Orientador: Lair Zambon / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T08:23:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_DanielBotelho_D.pdf: 9890444 bytes, checksum: 90e3892529ddea892b184c2ca660ac69 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A maioria dos carcinomas de pulmão não pequenas células (CPNPC) em estádios avançados com mutações ativadoras (deleções do exon 19 ou a mutação L858R do exon 21) do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) respondem inicialmente, aos medicamentos gefitinib e erlotinib, que são inibidores da tirosina quinase (TKIs) do EGFR. Porém em uma média de 6-12, meses esses tumores desenvolvem resistência adquirida aos TKIs do EGFR. Dois mecanismos de resistência ao gefitinib/erlotinib explicam porque os CPNPC com mutações do EGFR se tornam resistentes aos TKIs: mutações de resistência secundária e um sistema de "troca de oncogenes". A mutação T790M-EGFR secundária ocorre em 50% dos pacientes com mutação no EGFR com resistência adquirida aos TKIs do EGFR, e em in vitro esta mutação T790M-EGFR inativa a hipersensitividade das mutações ativadoras do EGFR ao gefitnib ou erlotinib. Outras mutações de resistência secundárias (D761Y, L747S, A854T) são raras. Um outro mecanismo de resistência é a amplificação adquirida do oncogene MET, que ocorre em mais ou menos 20% do pacientes resistentes ao gefitinib/erlotinib e, em metade destes casos, em conjunção com T790M. O MET ativa sinais de sinalização que contornam o EGFR inibido, gerando um sistema de "troca de oncogenes" nesses tumores. Esses dados pré-clinicos relevantes aos CPNPCs com o EGFR mutado e resistência ao gefitinib ou erlotinib levaram ao desenvolvimento de experimentos clínicos com novos inibidores do EGFR que inibem "in vitro" a mutação T790M-EGFR (HKI-272, XL-647, BIBW-2992 e PF00299804), e inibidores de MET mais TKIs do EGFR em combinação. Neste trabalho: 1) Agrupamos e resumimos os dados dos experimentos clínicos prospectivos com o gefinitib em pacientes com o EGFR mutado. Mais de 80% dos pacientes com deleções do exon 19 ou a mutação L858R do EGFR tiveram resposta radiográfica, com sobrevivência livre de progressão de 7,7 a 12,9 meses nos estudos identificados, e sobrevivência geral acima de 15 meses; 2) Usamos células CPNPC com mutações do EGFR para identificarmos a molécula pró-apoptótica BIM como o efetor principal da apoptose induzida pelos TKIs do EGFR; 3) Caracterizamos a mutação resistente ao gefinitib EGFR-L858R-L747S, e determinamos que L858R-L747S apresenta um padrão de resistência menos acentuado ao gefitinib do que o observado com L858R-T790M; e 4) Avaliamos os efeitos do erlotinib em pacientes com CPNPC EGFR mutado e resistência ao gefitinib, caracterizando a correlação da resposta radiográfica e clínica com os mecanismos conhecidos de resistência ao TKIs do EGFR (as mutações de resistência secundárias T790M e L747S, e a amplificação do MET). A maioria (mais de 83%) dos pacientes resistentes ao gefitinib tiveram progressões radiográficas nos primeiros 2 a 4 meses de exposição ao erlotinib 150 mg/dia. Isto é consistente com nossas observações pré-clínicas, indicativas de que a maioria dos tumores resistentes ao gefitinib possui predominantemente T790M e/ou amplificações do MET, que são resistentes tanto ao gefitinib quanto erlotinib. Pesquisas pré-clínicas e experimentos clínicos futuros do CPNPC com EGFR mutado têm o potencial de melhorar os resultados do tratamento clínico de pacientes com essas mutações somáticas. / Abstract: Most advanced non-small cell lung cancers (NSCLCs) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations (exon 19 deletions or L858R) initially respond to the EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) gefitinib and erlotinib. However, over time (median of 6-12 months) most tumors develop acquired resistance to EGFR TKIs. Intense research in these NSCLCs has identified two major mechanisms of resistance to gefitinib/erlotinib: secondary resistance mutations and "oncogene kinase switch" systems. The secondary T790M mutation occurs in 50% of EGFR mutated patients with TKI resistance, and in vitro this mutation negates the hypersensitivity of activating EGFR mutations. Other secondary resistance mutations (D761Y, L747S, A854T) seem to be