El presente trabajo abarca el análisis de las operaciones de una empresa de producción industrial que abastece al sector de minería con productos como bandas de ventilación para sus operaciones. Para este tipo de empresas el manejo del inventario es vital pues de él depende si la operación es rentable o no, debido al alto costo unitario de sus productos. El análisis de la empresa identificó altos niveles de stock de productos en las instalaciones de la empresa lo cual en los últimos dos años aumento el costo logístico de la empresa reduciendo su rentabilidad. Esta situación implica la necesidad de optar por un sistema que permita mejorar la disposición de los inventarios y las actividades generadas en su manipulación. Para ello se propone un modelo basado en la implementación del VMI (Vendor Inventory Management) para lograr la optimización de la gestión del almacén e inventarios de la empresa CIDELSA. El motivo de esta propuesta nace de la necesidad de controlar el sobre stock generada en el producto mangas de ventilación para lo cual se propone un nuevo sistema de gestión de inventarios en la empresa, basado en el VMI, apoyado en el kanban y en la gestión de información de pronóstico de la demanda. Los resultados de la aplicación del modelo demuestran a través de la simulación del proceso que se logran mejoras en los principales indicadores de inventario como el aumento del índice de rotación, reducción del stock sin movimiento y la reducción de almacenamiento en las instalaciones de la empresa. / This paper covers the analysis of the operations of an industrial production company that supplies the mining sector with products such as ventilation bands for its operations. For these types of companies, inventory management is vital because it depends on whether the operation is profitable or not, due to the high unit cost of its products. The analysis of the company identified high levels of product stock in the company's facilities, which in the last two years increased the logistics cost of the company, reducing its profitability. This situation implies the need to opt for a system that allows improving the disposition of inventories and the activities generated in their handling. For this, a model based on the implementation of the VMI (Vendor Inventory Management) is proposed to achieve the optimization of the management of the warehouse and inventories of the company CIDELSA. The reason for this proposal arises from the need to control the excess stock generated in the product ventilation sleeves, for which a new inventory management system is proposed in the company, based on the VMI, supported by kanban and management demand forecast information. The results of the application of the model show through the simulation of the process that improvements are achieved in the main inventory indicators such as the increase in the turnover rate, reduction of the stock without movement and the reduction of storage in the company's facilities. / Trabajo de Suficiencia Profesional

El pronóstico erróneo de huéspedes y materiales en los hoteles de Huancayo es un problema que conlleva a generar gastos ocasionados por rotura de stock y exceso de stock, que a su vez conlleva a pérdida de clientes. De esta forma se diseñó un modelo el cual mediante cuatro métodos de pronóstico puede sugerir al hotel qué cantidad de huéspedes van a arribar al hotel y cuántos productos se debe de comprar para evitar costos adicionales. En esta investigación se dará a conocer los resultados obtenidos con la aplicación de un modelo de pronóstico de la demanda basado en forcast en el hotel “Rey” ubicado en la provincia de Huancayo del departamento de Junín. En el presente artículo se pronosticó cantidades para el año 2020 y se comparan mediante el error MAPE, así se logra sugerir un pronóstico con un porcentaje de error reducido y mejor a comparación con el que se tenía antes de la implementación. / The wrong forecast of guests and materials in Huancayo’s hotels is a big problem that leads to the generation of expenses caused by stock breakage and excess stock, which in turn leads to loss of customers. In this way, a model was designed which, through four forecasting methods, can suggest to the hotel how many guests will arrive at the hotel and how many products should be purchased to avoid additional costs. In this research, the results obtained with the application of a demand forecasting model based on forcast in the “Rey” hotel, located in Huancayo, will be disclosed. In this article, quantities were predicted for the year 2020 and they are compared using the MAPE error, in this way is possible to suggest a forecast with a reduced and better error percentage compared to the one that was had before implementation. / Trabajo de investigación

