No description available.

Background: Focal therapy (FT) is an option to treat localized prostate cancer (PCa) and preserve healthy prostate tissue in order to reduce known side effects from primary whole-gland treatment. The available FT modalities are manifold. Until now, national and international PCa guidelines have been cautious to propose recommendations regarding FT treatment since data from prospective controlled trials are lacking for most FT modalities. Moreover, none of the international guidelines provides a separate section on FT. In this purpose, we provide a synopsis of the consensusbased German S3 guidelines for a possible international use. - Summary: The recently published update of the German S3 guidelines, an evidence- and consensus-based guideline, provides a section on FT with recommendations for diagnostic work-up, indications, modalities, and follow-up. This section consists of 12 statements and recommendations for FT in the treatment of localized PCa. Key Message: The German S3 guidelines on PCa are the first to incorporate recommendations for FT based on evidence and expert consensus including indication criteria for FT, pretreatment, and followup diagnostic pathways as well as an extended overview of FT techniques and the current supportive evidence.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus diagnostiqué et représente la troisième cause de mort par cancer chez les hommes au Canada. Environ un quart des patients auront une récidive biochimique suite aux traitements de première ligne (chirurgie ou radiation). Le traitement systématique subséquent est la thérapie de déprivation à l’androgène qui permettra, dans un premier temps, un ralentissement de la croissance de la tumeur dite hormonosensible. Puis, dans un second temps, cette thérapie mènera à une progression vers un stade résistant à la castration avec ou sans métastases. De plus, environ 10% des patients recevront un diagnostic de cancer de la prostate métastatique. Cette forme du cancer de la prostate est une des formes les plus agressives et, à ce jour, il n’existe aucun traitement curatif. C’est pourquoi il est important de mieux déterminer les facteurs impliqués dans la progression du cancer de la prostate. De nombreuses études menées par le laboratoire ont permis d’identifier la kinase IKKe comme un facteur impliqué dans la progression du cancer de la prostate. Ainsi, il a été montré que les lignées résistantes à la castration expriment constitutivement IKKe sécrètent IL-6 et IL-8, cytokines impliquées dans la transactivation du récepteur à l’androgène, un des mécanismes de progression de ce cancer. Pour permettre cette sécrétion, IKKe phosphoryle C/EBP-b, facteur de transcription, ce qui conduit à l’activation de la transcription des gènes IL-6 et IL-8. Par ailleurs, C/EBP-b joue un rôle dans le contrôle de la sénescence induite par la thérapie de déprivation à l’androgène. Nous émettons donc l’hypothèse que IKKe interfère avec les mécanismes de sénescence induit par la thérapie de déprivation à l’androgène et que cibler IKKe permettrait de contrôler la croissance du cancer de la prostate résistant à la castration. Le premier objectif fut d’évaluer l’impact de l’inhibition de IKKe sur le destin cellulaire lors de la progression du cancer de la prostate. La déplétion de IKKe induit un phénotype de sénescence dans la lignée PC-3. L’utilisation d’inhibiteurs de IKKe, le BX795 et l’Amlexanox, induit un phénotype de sénescence dans les cellules résistantes à la castration, où IKKe a une expression constitutive, accompagnée d’une forte induction de dommages à l’ADN et d’une instabilité génomique, de façon dose-dépendent. Dans les iii cellules hormonosensibles, les inhibiteurs n’ont que très peu d’effet puisque l’expression de IKKe n’est pas constitutive. De plus, les inhibiteurs de IKKe ralentit la croissance tumorale des xénogreffes PC-3 et DU145, alors qu’ils n’ont aucun effet sur la croissance tumorale de la xénogreffe hormonosensible 22Rv1. Le deuxième objectif avait pour but de caractériser le rôle de IKKe dans l’échappement de la sénescence induite par la thérapie de déprivation à l’androgène. Nos travaux de recherche montrent que la déplétion ou l’utilisation de l’Amlexanox induit une diminution du recrutement de C/EBP-b au niveau du promoteur du gène de Rad51, protéine indispensable pour l’efficacité des mécanismes de réparation