecture fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex latéral préfrontal chez 15 patients schizophrènes et 14 sujets contrôles appariés. Dans une première étude, nous avons trouvé que les patients schizophrènes présentaient un déficit sélectif du contrôle contextuel associé à une hypoactivation des régions postérieures préfrontales, expliquant la désorganisation du discours et du comportement observés chez ces patients. Par ailleurs, les patients schizophrènes hyperactivaient leurs régions rostrales du cortex préfrontal latéral pendant le contrôle des informations de nature épisodique, ce que nous avons interprété comme une tentative de compensation infructueuse des dysfonctions du contrôle contextuel. Dans une seconde étude, nous avons montré que les patients schizophrènes présentaient également une perturbation du traitement top-down des informations de nature épisodique, liée à une dysconnectivité des régions rostrales vers les régions caudales du cortex préfrontal latéral.

Notre étude à pour but de déterminer l’implication de la corticostérone centrale sur l’activité du réseau hippocampe-cortex préfrontal (HPC-CPF) ainsi que son rôle dans l’émergence et le maintien d’altération de la mémoire de travail (MDT) durant l’alcoolisation chronique (12% durant 6 mois), ou bien après un sevrage aigu (1semaine) ou prolongé (6 semaines). Les effets du sevrage ont également été comparés à ceux résultant d’un stress chronique léger imprédictible (SCLI) modélisant la dépression. Nos données montrent que le sevrage et le SCLI, mais non l’alcoolisation, induisent des troubles de MDT, un déficit d’activation de pCREB (CPF et HPC) ainsi qu’une augmentation excessive des taux de corticostérone spécifiquement dans le CPF après un sevrage. Sur le plan pharmacologique, l’inhibition de la synthèse de la corticostérone restaure la MDT et l’activité de pCREB dans le CPF, chez les souris sevrées et SCLI. Nos résultats montrent également que l’augmentation de pCREB ou le blocage des récepteurs aux minéralocorticoïdes, dans le CPF, mais non dans l’HPC, restaure la MDT des souris sevrées. Ces résultats démontrent que la perturbation de taux de corticostérone dans le CPF joue un rôle clé dans l’émergence des troubles cognitifs et neuronaux après un sevrage. Nous avons également montré qu’un traitement chronique au Diazépam atténue ces altérations transitoirement. Notre étude suggère que des composés agissant sur l'activité de l’axe corticotrope peuvent constituer des stratégies alternatives pour prévenir l'émergence et le maintien des troubles cognitifs induits par le sevrage. / Our study was aimed to determine the involvement of central corticosterone on the activity of hippocampalprefrontal cortex (HPC-PFC) network and its role in the emergence of working memory (WM) alterations during chronic alcohol consumption (12% for 6 months), or after a short (1 week) or a prolonged (6 weeks) withdrawal periods. The alcohol-withdrawal effects were compared to those resulting from an unpredictable mild chronic stress (UCMS), modeling depression. Our data showed that withdrawal and UCMS, but not alcohol, induced WM disorders and deficits of CREB activation in both the PFC and HPC, and an excessive corticosterone increase specifically in the PFC of withdrawn animals. Pharmacological experiments showed that the inhibition of corticosterone synthesis restored pCREB activity in the PFC of both withdrawn and UCMS mice and improved WM. Furthermore, in withdrawn mice, the increase of pCREB or the blockade of the mineralo-corticoid receptor in the PFC, but not in the HPC, restored WM performance. These results demonstrated that corticosterone dysfunction into the PFC plays a key role in the long-lasting cognitive and neural activity disorders of alcohol-withdrawn mice. We also showed that chronic administration of diazepam reduced such alterations only transitorily. Thus, overall, our study suggests that compounds acting on the GCs activity may constitute alternative strategies to prevent the emergence and maintenance of cognitive disorders induced by alcohol withdrawal.