Antecedentes: El índice neutrófilo/linfocito(INL) es un biomarcador accesible y ampliamente utilizado. El INL puede usarse como un marcador temprano de mal pronóstico en pacientes con COVID-19. Objetivo: Evaluar el valor pronóstico del INL en pacientes diagnosticados con COVID-19. Métodos: Realizamos una revisión sistemática y un metanálisis. Se incluyeron los estudios observacionales que reportaron la asociación entre los valores iniciales de INL (es decir, al ingreso hospitalario) y la gravedad o la mortalidad por todas las causas en pacientes con COVID-19. La calidad de los estudios se evaluó mediante la escala de Newcastle-Ottawa (NOS). Se utilizaron modelos de efectos aleatorios y el método de varianza inversa para los metanálisis. Los efectos se expresaron como odds ratios (OR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95%. Los efectos de los estudios pequeños se evaluaron con la prueba de Egger. Resultados: Se analizaron 61 estudios (n = 15 522 pacientes), 58 cohortes y 3 estudios de casos y controles. Un aumento de una unidad de INL se asoció con mayor probabilidad de desarrollar enfermedad severa (OR 6,22; IC del 95%: 4,93 a 7,84; P <0,001) y mortalidad (OR 12,6; IC del 95%: 6,88 a 23,06; P <0,001). En nuestro análisis de sensibilidad, encontramos que 41 estudios con bajo riesgo de sesgo y heterogeneidad moderada (I2= 53% y 58%) mantuvieron una fuerte asociación entre los valores de INL y ambos resultados (severidad : OR 5,36; IC del 95%: 4,45 a 6,45; P <0,001; mortalidad: OR 10,42; IC del 95%: 7,73 a 14,06; p = 0,005). Conclusiones: Los valores más altos de INL se asociaron con la gravedad y la mortalidad por todas las causas en los pacientes hospitalizados con COVID-19. / Background: Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) is an accessible and widely used biomarker. NLR may be used as an early marker of poor prognosis in patients with COVID-19. Objective: To evaluate the prognostic value of the NLR in patients diagnosed with COVID-19. Methods: We conducted a systematic review and meta-analysis. Observational studies that reported the association between baseline NLR values (i.e. at hospital admission) and severity or all-cause mortality in COVID-19 patients were included. The quality of the studies was assessed using the Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Random effects models and inverse variance method were used for meta-analyses. The effects were expressed as odds ratios (OR) and their 95% confidence intervals (CI). Small study effects were assessed with the Egger’s test. Results: We analyzed sixty-one studies (n=15522 patients), 58 cohorts and three case-control. An increase of one unit of NLR was associated with a higher odds of severity (OR 6.22; 95%CI 4.93 to 7.84; p<0.001) and higher odds of all-cause mortality (OR 12.6; 95%CI 6.88 to 23.06; p<0.001). In our sensitivity analysis, we found that 41 studies with low risk of bias and moderate heterogeneity (I2=53% and 58%) maintained strong association between NLR values and both outcomes (severity: OR 5.36; 95% CI 4.45 to 6.45; p<0.001; mortality: OR 10.42 95%CI 7.73 to 14.06; p=0.005). Conclusions: Higher values of NLR were associated with severity and all-cause mortality in hospitalized COVID-19 patients. / Tesis

Generalmente, cuando una máquina falla y no es reparada en un corto tiempo, perjudica económicamente a la empresa, ya que el equipo deja de producir durante ese tiempo. Esta demora sucede porque la empresa encargada del servicio postventa no logra atender de forma inmediata, ya que no cuenta con los repuestos necesarios para lograr reparar el equipo. Es por ello, que el proveedor de las piezas de repuestos debe tener disponible los componentes para así atender a sus clientes en el menor tiempo posible y evitar de esta forma el pago de penalidades por incumplimiento del servicio. En ese sentido, con la finalidad de que estos proveedores puedan abastecer a sus clientes oportunamente, es importante que analicen el patrón de la demanda de los ítems, ya que estas presentan demanda intermitente. Si bien es cierto, existe una amplia literatura sobre modelos de pronósticos para piezas de repuestos; sin embargo, estas presentan deficiencias ya que se basan en la venta histórica y no utilizan como datos de entrada el ciclo de vida del equipo. De esta forma, en el presente trabajo de investigación se analizó en el primer capítulo la fundamentación teórica, en el cual se discute el estado de arte. En el segundo capítulo se presenta el diagnóstico realizado al caso de estudio. En el tercer capítulo se presenta la propuesta de solución a nivel macro y micro. Finalmente, en el cuarto capítulo se analizó la validación, así como la viabilidad económica de la propuesta. / Generally, when a machine fails and is not repaired in a short time, it hurts the company financially, since the equipment stops producing during that time. This delay happens because the company in charge of the after-sales service fails to attend immediately, since it doesn’t have the necessary spare parts to repair the equipment. That is why the supplier of spare parts must have the components available to serve their customers in the shortest possible time and thus avoid paying penalties for breach of service. In that sense, for these suppliers to supply their customers in a timely manner, it is important that they analyze the pattern of demand for the items, since they present intermittent demand. While it is true, there is extensive literature on forecast models for spare parts; However, these have deficiencies because they are based on historical sales and don’t the equipment life cycle as input data. In this way, in the present research work the theoretical foundation was analyzed in the first chapter, in which the state of art is discussed. In the second chapter the diagnosis made to the case study is presented. In the third chapter the proposal for a macro and micro level solution is presented. Finally, in the fourth chapter the validation was analyzed, as well as the economic viability of the proposal. / Trabajo de Suficiencia Profesional