des dommages à l’ADN. De plus, bloquer la voie de réparation médiée par Rad51 par l’intermédiaire de l’Amlexanox améliore la sensibilité à l’Olaparib des cellules résistantes à la castration in vitro. De même, dans un modèle de xénogreffes résistantes à la castration, la combinaison Amlexanox – Olaparib montre un meilleur effet sur le ralentissement de la croissance tumorale. En conclusion, ce projet de doctorat aura permis de préciser les mécanismes impliquant IKKe dans la progression du cancer de la prostate. Les résultats apportent un nouvel éclairage sur le rôle de IKKe dans la régulation des dommages à l’ADN, particulièrement sur la transcription du gène Rad51 via C/EBP-b. De plus, les expériences in vivo montrent le potentiel thérapeutique de l’Amlexanox, notamment en le combinant avec l’Olaparib, afin de contrôler la croissance des tumeurs résistantes à la castration. / Prostate cancer is the most frequently diagnosed cancer and is the third leading cause of cancer death in men in Canada. About a quarter of patients will have a biochemical recurrence following first-line treatments (surgery or radiation). The subsequent systematic treatment is androgen deprivation therapy which will initially slow the growth of hormone- sensitive tumors. Almost inevitably this therapy will lead to progression towards castrate resistance with or without metastases. In addition, approximately 10% of patients will be initially diagnosed with metastatic prostate cancer. This form of prostate cancer is one of the most aggressive forms and, to date, there is no curative treatment. This underscores the important of better understanding the factors involved in the progression of prostate cancer. Numerous studies conducted by our laboratory have identified IKKe kinase as a factor involved in the progression of prostate cancer. It has been shown that castrate resistant cell lines that constitutively express IKKe secrete IL-6 and IL-8, cytokines involved in the transactivation of the androgen receptor, one of the mechanisms leading to cancer progression. IKKe contributes to this through the phosphorylation of C/EBP-b, a transcription factor, which leads to the activation of the transcription of the IL-6 and IL-8 genes. Furthermore, C/EBP-b plays a role in the control of senescence induced by androgen deprivation therapy. We therefore hypothesized that IKKe interferes with the mechanisms of senescence induced by androgen deprivation therapy and that targeting IKKe would control the growth of castration-resistant prostate cancer. The first objective was to assess the impact of IKKe inhibition on cell fate during prostate cancer progression. Depletion of IKKe induces a senescence phenotype in the PC- 3 cell line. The use of the IKKe inhibitors, BX795 and Amlexanox, induces a senescence phenotype in castrate resistant cell lines, where IKKe is constitutively expressed, accompanied by a strong induction of DNA damage and genomic instability in a dose- dependent manner. Since IKKe expression is not constitutive in hormone-sensitive cell lines, IKKe inhibitors have very little effect in these. In addition, IKKe inhibitors slow the growth of the PC-3 and DU145 xenografts, while they have no effect on the growth of hormone-sensitive 22Rv1 xenografts. v The second objective was to study the role of IKKe in the senescence escape induced by androgen deprivation therapy. Our research shows that the IKKe depletion or the use of Amlexanox induces a decrease in the C/EBP-b recruitment on the promoter of the Rad51 gene, a protein essential for the efficiency of the mechanisms of DNA damage repair. In addition, blocking the Rad51-mediated repair pathway through Amlexanox enhances susceptibility to Olaparib in castrate resistant cell lines in vitro. Likewise, in a castrate resistant xenograft model, the combination Amlexanox - Olaparib has a stronger effect on tumor growth as compared to a control or each treatment individually. In conclusion, this doctoral research has made it possible to identify a new mechanism implicating IKKe in the progression of prostate cancer. The results show the role of IKKe in the regulation of DNA damage, particularly on the transcription of the Rad51 gene via C/EBP-b. In addition, in vivo experiments show the therapeutic potential of Amlexanox, particularly in combination with Olaparib, to control the growth of castrate resistant tumors.