La vérification est un comportement volontaire mis en place à la suite d’un doute ou de la détection d’une erreur au cours d’une prise de décision. De très rares études se sont intéressées aux bases physiologiques de ce comportement, la majorité des travaux étant basés sur l’analyse des comportements pathologiques, comme les vérifications associées au trouble obsessionnel compulsif. Ces travaux de thèse ont consisté à déterminer les bases neurobiologiques du comportement de vérification chez le primate non-humain, un modèle de choix dans l’étude de la physiopathologie humaine. Pour cela deux singes macaque rhésus ont été entrainés à la tâche « Check-or-Go » permettant aux sujets de vérifier et éventuellement modifier la disponibilité d’une récompense avant de confirmer la décision afin d’accéder à cette même récompense. A l’aide d’une analyse comportementale, de dosages d’un biomarqueur de l’anxiété, d’enregistrements EEG du cortex préfrontal et d’enregistrements extracellulaires unitaires au niveau de CMAr et pré-SMA, nous avons pu montrer que : (i) les singes ont les capacités métacognitives d’exprimer un comportement volontaire de vérification similaire à celui observé chez l’Homme, (ii) ce comportement est sous tendu par l’émergence du doute, (iii) est corrélé au niveau d’anxiété, et (iv) est associé à des mécanismes cognitifs mettant en jeu le cortex préfrontal, et plus spécifiquement CMAr et pré-SMA. / Checking behavior is essential to maximizing gain and/or minimizing loss in our daily lives and relies on a normal action monitoring process. Although several studies have explored the neurobiological basis of doubt and uncertainty, both the physiology and physiopathology of checking, its most manifest behavioral consequence, remain poorly understood. This PhD project aims at characterizing physiological doubt and checking behavior in non-human primates. To do so, we trained two rhesus monkeys at a newly designed Check-or-Go task that allows the animal to multiple-check and change the availability of a reward before taking the final decision leading to that reward. During the task, we recorded frontal EEG activity and single neuronal activity in the rostral part of the ACC (CMAr), and the pre-supplementary motor area (pre-SMA), and quantified salivary cortisol in order to correlate this biological marker of anxiety with checking behavior. Our results show that, as humans, monkeys have the metacognitive ability to express voluntary checking behavior that depends on uncertainty monitoring, relates to anxiety and involves brain frontal areas.

Alors que le rat apprend à chercher de multiples sources de nourriture ou d'eau, des processus d'apprentissage de séquences spatiales et de rejeu ont lieu dans l'hippocampe et le cortex préfrontal.Des études récentes (De Jong et al. 2011; Carr, Jadhav, and Frank 2011) mettent en évidence que la navigation spatiale dans l'hippocampe de rat implique le rejeu de l'activation de cellules de lieu durant les étant de sommeil et d'éveil en générant des petites sous séquences contigues d'activation de cellules de lieu cohérentes entre elles. Ces fragments sont observés en particulier lors d'évènements sharp wave ripple (SPWR).Les phénomènes de rejeu lors du sommeil dans le contexte de la consolidation de la mémoire à long terme ont beaucoup attiré l'attention. Ici nous nous focalisons sur le rôle du rejeu pendant l'état d'éveil.Nous formulons l'hypothèse que ces fragments peuvent être utilisés par le cortex préfrontal pour réaliser une tâche d'apprentissage spatial comprenant plusieurs buts.Nous proposons de développer un modèle intégré d'hippocampe et de cortex préfrontal capable de générer des séquences d'activation de cellules de lieu.Le travail collaboratif proposé prolonge les travaux existants sur un modèle de cognition spatiale pour des tâches orientés but plus simples (Barrera and Weitzenfeld 2008; Barrera et al. 2015) avec un nouveau modèle basé sur le rejeu pour la formation de mémoire dans l'hippocampe et l'apprentissage et génération de séquences spatiales par le cortex préfrontal.En contraste avec les travaux existants d'apprentissage de séquence qui repose sur des règles d'apprentissage sophistiquées, nous proposons d'utiliser un paradigme calculatoire appelé calcul par réservoir (Dominey 1995) dans lequel des groupes importants de neurones artificiels dont la connectivité est fixe traitent dynamiquement l'information au travers de réverbérations. Ce modèle calculatoire par réservoir consolide les fragments de séquence d'activations de cellule de lieu en une plus grande séquence qui pourra être rappelée elle-même par des fragments de séquence.Le travail proposé est supposé contribuer à une nouvelle compréhension du rôle du phénomène de rejeu dans l'acquisition de la mémoire dans une tâche complexe liée à l'apprentissage de séquence.Cette compréhension opérationnelle sera mise à profit et testée dans l'architecture cognitive incarnée d'un robot mobile selon l'approche animat (Wilson 1991) [etc...] / As rats learn to search for multiple sources of food or water in a complex environment, processes of spatial sequence learning and recall in the hippocampus (HC) and prefrontal cortex (PFC) are taking place. Recent studies (De Jong et al. 2011; Carr, Jadhav, and Frank 2011) show that spatial navigation in the rat hippocampus involves the replay of place-cell firing during awake and sleep states generating small contiguous subsequences of spatially related place-cell activations that we will call "snippets". These "snippets" occur primarily during sharp-wave-ripple (SPWR) events. Much attention has been paid to replay during sleep in the context of long-term memory consolidation. Here we focus on the role of replay during the awake state, as the animal is learning across multiple trials.We hypothesize that these "snippets" can be used by the PFC to achieve multi-goal spatial sequence learning.We propose to develop an integrated model of HC and PFC that is able to form place-cell activation sequences based on snippet replay. The proposed collaborative research will extend existing spatial cognition model for simpler goal-oriented tasks (Barrera and Weitzenfeld 2008; Barrera et al. 2015) with a new replay-driven model for memory formation in the hippocampus and spatial sequence learning and recall in PFC.In contrast to existing work on sequence learning that relies heavily on sophisticated learning algorithms and synaptic modification rules, we propose to use an alternative computational framework known as reservoir computing (Dominey 1995) in which large pools of prewired neural elements process information dynamically through reverberations. This reservoir computational model will consolidate snippets into larger place-cell activation sequences that may be later recalled by subsets of the original sequences.The proposed work is expected to generate a new understanding of the role of replay in memory acquisition in complex tasks such as sequence learning. That operational understanding will be leveraged and tested on a an embodied-cognitive real-time framework of a robot, related to the animat paradigm (Wilson 1991) [etc...]