El ajuste de juicio es el método más utilizado en la práctica empresarial. Es por ello la importancia de investigar el impacto del juicio del pronosticador en la precisión de los pronósticos que genera para la empresa. En esta investigación, se expone las diversas posturas encontradas que comprenden aquellas que indican que están a favor, en desacuerdo y posturas neutras, así como las características del pronosticador y factores contextuales que originan sesgos que influyen en la precisión del pronóstico. Asimismo, se presentan diversas técnicas de pronósticos con ajuste de juicio y criterios que contribuyen a mejorar la precisión de los pronósticos cuantitativos. Los resultados de esta investigación determinan que no existe un consenso entre las posturas identificadas con respecto al ajuste de juicio, sin embargo, el efecto del ajuste de juicio podría variar de acuerdo al contexto en el cual se desarrolla la empresa y cómo esta se relaciona con diferentes variables. / Adjusting judgment is the most widely used method in business practice. That is why it is important to investigate the impact of the forecaster´s judgment on the accuracy of the forecasts it generated for the company. In this investigation, the various positions found that include those that indicate that they are in favour and neutral positions are exposed, as well as the characteristics of the forecaster and contextual factors that cause biases that influence the accuracy of the forecast. Likewise, various forecasting techniques with judgment adjustment and criteria that contribute to improve the accuracy of quantitative forecasts are presented. The results of this investigation determine that there is no consensus between the positions identified with respect to the adjustment of judgment, however, the effect of the adjustment of judgment could vary according to the environment in which the company develops and how it relates to contextual factors. / Trabajo de Suficiencia Profesional

Tener un acertado pronóstico de ventas es un tema indispensable en empresas productoras y distribuidoras, ya que impacta positivamente en la toma de decisiones relacionadas a la demanda, gestión de inventario, abastecimiento, distribución y surtido de productos, así como otras áreas del negocio como finanzas, marketing, operaciones y servicio al cliente. Sin embargo, actualmente, en la mayoría de los casos, las predicciones de las ventas se basan en análisis individuales de los productos, mas no en técnicas de clustering, las cuales permitirían reducir el error y ser más acertados en sus pronósticos. Por ello, el presente trabajo propone evaluar y comparar el impacto de la precisión de los pronósticos de ventas del método tradicional, regresión lineal simple con series de tiempo, con los métodos de clustering k-means y Ward. El alcance de la investigación será a los cinco principales productos de una importante empresa productora y distribuidora de alimentos procesados en el Perú. Los indicadores que se utilizarán para identificar el método más preciso serán los errores medios absolutos (MAD) y errores cuadráticos medios (MSE) resultantes. / Having a successful sales forecast is an essential issue in manufacturing and distributing companies, since this impacts the decision-making related to demand, inventory management, supply, distribution and product assortment, as well as other areas of the business such as finance, marketing, operations and customer service. However, currently, in most cases, sales forecast are based on individual product analyzes, but not on clustering techniques, which would reduce error and be more accurate in their forecasts. Therefore, the present work proposes to evaluate and compare the impact of the precision of the sales forecasts between the traditional method, simple linear regression with time series, and the clustering methods such as k-means and Ward. The investigation scope will be the five main products of an important manufacturer and distributor of processed foods in Peru. The indicators that will be used to identify the most accurate method will be the mean absolute deviation (MAD) and mean square errors (MSE). / Tesis

[ES] Los tumores cerebrales son una de las enfermedades más devastadoras en la actualidad por el importante deterioro cognitivo que sufren los pacientes, la elevada tasa de mortalidad y el mal pronóstico. Los astrocitomas de grado 4 conllevan una supervivencia de cinco años en aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados, siendo los tumores más agresivos y letales del Sistema Nervioso Central (SNC). Los astrocitomas de grado 4 siguen siendo un problema médico complejo aún sin resolver. A pesar de representar más del 60% de los tumores cerebrales malignos en adultos, estos tumores tienen una baja prevalencia relativa y se consideran una enfermedad huérfana, lo que dificulta el desarrollo de nuevos fármacos o tratamientos que puedan beneficiar a los pacientes. La agresividad de estos tumores se debe a diferentes características, como la fuerte angiogénesis, la necrosis, la microproliferación vascular, la capacidad de invasión e infiltración de las células tumorales y un microambiente inmunológico particular. Además, debido a la rápida progresión de los astrocitomas de grado 4, en la zona de la lesión coexisten