Radiotherapy is a common and useful method for treating prostate cancer, often using gold fiducial markers in the prostate as guidance. However, when there is a high risk of lymph node involvement, the independent motion of volumes causes complications in patient positioning since there is a choice between position against the gold fiducial markers or the bone anatomy. This leads to expansion of margins for either the prostate or the pelvic lymph nodes. In this thesis two different treatment strategies were performed and compared against given treatment plans. The purpose was to evaluate the standard treatment and to be able to recommend a new clinical approach for treatment of high-risk prostate cancer. Nine high-risk prostate cancer patients with their given treatment plans were used as a baseline. The patients underwent a planning CT and five CBCTs during the treatment. Two new treatment plan setups were done, a robust treatment and a sequential treatment with three and nine different plans respectively. The baseline and the robust treatment used gold fiducial markers as reference, with a prescribed dose of 2.20 Gy over 35 fractions with a VMAT. The sequential treatment used both gold fiducial markers and bone anatomy as reference, done by 35 fractions with a prescribed dose of 0.6 Gy with a single arc and 1.6 Gy with a dual arc respectively. A total of thirteen different treatment plan setups for each patient were simulated 100 times each, resulting in 11700 simulated treatments in total. The resulting simulated treatments were evaluated by the percentage passing nine different clinical goals, as well as dose and percentage volume averages for these goals. The results from the simulated robust treatments showed a decrease in percentage passing and D98 for the prostate and an increase in percentage passing and D98 for the lymph nodes and vesicles compared to the baseline. An increase in percentage passing and D98 was seen in the sequential treatment strategy for both targets compared to the baseline. The rectum had a larger percentage passing the clinical goals and a lower V69, V74 and V59 for both the robust and sequential treatment strategies. The D2 for the external were lower in the robust treatment strategy but higher in the sequential treatment strategy, while the D2 to the femoral heads were lower for both compared to the baseline treatment strategy. In conclusion, an improved dose coverage was seen in the sequential strategy with good sparing of risk organs. The robust treatment strategy showed promising results for sparing risk organs, but with a less robust dose coverage of the prostate.

No description available.

No description available.

Tesis por compendio / [ES] Esta tesis presenta soluciones de vanguardia basadas en algoritmos de computer vision (CV) y machine learning (ML) para ayudar a los expertos en el diagnóstico clínico. Se centra en dos áreas relevantes en el campo de la imagen médica: la patología digital y la oftalmología. Este trabajo propone diferentes paradigmas de machine learning y deep learning para abordar diversos escenarios de supervisión en el estudio del cáncer de próstata, el cáncer de vejiga y el glaucoma. En particular, se consideran métodos supervisados convencionales para segmentar y clasificar estructuras específicas de la próstata en imágenes histológicas digitalizadas. Para el reconocimiento de patrones específicos de la vejiga, se llevan a cabo enfoques totalmente no supervisados basados en técnicas de deep-clustering. Con respecto a la detección del glaucoma, se aplican algoritmos de memoria a corto plazo (LSTMs) que permiten llevar a cabo un aprendizaje recurrente a partir de volúmenes de tomografía por coherencia óptica en el dominio espectral (SD-OCT). Finalmente, se propone el uso de redes neuronales prototípicas (PNN) en un marco de few-shot learning para determinar el nivel de gravedad del glaucoma a partir de imágenes OCT circumpapilares. Los métodos de inteligencia artificial (IA) que se detallan en esta tesis proporcionan una valiosa herramienta de ayuda al diagnóstico por imagen, ya sea para el diagnóstico histológico del cáncer de próstata y vejiga o para la evaluación del glaucoma a partir de datos de OCT. / [CA] Aquesta tesi presenta solucions d'avantguarda basades en algorismes de *computer *vision (CV) i *machine *learning (ML) per a ajudar als experts en el diagnòstic clínic. Se centra en dues àrees rellevants en el camp de la imatge mèdica: la patologia digital i l'oftalmologia. Aquest treball proposa diferents paradigmes de *machine *learning i *deep *learning per a abordar diversos escenaris de supervisió