La malnutrition et la consommation de cannabis font partie des grands problèmes de santé publique.L'objectif de cette thèse était d’étudier les conséquences de ces facteurs externes sur les voies mésocorticolimbiques.Le système endocannabinoïde est un complexe multimoléculaire incluant les endocannabinoïdes (eCB), molécules lipidiques synthétisées à partir des oméga-3, les enzymes de synthèse et de dégradation des eCB, et les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1R), principale cible du cannabis. Nos travaux montrent qu’une alimentation déficiente en oméga-3, tout comme une exposition prénatale aux cannabinoïdes, altère la signalisation endocannabinoïde dans les régions étudiées. Nous avons découvert des altérations sévères du répertoire comportemental émotionnel et cognitif chez les souris déficientes en oméga-3 corrélées à des déficits spécifiques de la plasticité synaptique dépendante du complexe de signalisation mGlu5/eCB dans le PFC et le NAc. Nous avons mis en évidence une divergence sexuelle des effets à long-terme induits par une exposition prénatale aux cannabinoïdes chez la progéniture à l’âge adulte. Nous avons observé une diminution de l’interaction sociale chez les mâles mais pas chez les femelles exposés in-utero aux cannabinoïdes. Ce déficit comportemental était associé à une hyperexcitabilité des neurones pyramidaux et à l’absence spécifique de la plasticité synaptique endocannabinoïde dans le PFC des mâles. Enfin, dans nos deux modèles d’étude, la potentialisation pharmacologique du complexe macromoléculaire de signalisation mGlu5/eCB normalise les déficits synaptiques et comportementaux, ouvrant la voie sur de nouvelles cibles thérapeutiques. / Malnutrition and the use of cannabis are amongst the public’s most signficant problems. In the past decades, drastic dietary changes are accompanied by low consumption of essential omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs). Cannabis is the most frequently used illicit drug by pregnant women and young women of reproductive age. This thesis aimed to study the consequences of these environmental factors on synaptic and behavioral functions of the mesocorticolimbic system, particularly the nucleus accumbens (NAc) and prefrontal cortex (PFC). The endocannabinoid system is a multimolecular complex including endocannabinoids (eCB), lipidic molecules synthesized from PUFAs, eCB synthesizing and degradating enzymes, and cannabinoid receptor type 1 (CB1R), the main target of cannabis. Our work shows that an omega-3 deficiency, as well as PCE, alters endocannabinoid-signaling in the areas of interest.We found severe alterations in the emotional and cognitive behavioral repertoire of omega-3 deficient mice that correlated with specific alterations in synaptic plasticity mediated by mGlu5/eCB signaling complex in PFC and NAc.We showed a sexual divergence in the long-term effects of PCE in adult offsprings. We observed a decrease in social interaction in males but not in females prenatally exposed cannabinoids. This behavioral deficit was associated with hyperexcitability of the pyramidal neurons and a specific lack of endocannabinoid synaptic plasticity in the male PFC.Finally, in our two study models, pharmacological enchancement of the mGlu5/eCB macromolecular signaling complex normalized synaptic and behavioral deficits, illuminating routes to new therapeutic targets.