diferentes regiones específicas que cambian con el tiempo. Esta naturaleza compleja, junto con la marcada heterogeneidad interpaciente, intratumoral y longitudinal, complica el éxito de un único tratamiento eficaz para todos los pacientes. La imagen de resonancia magnética (MRI) supone una técnica útil para caracterizar la morfología y la vascularidad del tumor. El uso de métodos avanzados y robustos para analizar las imágenes de MR recogidas en las fases iniciales del tratamiento de los pacientes permite la delimitación de las diferentes regiones de los astrocitomas de grado 4, convirtiéndose en herramientas útiles para investigadores, radiólogos y neurocirujanos. Además, el cálculo de biomarcadores vasculares de imagen, como los propuestos en esta tesis, facilitaría la caracterización del tumor, la estimación del pronóstico y los enfoques de tratamiento más personalizados. Esta tesis propone cuatro pilares fundamentales para avanzar en el manejo de los astrocitomas de grado 4. Estos incluyen I) la caracterización multinivel del tumor para mejorar las clasificaciones de los gliomas de alto grado del SNC; II) la búsqueda y desarrollo de biomarcadores robustos para estimar el pronóstico de los pacientes desde el momento prequirúrgico; III) así como para evaluar la respuesta a los tratamientos y la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de terapias específicas; y IV) el diseño e implementación de estudios clínicos y protocolos para la recogida de datos a largo plazo de cohortes de pacientes notables a nivel internacional. Para abordar estos cuatro pilares, se ha utilizado un enfoque interdisciplinario que combina el análisis de imágenes médicas, técnicas avanzadas de inteligencia artificial y variables moleculares, histopatológicas y clínicas. En conclusión, hemos abordado la influencia de la heterogeneidad interpaciente e intratumoral del astrocitoma de grado 4 para la caracterización y clasificación del tumor, la estimación del pronóstico del paciente y la predicción de las respuestas al tratamiento. Además, se han diseñado e implementado diferentes estudios clínicos que permiten la recogida de datos multinivel de cohortes internacionales de pacientes con astrocitoma de grado 4. / [CA] Els tumors cerebrals són una de les malalties més devastadores en l'actualitat per la important deterioració cognitiva que pateixen els pacients, l'elevada taxa de mortalitat i el mal pronòstic. Els astrocitomes de grau 4 comporten una supervivència de cinc anys en aproximadament el 5% dels pacients diagnosticats, sent els tumors més agressius i letals del Sistema Nerviós Central (SNC). Els astrocitomes de grau 4 continuen sent un problema mèdic complex encara sense resoldre. Malgrat representar més del 60% dels tumors cerebrals malignes en adults, aquests tumors tenen una baixa prevalença relativa i es consideren una malaltia òrfena, la qual cosa dificulta el desenvolupament de nous fàrmacs o tractaments que puguen beneficiar als pacients. L'agressivitat d'aquests tumors es deu a diferents característiques, com la forta angiogènesis, la necrosi, la microproliferació vascular, la capacitat d'invasió i infiltració de les cèl·lules tumorals i un microambient immunològic particular. A més, a causa de la ràpida progressió dels astrocitomes de grau 4, en la zona de la lesió coexisteixen diferents regions específiques que canvien amb el temps. Aquesta naturalesa complexa, juntament amb la marcada heterogeneïtat interpacient, intratumoral i longitudinal fa que es complique l'èxit d'un únic tractament eficaç per a tots els pacients. L'imatge de ressonància magnètica (MRI) suposa una tècnica útil per a caracteritzar la morfologia i la vascularitat del tumor. L'ús de mètodes avançats i robustos per a analitzar les imatges de MR recollides en les fases inicials del tractament dels pacients permet la delimitació de les diferents regions dels astrocitomes de grau 4, convertint-se en eines útils per a investigadors, radiòlegs i neurocirugians. A més, el càlcul de biomarcadors vasculars d'imatge, com els proposats en aquesta tesi, facilitaria la caracterització del tumor, l'estimació del pronòstic i els enfocaments de tractament més personalitzats. Aquesta tesi proposa quatre pilars fonamentals per a avançar en el maneig dels astrocitomes de grau 4. Aquests inclouen I) la caracterització multinivell del tumor per a millorar les classificacions dels gliomes d'alt grau del SNC; II) la cerca i desenvolupament de biomarcadors robustos per a estimar el pronòstic dels pacients des del moment prequirúrgic; III) així com per a avaluar la resposta als tractaments i la selecció dels pacients que poden beneficiar-se de teràpies específiques; i IV) el disseny i implementació d'estudis clínics i protocols per a la recollida de dades a llarg termini de cohorts de pacients notables a nivell internacional. Per a abordar aquests quatre pilars, s'ha utilitzat un enfocament interdisciplinari que combina l'anàlisi d'imatges mèdiques, tècniques avançades d'intel·ligència artificial i variables moleculars, histopatològiques i clíniques. En conclusió, hem abordat la influència de l'heterogeneïtat interpacient i intratumoral del astrocitoma de grau 4 per a la caracterització i classificació del tumor, l'estimació del pronòstic del pacient i la predicció de les respostes al tractament. A més, s'han dissenyat i implementat diferents estudis clínics que permeten