en l'estudi del càncer de pròstata, el càncer de bufeta i el glaucoma. En particular, es consideren mètodes supervisats convencionals per a segmentar i classificar estructures específiques de la pròstata en imatges histològiques digitalitzades. Per al reconeixement de patrons específics de la bufeta, es duen a terme enfocaments totalment no supervisats basats en tècniques de *deep-*clustering. Respecte a la detecció del glaucoma, s'apliquen algorismes de memòria a curt termini (*LSTMs) que permeten dur a terme un aprenentatge recurrent a partir de volums de tomografia per coherència òptica en el domini espectral (SD-*OCT). Finalment, es proposa l'ús de xarxes neuronals *prototípicas (*PNN) en un marc de *few-*shot *learning per a determinar el nivell de gravetat del glaucoma a partir d'imatges *OCT *circumpapilares. Els mètodes d'intel·ligència artificial (*IA) que es detallen en aquesta tesi proporcionen una valuosa eina d'ajuda al diagnòstic per imatge, ja siga per al diagnòstic histològic del càncer de pròstata i bufeta o per a l'avaluació del glaucoma a partir de dades d'OCT. / [EN] This thesis presents cutting-edge solutions based on computer vision (CV) and machine learning (ML) algorithms to assist experts in clinical diagnosis. It focuses on two relevant areas at the forefront of medical imaging: digital pathology and ophthalmology. This work proposes different machine learning and deep learning paradigms to address various supervisory scenarios in the study of prostate cancer, bladder cancer and glaucoma. In particular, conventional supervised methods are considered for segmenting and classifying prostate-specific structures in digitised histological images. For bladder-specific pattern recognition, fully unsupervised approaches based on deep-clustering techniques are carried out. Regarding glaucoma detection, long-short term memory algorithms (LSTMs) are applied to perform recurrent learning from spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) volumes. Finally, the use of prototypical neural networks (PNNs) in a few-shot learning framework is proposed to determine the severity level of glaucoma from circumpapillary OCT images. The artificial intelligence (AI) methods detailed in this thesis provide a valuable tool to aid diagnostic imaging, whether for the histological diagnosis of prostate and bladder cancer or glaucoma assessment from OCT data. / García Pardo, JG. (2022). Machine learning strategies for diagnostic imaging support on histopathology and optical coherence tomography [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182400 / Compendio

[ES] Encontrar un método no invasivo de clasificación fiable para distinguir entre pacientes con cancer de próstata e hiperplasia benigna de próstata no es una tarea trivial. El antígeno prostático específico mas utilizado presenta un au- mento en otras situaciones como la retención de orina o la eyaculación. Los productos metabólicos celulares como los compuestos volatiles en forma de bio-fluidos presentan una oportunidad para estudiarlos con la tecnología de semiconductores de óxido de metal. Una nariz electrónica diseñada para estos biofiuidos podría convertirse en una prueba ambulatoria clave para disminuir el número de biopsias. El diseño 3D, la creación de circuitos electrónicos, neumáticos, la adecuación de las muestras, la creación de una base de datos estandarizada para narices electrónicas, la definición de una interfaz de usuario amigable para el profesional sanitario, un sistema securizado para la comunicación con un servidor de almacenamiento de datos y todo el software necesario para hacer viable la democratización de las narices electrónicas en atención hospitalaria configuran la estrategia del trabajo. Además, el método empleado para conseguir aumentar el número de datos ha resultado determinante para hacer mas sencillo el entrenamiento de la red neuronal con la que se ha logrado una precisión del 87% en la clasificación entre pacientes de cancer de próstata e hiperplasia benigna de próstata. Se ha escogido un formato libro donde recoger todos los aspectos significativos de la realización del estudio. El primer capítulo se centra en el proyecto de tesis a financiar, la problemática a resolver, los objetivos y el plan de trabajo. En el segundo capítulo se definen los conceptos, el sentido del olfato, la vejiga, la próstata, los sensores utilizados, indicadores de cancer y otros elementos como la nariz electrónica. Es con una nariz electrónica de donde se obtienen las señales que se tratan en el capítulo tercero. En este capítulo se muestran las características de las señales