Les hallucinations auditives (HA) sont présentes chez 70% à 80% des patients atteints de schizophrénie et sont résistantes aux traitements pharmacologiques dans environs 25% cas. Ces symptômes induisent une détresse importante chez les sujets et grèvent le pronostic. Dans ce travail, nous avons mis en avant des altérations cérébrales spécifiques aux HA chez des patients atteints de schizophrénie. Dans une première étude, en utilisant la méthode de DTI, nous avons montré que les patients atteints de schizophrénie avec HA ont une intégrité du faisceau arqué, supérieure à celle mesurée chez des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans une seconde étude, en utilisant la méthode de SRM, nous avons montré une augmentation de NAA, reflet du métabolisme neuronal, dans le cortex préfrontal dorsolatéral de l'hémisphère droit chez les patients atteints de schizophrénie avec HA comparé au CPFDL gauche et à des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans ces deux études, le taux de NAA du CPFDL droit et l'intégrité du faisceau arqué ont été associés à la sévérité des HA présentes chez les patients. Dans notre dernière étude, nous avons montré une association entre le taux de BDNF périphérique, marqueur de la plasticité neuronale, et le taux de NAA mesuré dans le CPFDL droit, chez les patients atteints de schizophrénie résistante. Ces résultats montrent qu'il existe une pathophysiologie spécifique des HA chez les patients atteints de schizophrénie et mettent en avant l'importance de stratifier les patients sur la base de leurs symptômes prédominants dans les futures études pathophysiologiques de la schizophrénie / Auditory hallucinations (AH) are present in 70% to 80% of patients with schizophrenia and are resistant to pharmacological treatments in 25% of cases. These symptoms induce significant distress in patients and predict a bad prognosis. In this work we have highlighted cerebral alterations specific to AH in patients suffer from schizophrenia. In a first study, using DTI method, we showed that patients with schizophrenia and AH have an arcuate fasciculus integrity, reflected by the measurement of fractional anisotropy (FA) greater than the one measured in patients with schizophrenia without AH. In a second study, using MRS method, we showed an increase of NAA level measured in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in the right hemisphere in patients with schizophrenia and AH compared to the DLPFC in the left hemisphere and compared to patients with schizophrenia and without AH. Moreover, in these two studies we showed an association between AH severity and the arcuate fasciculus integrity in the left hemisphere and an association between AH severity and NAA levels in the right DLPFC. Finally, in our last study, we quantified BDNF levels using ELISA method and showed an association between peripheral BDNF level, a marker of neuronal plasticity, and NAA levels in the right DLPFC, marker of neuronal metabolism, in patients with treatment-resistant schizophrenia. These results show that there is a specific pathophysiology of AH in patients with schizophrenia and highlight the importance of stratifying patients on the basis of their predominant symptoms in future pathophysiological studies of schizophrenia

L’apprentissage social améliore les performances non seulement chez l’homme et les primates non humains, mais aussi chez un grand nombre d’espèces. Chez le singe, les corrélats neuronaux de l’apprentissage individuel sont parfaitement connus, mais ceux de l’apprentissage social font cependant défaut, en partie à cause des conditions dans lesquelles il a été étudié, jusqu’à maintenant et qui n’étaient pas compatibles avec les enregistrements neuronaux. Ce travail aborde deux questions d’actualité : Les singes peuvent-ils apprendre par observation dans les conditions contraignantes de l’électrophysiologie ? L’apprentissage social est-il médié par les mêmes mécanismes et circuits cérébraux que l’apprentissage individuel par renforcement ? Nos résultats ont montré que les singes apprennent plus rapidement de l’expérience du model que de leur propre expérience, et que le bénéfice est plus important après observation des erreurs que des succès. L’activité neuronale du cortex préfrontal est modulée de façon parallèle aux résultats comportementaux. Nous proposons que l’apprentissage associatif, qu’il soit basé sur l’expérience individuelle ou celle d’autrui, implique les mêmes réseaux cérébraux incluant les cortex préfrontal, et qu’il est probablement médié par les mêmes mécanismes neuronaux de la prédiction de l’erreur durant l’apprentissage par renforcement. / Social learning improves the performance not only in humans and non-human primates, but in a host of animal species as well. In monkeys, the neuronal correlates of individual learning are well understood, but those of social learning are lacking partly because it has been addressed, so far, in conditions not compatible with neuronal recordings. Do monkeys learn by observation under the constraining conditions of electrophysiology? Is social learning mediated by the same brain circuits and mechanisms as individual, reinforcement based learning? This work addressed these two timely questions. Our findings showed that monkeys learn faster from the model’s experience than from their own experience, and that they benefit more from observed errors than from successes. Neuronal processing of observed errors in the prefrontal cortex parallels this behavioral result. We suggest that associative learning, whether based on individual or others’ experience, involves the same brain networks including prefrontal cortex, and is probably mediated by the same neuronal mechanisms of error prediction during reinforcement-based learning.