la recollida de dades multinivell de cohorts internacionals de pacients amb astrocitoma de grau 4. / [EN] Brain tumors are one of the most devastating diseases today because of the significant cognitive impairment suffered by patients, high mortality rates, and poor prognosis. Astrocytomas grade 4 bring five-year survival in approximately 5% of diagnosed patients, being the most aggressive and lethal tumors of the Central Nervous System (CNS). Astrocytomas grade 4 continue to be an unresolved complex medical problem. Despite accounting for more than 60% of malignant brain tumors in adults, these tumors have a low relative prevalence and are considered an orphan disease, making difficult developing new drugs or treatments that might benefit patients. The aggressiveness of these tumors is due to different characteristics, such as strong angiogenesis, necrosis, vascular microproliferation, the capacity of the tumor cells to invade and infiltrate, and a particular immune microenvironment. In addition, due to the rapid progression of astrocytomas grade 4, different specific regions coexist in the lesion area which change over time. This complex nature, along with the marked interpatient, intratumor, and longitudinal heterogeneity, makes complicate the success of a single efficient treatment for all patients. Magnetic Resonance Imaging (MRI) represents a useful technique to characterize tumor morphology and vascularity. Using advanced and robust methods to analyze MR images collected from initial stages of patient management allows the delineation of different regions of astrocytomas grade 4, becoming useful tools for researchers, radiologists and neurosurgeons. In addition, the calculation of imaging vascular biomarkers, such as those proposed in this thesis, would facilitate tumor characterization, prognosis estimation and more personalized treatment approaches. This thesis proposes four fundamental pillars to advance the management of astrocytomas grade 4. These include I) the multilevel characterization of the tumor to improve classifications of high-grade CNS gliomas; II) the search and development of robust biomarkers for estimating patient prognosis from the presurgical moment; III) as well as for evaluating the response to treatments and the selection of patients who may benefit from specific therapies; and IV) the design and implementation of clinical studies and protocols for long-term collecting data from internationally remarkable cohorts of patients. To address these four pillars, an interdisciplinary approach has been used that combines medical imaging analysis, advanced artificial intelligence techniques, and molecular, histopathological, and clinical variables. Concluding, we have addressed the influence of both interpatient and intratumor heterogeneity of astrocytoma grade 4 for tumor characterization and classification, patient prognosis estimation and predicting treatment responses. In addition, different clinical studies have been designed and implemented allowing the collection of multilevel data from international cohorts of patients with astrocytoma grade 4. / Álvarez Torres, MDM. (2022). Characterization of vascular heterogeneity of astrocytomas grade 4 for supporting patient prognosis estimation, and treatment response assessment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188957

Following Xu and Perron (2014), this paper uses daily data for six Forex Latin American markets (Argentina, Brazil, Chile, Colombia, Mexico and Peru). Four models of the family of the Random Level Shift (RLS) model are estimated: a basic model where probabilities of level shift are driven by a Bernouilli variable but probability is constant; a model where varying probabilities are allowed and introduced via past extreme returns; a model with mean reversion mechanism; and a model incorporating last two features. Our results prove three striking features: rst, the four RLS models t well the data, with almost all the estimates highly signi cant; second, the long memory property disappears completely from the ACF, including the GARCH effects; and third, the forecasting performance is much better for the RLS models against an overall of four competitor models: GARCH, FIGARCH and two ARFIMA models. / Siguiendo el trabajo de Xu y Perron (2014), este documento utiliza datos diarios de volatilidades de retornos cambiarios para seis mercados de América Latina (Argentina, Brazil, Chile, Colombia, Mexico and Peru). Cuatro modelos del tipo Random Level Shifts (RLS) son estimados: un modelo básico donde las probabilidades de cambios de nivel son gobernadas por una variable del tipo Bernouilli pero dicha probabilidad es constante; un modelo donde las probabilidades son cambiantes en el tiempo y dependen de los retornos bursátiles extremos negativos del periodo anterior; un modelo con reversión a la media; y un modelo que incorpora los dos aspectos mencionados anteriormente. Los resultados sugieren tres importantes aspectos: el primero es que los cuatro modelos RLS ajustan bien los datos con prácticamente todos los estimados altamente significativos; segundo, la característica de larga memoria desaparece completamente de la ACF, incluyendo los efectos GARCH; y, tercero, la performance de los cuatro modelos en términos de predicción es buena contra diferentes modelos rivales como los modelos GARCH, FIGARCH, y dos modelos ARFIMA.