provenientes de pacientes con cancer de próstata y pacientes con hiperplasia benigna de próstata, su tratamiento, filtrado, comparación y uso para la clasificación de pacientes. Asimismo, se muestran dos métodos distintos de clasificación y estudio de los algoritmos para automatizar la misma. El capítulo cuarto se centra en la construcción de un prototipo. Se ha abordado este capítulo como un manual de construcción que permita al lector conocer el proceso realizado, la toma de decisiones y la técnica utilizada para la realización del hardware, software y el modelo 3D. Dado que la diversidad de especialidades que confluyen en el mismo proyecto puede imposibilitar el dominio de alguno de los campos tratados, incluso dentro del mismo campo de especialización, se ha preparado este capítulo con diagramas y código fu- ente que acompaña a las explicaciones de forma detallada. El propósito de este capítulo es permitir a investigadores de diversas areas de conocimiento su construcción sin necesidad de profundizar en otros campos. Además, en este capítulo se detallan los procedimientos a fin de favorecer la democratización de la nariz electrónica como instrumento científico y con la esperanza de proporcionar la base para futuras implementaciones en la comunidad científica. Para el autor, la tesis no es sólo un documento, es un período de evolución personal. Ha estado condicionada por factores diversos, una pandemia, el planteamiento inicial, la financiación, el grupo de acogida, la línea de investigación, el desarrollo socio-económico del autor y el propio autoaprendizaje en el proceso de ejecución. Es por ello que se ha plasmado en el capítulo quinto lo que ha guiado de una u otra manera, pero de forma significativa, la toma de decisiones. Este capítulo versa sobre el trabajo futuro y tres proyectos, COST y H2020, DE1-SoC ADC e-Nose y Detección de tumores, que han ejercido influencia en el desarrollo de la tesis. Las conclusiones se recogen en el capítulo sexto. No obstante, cada capítulo dispone de un apartado llamado "Reflexiones" donde se anotan aquellas ideas y conclusiones concretas sobre el mismo. De esta forma se proporciona al lector un instrumento de lectura rápida que permita su consulta como si se tratara de un manual, sin necesidad de leer la totalidad del documento. En resumen, en este estudio se detallan los métodos y procedimientos de la investigación realizada con pacientes de cáncer de próstata e hiperplasia benigna de próstata con el propósito de conseguir un prototipo de una nariz electrónica para la clasificación de pacientes haciendo uso de orina como biofluido. Se ha tratado de escribir una referencia desde la que seguir construyendo conocimiento en torno a las narices electrónicas aplicadas a la clasificación de pacientes. / [CA] Trobar una mètode no invasiu de classificació fiable per a distingir entre pacients amb càncer de pròstata i hiperplàsia benigna de pròstata no és una tasca trivial. L'antigen prostàtic específic més utilitzat presenta un augment en altres situacions com la retenció d'orina o l'ejaculació. Els productes metabòlics cel·lulars com els compostos volàtils en forma de bio-fluids presenten una oportunitat per tal d'estudiar-los amb la tecnologia de semiconductors d'òxid de metall. Un nas electrònic dissenyat per a aquestos bio-fluids podria convertir-se en una prova ambulatòria clau per tal de disminuir el nombre de biòpsies. El disseny 3D, la creació de circuits electrònics, pneumàtics, l'adequació de les mostres, la creació d'una base de dades estandarditzada per a nassos electrònics, la definició d'una interfície d'usuari amigable per al professional sanitari, un sistema securitzat per a la comunicació amb un servidor d'emmagatzemament de dades i tot el software necessari per tal de fer viable la democratització dels nassos electrònics en atenció hospitalària configuren l'estratègia del treball. A més, el mètode emprat per a aconseguir augmentar el nombre de dades ha resultat determinant per fer més senzill l'entrenament de la xarxa neuronal amb la qual s'ha aconseguit una precisió del 87% a la classificació entre pacients de càncer de pròstata i hiperplàsia benigna de pròstata. S'ha escollit un format llibre on recollir tots els indrets significatius de la realització de l'estudi. El primer capítol es centra en el projecte de tesi a finançar, la problemàtica a resoldre, els objectius i el pla de treball. Al segon capítol es defineixen els conceptes, el sentit de l'olfacte, la bufeta, la próstata, els sensors utilitzats, indicadors de càncer i altres elements com el nas electrònic. És amb un nas electrònic d'on s'obtenen les senyals que es