La pathogénèse de désordres psychiatriques comme les troubles de l'humeur et la schizophrénie met en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. La reelin, une protéine de la matrice extracellulaire et l'isolement social (IS), un stress environnemental participeraient à l'étiologie de ces maladies. Le cortex préfrontal (CPF) impliqué dans les fonctions cognitives et exécutives, présente des anomalies morpho-fonctionnelles chez les patients atteints de ces troubles. Le but de ma thèse est d'étudier l'effet de l'IS et d'une haplo-insuffisance en reelin (HIR) sur les propriétés du CPF adulte. Nous utilisons des souris hétérozygotes reelin et sauvages soumises à l'IS et procédons à une analyse électrophysiologique, morphologique et comportementale. Nos résultats montrent que l'IS induit des défauts de transmission et de plasticité synaptique et du comportement. Nous avons également montré que l'HIR aggrave ces défauts. Finalement, nous avons exploré une piste thérapeutique prometteuse. / The pathogenesis of psychiatric disorders such as mood disorders and schizophrenia involves genetic and environmental factors. The reelin, a protein of the extracellular matrix and social isolation (SI), an environmental stress participate in the etiology of these diseases. The prefrontal cortex (PFC) involved in cognitive and executive functions, exhibits morpho-functional abnormalities in patients with these disorders. The purpose of my thesis is to study the effect of the SI and a haploinsufficiency in reelin (HIR) on the properties of the adult PFC. We used wild mice and reelin heterozygous mice that underwent and proceed to electrophysiological, morphological and behavioral analyses. Our results show that the SI altered synaptic transmission and plasticity and behavior. We also showed that the HIR aggravates these alterations. Finally, we explored a promising therapy.

L’anxiété est un symptôme prédominant au cours des périodes initiales de sevrage à la cocaïne et est considérécomme un facteur important de rechute. Le but de cette étude était de caractériser les dysfonctionnementscérébraux qui pourraient contribuer à l’expression de cet état pathologique chez le rat.Les rats sont traités avec de la cocaïne en chronique et le comportement anxieux est évalué au cours du sevragedans différents paradigmes expérimentaux (tests du labyrinthe en croix surélevé, du confinement dans un brasouvert surélevé et de l’enfouissement défensif). Nos résultats ont montré que le sevrage à la cocaïne induit unétat anxieux élevé qui persiste pendant au moins 28 jours de sevrage. Nous avons ensuite utilisél’immunohistochimie de Fos pour comparer les patterns d’activation cérébrale chez les rats sevrés et témoinsaprès exposition au test de l’OA. Nos données ont montré que l’anxiété élevée des rats sevrés était accompagnéed’une altération de la réactivité des neurones glutamatergiques de la partie dorsale du cortex préfrontal médian(dCPFm) et de certaines régions sous-corticale (aires hypothalamiques latérale et antérieure et le noyauparaventriculaire du thalamus). Nous avons ensuite montré que l’inactivation pharmacologique du dCPFm avecdu muscimol atténuait les comportements anxieux des rats sevrés suggérant ainsi une hyperréactivité de cetterégion corticale durant le traitement des informations de type anxieux. Notre étude amène des données nouvellesquant aux substrats neuronaux sous-tendant l’anxiété pathologique observée au cours du sevrage à la cocaïne etsouligne l’importance du CPFm dans la régulation de cet état d’anxiété pathologique. / Anxiety is one of the prevailing symptoms observed during the initial period of abstinence in cocaine abusersand is considered as an important factor of relapse. The aim of this study was to provide further insight into thecerebral dysregulations that might contribute to this pathological state in rats.Rats were treated chronically with cocaine and anxiety-behaviors were assessed in different paradigms duringwithdrawal (elevated plus maze, open arm and shock probe burying tests). Our results demonstrated that cocainewithdrawal induced persistent heightened levels of anxiety that last for at least 28 days. We then used Fosimmunohistochemistry to map neuronal activation patterns in withdrawn rats confined to one open arm (OA) ofan elevated plus maze. Our data showed that the exacerbated anxiety observed in cocaine treated rats exposed toan OA was accompanied by an altered reactivity of the dorsal part of the medial prefrontal cortex (dmPFC)glutamatergic neurons and some sub-cortical regions (anterior and lateral hypothalamic areas and theparaventricular nucleus of the thalamus). Finally, we showed that pharmacological inactivation of the dmPFCwith muscimol considerably attenuated anxiety-related behaviors in cocaine withdrawn rats suggesting anexaggerated response of this cortical area during the processing of anxiogenic stimuli. The present studyprovides new data on the neural substrate underlying pathological anxiety observed during cocaine withdrawaland highlights the importance of the dmPFC in the regulation of this pathological anxiety state.