[ES] En esta tesis, buscamos profundizar en el estudio del microambiente inmunitario del tumor (TME), lo que resultaría en una mejor caracterización del contexto inmunológico de los pacientes y la búsqueda de nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón. Se emplearon cultivos derivados de pacientes con cáncer de pulmón, y líneas celulares comerciales para ensayos de formación de tumoresferas y condiciones adherentes como control. Se analizó la expresión génica de diversos factores inmunorreguladores, observándose una mayor expresión de la mayoría de ellos en las tumoresferas en comparación con las células adherentes. Junto con la secreción, la Galectina-3 (GAL3 o LGALS3 cuando se referencian la proteína o el gen, respectivamente) se seleccionó como la molécula que podría tener una fuerte implicación en la modulación del TME. Los análisis proteicos confirmaron que la GAL3 aumentaba en las tumoresferas de cultivos de adenocarcinoma (ADC) y mostraba patrones de localización y expresión diferencial. Las vesículas extracelulares procedentes de tumoresferas exhibieron niveles altos de LGALS3. Además, revelamos que la GAL3 podría desempeñar un papel crucial como molécula inmunomoduladora en el TME, modulando la inmunosupresión a través de las células T reguladoras (TREGS). Esto se confirmó en muestras tumorales de pacientes, dónde los niveles de expresión altos de LGALS3, se correlacionaron con mayores niveles de TREGS, sugiriendo que los tumores pueden reclutar esta población a través de la GAL3. Posteriormente, se evaluaron los roles pronósticos y diagnósticos de la GAL3 soluble (sGAL3) y otros factores inmunorreguladores (sICOSL, sFGL1, sGAL1, sMICA, sMICB, sCD276) en una cohorte de 94 pacientes con cáncer de pulmón en estadios tempranos resecables (cohorte test). sFGL1, sGAL3 y su combinación mostraron una eficacia diagnóstica óptima para nuestros pacientes. El análisis de supervivencia demostró que, en la sub-cohorte de ADC, los pacientes con niveles altos de sGAL3 experimentaron una supervivencia libre de recaída (SLR) (p=0,048) y una supervivencia global (SG) más corta (p=0,021), mientras que no se observó ninguna asociación en la sub-cohorte de pacientes con carcinoma de células escamosas. El análisis multivariante indicó que sGAL3 podría ser un biomarcador pronóstico independiente para SLR y SG. La expresión génica de nuestro panel de factores inmunoreguladores también se analizó en un grupo independiente de 661 pacientes de TCGA (cohorte de validación), confirmando el valor pronóstico independiente de LGALS3 en la sub-cohorte de ADC para SLR (p=0,021) y SG (p=0,004). El papel diagnóstico, predictivo y pronóstico de estos factores se evaluó en muestras de plasma en el momento basal (PRE) y en la evaluación de la primera respuesta (FR) en una cohorte de 52 pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado tratados en primera línea con pembrolizumab. sFGL1, sGAL3 y su combinación de nuevo ofrecieron una eficacia diagnóstica óptima para esta cohorte de pacientes. Los niveles de sGAL3 en FR y sMICB en PRE y FR se asociaron con un beneficio clínico en toda la cohorte y en la subcohorte de ADC. sCD276 también se asoció con la respuesta global en toda la cohorte y en la sub-cohorte de ADC. sMICB en FR se identificó como un biomarcador independiente para la supervivencia libre de progresión (SLP) en toda la cohorte y para SLP y SG en la sub-cohorte de ADC. Además, sGAL3 en PRE se encontró como un biomarcador independiente para SLP y SG en toda la cohorte y en FR se identificó como biomarcador independiente para SG en la sub-cohorte ADC. Una disminución en los niveles de sGAL3 en los pacientes en tratamiento se asoció con una reducción en la SG en toda la cohorte. En conclusión, nuestros hallazgos proporcionan información diagnóstica, pronóstica y predictiva relevante del rol de la GAL3 y otros factores inmunoreguladores para los pacientes con cáncer de pulmón y sirven como base para el desarrollo de nuevos biomarcadores y terapias. / [CA] En aquest estudi, busquem profunditzar en l'estudi del microambient immunològic del tumor (TME), el que resultaria en una millor caracterització del context immunològic dels pacients i la recerca de nous biomarcadors en el càncer de pulmó. S'utilitzaren cultius de llarg termini establits a partir de pacients amb càncer de pulmó en etapa primerenca, i línies cel·lulars comercials per a assajos de formació de tumorsferes per a l'enriquiment de cèl·lules mares canceroses i condicions adherents com a control. S'analitzà l'expressió gènica de diversos factors immunoreguladors, i es va observar una major expressió de la majoria d'ells en les tumorsferes en comparació amb les cèl·lules adherents. Juntament la secreció, la Galectina-3 (GAL3 o LGALS3 quan es fa referència a la proteïna o al gen, respectivament) es va seleccionar com la molècula que podria tindre una forta implicació en la modulación del TME. Els anàlisis proteics van confirmar que la GAL3 augmentava consistentment en les tumorsferes de cultius d'adenocarcinoma de pulmó (ADC) i mostrava patrons de localització i expressió diferencial. Les vesícules extracel·lulars precedents de les tumorspheres també van exhibir nivells alts de LGALS3. Vam revelar que la GAL3 podria jugar un paper crucial com a molècula immunomoduladora expressada i secreta en el TME, modulant la immunosupressió a través de les cèl·lules T reguladores (TREGS). Això es va confirmar en mostres tumorals de pacients amb nivells d'expressió elevats de GAL3, que a més tenien majors nivells de TREGS. Posteriorment, es van avaluar els rols pronòstics i diagnòstics de la GAL3 soluble (sGAL3) i altres