tracten al capítol tercer. En aquest capítol es mostren les característiques dels senyals provinents de pacients amb càncer de pròstata i pacients amb hiperplàsia benigna de próstata, el seu tractament, filtrat, comparació i ús per a la classificació de pacients. Així mateix, es mostren dos mètodes diferents de classificació i estudi dels algorismes per a automatitzar la mateixa. El capítol quart es centra en la construcció d'un prototip. S'ha abordat aquest capítol com un manual de construcció que permeta al lector conéixer el procés realitzat, la presa de decisions i la tècnica emprada pera la realització tant del hardware, els software i com el model 3D. Com que la diversitat d'especialitats que conflueixen en el mateix projecte pot impossibilitar el domini d'algun dels camps tractats, inclòs dins del mateix camp d'especialització, s'ha preparat aquest capítol amb diagrames i codi font que acompanya les explicacions de forma detallada. El propòsit d'aquest capítol és permetre a investigadors de diverses àrees de coneixement la seva construcció sense necessitat d'aprofundir en altres camps. A més, en aquest capítol es detallen els procediments per tal d'afavorir la democratització del nas electrònic com a instrument científic i amb la esperança de proporcionar la base per a futures implementacions en la comunitat científica. Per a l'autor, la tesi no és sols un document, és un període d'evolució personal. Ha estat condicionada per factors diversos, una pandèmia, el plantejament inicial, el finançament, el grup d'acollida, la línia d'investigació, el desenvolupament socio-econòmic de l'autor i el propi autoaprenentatge al procés d'execució. És per això que s'ha plasmat al capítol cinqué allò que ha guiat d'una manera o d'altra, però de forma significativa, la presa de decisions. Aquest capítol versa sobre el treball futur i tres projectes, COST i H2020, DE1-SoC ADC e-Nose i Detecció de tumors, que han exercit influència al desenvolupament de la tesi. És un exercici de reflexió al voltant dels mateixos i són una mostra de la capacitat investigadora de l'autor. Les conclusions es recullen al capítol sisé. No obstant això, cada capítol disposa d'un apartat anomenat "Reflexions" on s'anoten aquelles idees i conclusions concretes sobre el mateix. D'aquesta manera es proporciona al lector un instrument de lectura ràpida que permeta la seva consulta com si es tractés d'un manual, sense necessitat de llegir la totalitat del document. En resum, en aquest estudi es detallen els mètodes i procediments de la investigació realitzada amb pacients de càncer de pròstata i hiperplàsia benigna de pròstata amb el propòsit d'aconseguir un prototip d'un nas electrònic per a la classificació de pacients fent ús d'orina com a bio-fluid. S'ha tractat d'escriure una referència des d'on seguir construint coneixement al voltant dels nassos electrònics aplicats a la classificació de pacients. / [EN] Finding a reliable non-invasive classification method to distinguish between patients with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia is not a trivial task. The most commonly used specific prostate antigen shows an increase in other situations such as urinary retention or ejaculation. Cellular metabolic products, such as volatile compounds in the form of bio- fiuids, present an opportunity to study them by using metal oxide semiconduc- tor technology. An electronic nose designed for these bio-fiuids could become a key ambulatory test in order to decrease the number of biopsies. The strategy of the work is configured in diferent fields. Design a 3D set to enclose the electronics and penumatic circuits. The suitability of the samples it has to be studied furthermore the creation of a standardized database for electronic noses to store these samples. The definition of a friendly user interface for the health professional besides a system secured for communication with a data storage server. To sum up, all the software and hardware necessary to make viable the democratization of electronic noses in hospital care. In addition, the method be inployed to increase the number of data has been decisive to simplify the training of the neural network with which an accuracy of 87% has been achieved in the classification between prostate cancer patients and benign prostatic hyperplasia. A book format has been chosen to collect all the significant points of the study. The first chapter focuses on the thesis project to be financed, the problem to be solved, the objectives and the work plan. The second chapter defines the concepts, the sense of smell, the bladder, the prostate, the sensors used, cancer