factors immunoreguladors (sICOSL, sFGL1, sGAL1, sMICA, sMICB, sCD276) en una cohort de 94 pacients amb càncer de pulmó en estadi primerenc (cohort de test). sFGL1, sGAL3 i la seua combinació van mostrar una eficàcia diagnòstica òptima en la nostra cohort. A més, l'anàlisi de supervivència de Kaplan-Meier va demostrar en la subcohort de ADC en estadi primerenc, que els pacients amb nivells alts de sGAL3 van experimentar una supervivència lliure de recaiguda (SLR) (p=0,048) i una supervivència global (SG) més curta (p=0,021), però no en la de carcinoma de cèl·lules escamoses. L'anàlisi multivariant va indicar que sGAL3 podria ser un biomarcador independent del pronòstic per a SG i SLR. L'expressió gènica de tots aquests factors immunoreguladors també es va analitzar en un grup independent de 661 pacients de TCGA (cohort de validació), confirmant el valor pronòstic independent de LGALS3 en la subcohort de ADC per a SLR (p=0,021) i SG (p=0,004). El paper diagnòstic, predictiu i pronòstic d'aquests factors immunoreguladors també es va avaluar en el moment basal (PRE) i en l'avaluació de la primera resposta (FR) en una cohort de 52 pacients amb cáncer de pulmó en estadi avançat tractats en primera línia amb pembrolizumab. sFGL1, sGAL3 i la seua combinació de nou van oferir una eficàcia diagnòstica òptima per als pacients d'aquesta cohort. Els nivells de sGAL3 en FR i sMICB en PRE i FR estaven associats amb un benefici clínic durador en tota la cohort i en la subcohort de LUAD. sCD276 també es va associar amb la resposta global en tota la cohort i en la subcohort de ADC. Un anàlisi de regressió de Cox va identificar sMICB en FR com a biomarcador independent per a la supervivència lliure de progressió (SLP) en tota la cohort i per a SLP i SG en la subcohort de ADC. sGAL3 en PRE es va trobar com a biomarcador independent per a SLP i SG en tota la cohort, i sGAL3 en FR es va identificar com a biomarcador independent per a SG en la subcohort de ADC. Una disminució en FR dels nivells de sGAL3 es va associar amb una reducció en la SG en tota la cohort. En conclusió, els nostres descobriments proporcionen informació rellevant sobre el rol diagnòstic y el pronòstic de la GAL3 y altres factor inmunoreguladors per als pacients amb càncer de pulmó i serveixen com a base per al desenvolupament de nous biomarcadors i teràpies. / [EN] The complex field of immuno-oncology is constantly evolving, driven by cancer heterogeneity and the plasticity of the immune cells participating in this process. In this study we aim to delve deeper into the study of immune tumor microenvironment (TME), which will result in an improved characterization of patient`s immune contexture and the search for new biomarkers in lung cancer. In this thesis, long term patient derived lung cancer cell (PDLCC) and commercial cell lines cultures were employed for sphere-forming assays for cancer stem cells enrichment and adherent conditions for the control counterparts. Gene expression of immune-mediators was analyzed showing that expression levels of most selected genes were higher in tumorspheres compared with the adherent cells counterparts. Together with secretion, Galectin-3 (GAL3 or LGALS3 when protein or gene are referenced, respectively) was selected as the molecule that could have a strong implication in the modulation of TME. Immunoblot, flow cytometry and immunofluorescence analyses confirmed that GAL3 was consistently increased in tumorspheres from lung adenocarcinoma (LUAD) and showed differential localization and expression patterns. Extracelullar vesicles from tumorspheres also exhibited high levels of LGALS3. Next, we revealed that GAL3 could play a crucial role as an immunomodulatory molecule expressed and secreted in the TME, modulating immunosuppression through regulatory T cells (TREGS). This was confirmed in patient's tumor samples, where higher levels of LGALS3 correlated with increased TREGS, suggesting that tumors may be recruiting this population through GAL3. The prognostic and diagnostic roles of soluble GAL3 (sGAL3) and other immune-mediators (sICOSL, sFGL1, sGAL1, sMICA, sMICB, sCD276) were evaluated in a cohort of 94 early-stage lung cancer (test cohort). sFGL1, sGAL3 and its combination yielded optimal diagnostic efficacy in our patient's cohort. A Cox regression analysis revealed an association between sGAL3 and prognosis. Kaplan-Meier plots show that, in the early-stage LUAD subcohort, patients with high levels of sGAL3 experienced shorter relapse-free survival (RFS) (p=0.048) and overall survival (OS) (p=0.021), while no such association was observed in the lung squamous cell carcinoma subcohort. Multivariate analysis indicated that sGAL3 could be an independent biomarker of prognosis for OS and RFS. Gene expression of our panel of immunoregulatory mediators was also analyzed in an independent group of 661 patients from TCGA (validation cohort), confirming the independent prognostic value of LGALS3 in the LUAD subcohort for PFS (p=0.021) and OS (p=0.004). The diagnostic, predictive and prognostic role of these immune-mediators was also evaluated in plasma samples at baseline (PRE) and at first response assessment (FR) in a cohort of 52 advanced-stage lung cancer patients treated in first-line with pembrolizumab. sFGL1, sGAL3 and its combination were also found to have a diagnostic value in this clinical setting. The Mann-Whitney test revealed that sGAL3 at FR and sMICB at PRE and FR were associated with clinical benefit in the entire cohort and in the LUAD subcohort. sCD276 was also associated with objective response in the entire cohort and in the LUAD subcohort. A Cox regression analysis identified sMICB at FR as an independent biomarker for progression-free survival (PFS) in the entire cohort and for PFS and OS in the LUAD subcohort. Furthermore, sGAL3 at PRE was found to be an independent biomarker for PFS and OS in the entire cohort, and sGAL3 at FR was identified as an independent biomarker for OS in the LUAD subcohort. A decreased in the levels of sGAL3 on treatment was associated with reduction of OS in the entire cohort. In conclusion, our findings provide relevant prognostic and predictive information on the role of GAL3 and other immune-mediators for lung cancer patients and served as the basis for developing new biomarkers and therapies. / This thesis was supported by the following Spanish institutions: Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (Project CB16/12/00350); Fondo de Investigación Sanitaria-Fondo Europeo de Desarrollo Regional (Projects PI15/00209, PI15/00753, PI18/00266 and IFEQ21/00194); Fundación Arnal Planelles; Generalitat Valenciana y Fondo Social Europeo (Project ACIF/2018/275): ERA-NET EURONANOMED III (Project METASTARG JTC 2018-045) / Torres Martínez, S. (2024). Characterization of Tumor Cells and Immune Microenvironment Interactions in Non Small Cell Lung Cancer. Translational implications [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203659

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 jorgeadasdib_tese.pdf: 343099 bytes, checksum: ab3f9830cf7060129a9dcec26d66b83c (MD5) Previous issue date: 2008-06-06 / No previous study has addressed the question of prognostic determinants for patients with Chagas? cardiomyopathy at the terminal stage listed for heart transplantation. Casuistic and Method: All patients listed for heart transplantation at our institution from August, 2000 to March, 2005 were considered for the study. Patients removed from the waiting list for clinical status improvement were excluded from the investigation. Patients were followed until death, cardiac transplantation or the end of the study period. Cardiac transplant recipients were censored at the time of transplantation. No patient was lost to follow up. A Cox regression hazards model was used to establish independent predictors of all-cause mortality. Variables previously demonstrated to predict mortality in either Chagas or non-Chagas? disease heart failure were entered the univariate analysis. Separate analyses were performed for Chagas and non-Chagas? disease patients. Results: Median follow up was 32 (15,121) days in Chagas disease and 79 (14,151) days in non-Chagas? disease patients. In Chagas disease patients, the hemodynamic instability (p=0.01; hazard ratio=0,077, 95% confidence interval, 0.01 to 0.58) as well as the transpulmonary gradient (p=0.02; hazard ratio=1.15, 95% confidence interval, 1.02 to 1.30) were retained as independent predictors of all-cause mortality. Serum sodium levels (p=0.002; hazard ratio=0.81; 95% confidence interval, 0.71 to 0.93) was independent predictor of all-cause mortality for non-Chagas? disease patients. Conclusion: The hemodynamic instability and transpulmonary gradient were independent predictors of all-cause mortality for Chagas? disease patients listed for heart transplantation. A larger, prospective cohort study is needed to validate our findings. / At? agora nenhum estudo preocupou-se em estabelecer determinantes progn?sticos para pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica terminal secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas na fila de espera para transplante card?aco. Casu?stica e M?todo: Todos os pacientes alocados em fila de espera de transplante card?aco em nossa institui??o, de agosto de 2000 a mar?o de 2005, foram inicialmente considerados para o estudo. Os pacientes que foram removidos da lista de espera em virtude de melhora no estado cl?nico foram retirados do estudo. Os pacientes foram acompanhados at? a morte, transplante card?aco ou a data final estipulada para o estudo. Os pacientes receptores de transplante de cora??o foram retirados do estudo na data em que o ato operat?rio ocorreu. N?o se perdeu contato com os pacientes durante o acompanhamento cl?nico enquanto na fila de espera de transplante card?aco. O modelo de an?lise de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para se estabelecer vari?veis de predi??o independentes de mortalidade geral. As vari?veis que eram capazes de predizer mortalidade geral em pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas ou a outras cardiomiopatias foram utilizadas no modelo univariado. An?lises univariadas foram feitas nos pacientes chag?sicos e n?o chag?sicos separadamente. Resultados: A mediana do tempo de acompanhamento cl?nico foi 32 (15, 121) dias nos pacientes chag?sicos e 79 (14, 151) dias nos pacientes n?o chag?sicos. Nos pacientes chag?sicos, a instabilidade hemodin?mica (p=0,01; raz?o de risco=0,077, intervalo de confian?a de 95% entre 0,01 e 0,58) e o gradiente transpulmonar (p=0,02; raz?o de risco =1,15, intervalo de confian?a de 95% entre 1,02 e 1,30) foram as vari?veis de predi??o independentes de mortalidade geral. Os n?veis s?ricos de s?dio (p=0,002; raz?o de risco =0,81; intervalo de confian?a de 95% entre 0,71 e 0,93) foi a vari?vel de predi??o independente para os pacientes n?o chag?sicos na fila de espera para transplante card?aco. Conclus?es: A instabilidade hemodin?mica e o gradiente transpulmonar foram preditores independentes de mortalidade geral em pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas na lista de espera para transplante card?aco. Um estudo prospectivo de coorte longitudinal ? necess?rio para validar os resultados obtidos nesta investiga??o.