indicators and other elements such as the electronic nose. It is with an electronic nose that the signals discussed in chapter three are obtained. This chapter shows the characteristics of signals from patients with prostate cancer and patients with benign prostatic hyper- plasia, their treatment, filtering, comparison and use for patient classification. Likewise, two different methods of classification and study of the algorithms to automate the same are shown. The fourth chapter focuses on the construction of a prototype. This chapter has been approached as a construction manual that allows the reader to know the process carried out, the decision-making and the technique used to make both the hardware, the software and the 3D. Since the diversity of specialties that converge in the same project can make it impossible to master any of the fields discussed, including within the same field of specialization, this chapter has been prepared with diagrams and source code that accompanies the explanations of form detailed. The purpose of this chapter is to allow researchers from various areas of knowledge to construct it without the need to delve into other fields. In addition, this chapter details the procedures to promote the democratization of the electronic nose as a scientific instrument and with the hope of providing the basis for future implementations in the scientific community. For the author, the thesis is not just a document, it is a period of personal evolution. It has been conditioned by various factors, a pandemic, the initial approach, the funding, the host group, the line of research, the socioof the author and the self-learning in the execution process. That is why what has been shaped in the fifth has guided in one way or another, but in a significant way, the decision-making. This chapter deals with future work and three projects, COST and H2020, DE1-SoC ADC eNose and Tumor Detection, which have influenced the development of the thesis. It is an exercise in reflection about them and they are a sample of the author's research capacity. The conclusions are collected in chapter six. However, each chapter has a section called "Reflections" where those specific ideas and conclusions about the same are noted. / Talens Felis, JB. (2022). Anàlisi, disseny i implementació d'instrumentació no invasiva per a la detecció de càncer de pròstata i bufeta mitjançant tecnologia MOS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/190835

Genomic integrity is important for living cells' correct functioning and propagation. Deoxyribonucleic acid as a molecule is a subject to chemical reactions with agents that can come from environment as well as from internal metabolism processes. These reactions can induce damage to DNA and thus compromise the genetic information, and result in disease and death of an organism. To mitigate the damage to DNA, cells have evolved to have multiple DNA repair pathways. Presented here is a computational study of DNA repair genes. The structure of the Homo sapiens direct DNA repair gene ALKBH1 is predicted utilizing homology modeling methods and using AlkB and DBL proteins as templates. Analysis of the obtained structure and molecular dynamics simulations give insights into potentially functionally important residues of the protein. In particular, zinc finger domains are predicted, and lysines that could perform catalytic activities are investigated. Subsequent mutagenesis experiments revealed the effect of the residues predicted to form zinc fingers on activity of ALKBH1. Structure and dynamics of AlkD, a Bascillus cereus base excision DNA repair protein is also studied. This protein has been shown to bind DNA with large alkyl adducts and perform excision catalysis without base flipping which is characteristic to other enzymes in the same family. MD simulations of AlkD revealed that B helix, which interacts with DNA, has higher fluctuations when AlkD is not bound to DNA, and thus could have a role in binding and recognition of DNA. For the purpose of finding biomarkers and to further our understanding of a mode of action of DNA repair genes, statistical methods were applied to identify mutations that are linked to cancer phenotypes. Analysis was based on case-control studies of patients with cancers of prostate, breast, pancreas, lung as well as chronic lymphocytic leukemia from NCBI dbGAP database. Those mutations that result in missense mutations were further investigated. In particular, extensive MD simulations and experimental investigations were performed on the mutation in the ALKBH7 gene that was found to be linked to prostate cancer.

Die invasiven und metastatischen Eigenschaften vieler Tumore werden mit einer Veränderung im physiologischen Gleichgewicht der Matrix Metalloproteinasen (MMP) und ihrer spezifischen und unspezifischen Inhibitoren in Zusammenhang gebracht. Das Ziel dieser Dissertation war es, die Wirkung von Batimastat, einem synthetischen Inhibitor der MMP, auf hormonabhängige und hormonunabhängige Prostatakarzinomzellinien sowie auf das Tumorwachstum im orthotopen Tumormodell des Dunning Tumor (R3327) zu untersuchen. Methoden: Im Zellkulturversuch wurde die Wirkung verschiedener Konzentrationen von Batimastat untersucht und die Proliferation mit dem MTT Test gemessen. Die Induktion des orthotopen Tumors erfolgte durch Inokulation von MATLyLu Zellen in die Rattenprostata (Dunning Tumor der Copenhagen Ratte). 10 Tiere wurden nach Tumorinduktion täglich mit 30 mg/kg Batimastat durch intraperitoneale Gabe behandelt, 10 weitere Ratten erhielten nur das Vehikel. Zehn Kontrolltiere blieben unbehandelt. Der Effekt auf des lokale Tumorwachstum wurden durch Bestimmung des Tumorgewichtes nach 20 Tagen definiert. Results:Batimastat zeigte eine dosisabhänige Hemmung des Wachstums der Prostatakarzinomzellinien in vitro. Bei 4000 ng/ml kam es zu einer eindeutigen Hemmung des Zellwachstums. Im Tierversuch fand sich nach 20 Tagen in der Kontrollgruppe ein mittleres Tumorgewicht von 18.9 ± 5,4 g, in der Vehikelgruppe von 22.3 ± 4,3 g und in der mit Batimastat behandelten Gruppe von 11.1 ± 2,6 g. Im Vergleich zur Kontroll- und Vehikelgruppe, zeigte sich in der Batimastatgruppe ein signifikant geringeres Tumorgewicht. Zusammenfassung: Batimastat kann das Tumorwachstum in einem Standardtiermodell des Prostatakarzinoms vermindern. Der Dunning Tumor der Copenhagen Ratte ist ein zuverlässiges Tiermodell zur weiteren Untersuchung von synthetischen Inhibitoren der MMP. / Background: Increased concentrations of metalloproteinases are associated with the invasive and metastatic behavior of several human malignant tumors. Normally, enzymatic activity is tightly regulated by nonspecific mechanisms and specific inhibitors. The aim of this dissertation was to determine the potential of a synthetic metallproteinase inhibitor, batimastat, to show its in vitro effect on hormonedependent and hormoneindependent prostate cancer cell lines and its in vivo effect on tumor growth in orthotopic cancer (R3327 Dunning tumor) in rats. Methods: In vitro, a dose response curve of batimastat was generated over 5 days using the MTT assay. Prostate cancer was injected in vivo in male Copenhagen rats by inoculating R3327 Dunning tumor cells (MATLyLu) into the ventral prostatic lobe of 30 rats. Each of 10 rats received batimastat (30 mg / kg / body weight) or vehicle once a day by i.p. application beginning the day of cell inoculation. Ten rats remained untreated. The effect on local tumor growth was evaluated by measuring tumor weights 20 days after tumor cell inoculation. Results: Significant inhibiton of tumor cell proliferation in vitro occurred at 4000 ng / ml batimastat. After orthotopic cell inoculation, tumors grew to mean weights of 18.9 ± 5,4 g in the control group without treatment, to 22.3 ± 4,3 g in the vehicle group, an to 11.1 ± 2,6 g in the treated group. In comparison to the control group and to the vehicle group, tumor weights increased significantly less under treatment with batimastat. Conclusions: Batimastat is able to reduce tumor growth in the standard prostate cancer model. Using this model, activity against cancer progression of future inhibitory agents can be reliably assessed.