rare. The amplification of the MET oncogene is present in 20% of TKI-resistant tumors; however in half of the cases with this "oncogene kinase switch" mechanism the T790M is co-existent. The growing pre-clinical data in EGFR mutated NSCLCs with acquired resistance to gefitinib or erlotinib has spawned the initiation or conception of clinical trials testing novel EGFR inhibitors that in vitro inhibit T790M (HKI-272, XL-647, BIBW-2992 and PF00299804), and MET inhibitors in combination with EGFR TKIs. In this work we: 1) Pooled and summarized data from prospective clinical trials of gefitinib for EGFR mutated patients. More than 80% of patients with exon 19 deletions or the L858R EGFR mutation attained a radiographic response with progression-free survival of 7.7 to 12.9 months in the identified studies, and overall survival exceeding 15 months; 2) Identified the pro-apoptotic molecule BIM as the main effector of EGFR TKI-induced apoptosis using NSCLC cell lines with EGFR mutations; 3) Characterized the L858R-L747S gefitinib-resistant mutation, and demonstrated that L858R-L747S has a partial resistance pattern when compared to L858R-T790M; and 4) Evaluated the effects of erlotinib in EGFR mutated NSCLC with resistance to gefitinib while characterizing the correlation of response and resistance to this approach to the known mechanisms of resistance to EGFR TKIs (the secondary mutations T790M and L747S, and the amplification of MET). Our clinical observation was that the majority (over 83%) of the gefitinib-resistant patients given erlotinib 150 mg/day had radiographic progression within the first 2 to 4 months of exposure. This is consistent with our pre-clinical observations, since we expected gefitinib-resistant tumors to predominantly harbor T790M and/or MET amplification, which are cross-resistant to both gefitinib and erlotinib. Ongoing pre-clinical and clinical research in EGFR mutated NSCLC has the potential to significantly improve the outcomes of patients with these somatic mutations. / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador : Edson Antunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-01T03:31:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Freitas_CristianeFonseca_M.pdf: 20578297 bytes, checksum: 401d7e688b9a2fb0c4eff4a1cafbf26d (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Neste estudo, investigamos os mecanismos farmacológicos responsáveis pela hipertensão pulmonar desencadeada pelo complexo heparina-protamina em cães anestesiados Os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (Hypnol, 30mg/kg, iv) combinados com citrato de fentanil (0,01 mg/Kg/h, iv) e diazepam (0,25 mg/Kg/h iv). A administração de 500 UI/Kg de heparina, seguida da administração de protamina (10 mg/Kg), causou um aumento de aproximadamente 280% da pressão arterial pulmonar, acompanhado de um aumento significativo do gradiente transpulmonar. Este aumento foi significativo 1 min após a protamina, mantendo-se significativamente elevado até aproximadamente 3 minutos após administração da protamina. Ao mesmo tempo em que se detectou a hipertensão pulmonar, observamos uma queda significativa da pressão arterial média, observada até aproximadamente 5 minutos após administração da protamina. Observamos ainda um aumento significativo da fteqüência cardíaca com queda acentuada do volume sistólico e do débito cardíaco. O índice de resistência vascular sistêmica não apresentou alterações significativas. O pré-tratamento dos cães com indometacina (10 mg/Kg iv) reduziu marcantemente a hipertensão pulmonar e o gradiente transpulmonar determinado pela interação in vivo da heparina-protamina. A taquicardia e a queda do débito cardíaco foram também significativamente atenuados por este tratamento. O tratamento dos cães com dazoxibeno (10 mg/Kg iv) preveniu significativamente a hipertensão pulmonar e o gradiente transpulmonar, mas não alterou o aumento da fteqüência cardíaca, nem a queda de débito cardíaco. O tratamento com tezosentan (10 mg/kg iv bolus e 10 mg/Kg/h iv infusão) reduziu significativamente a hipertensão pulmonar, e atenuou o aumento da freqüência cardíaca e da queda de débito cardíaco O tratamento com o óxido nítrico inalatório (3 ppm) reduziu a hipertensão pulmonar e o gradiente transpulmonar. Os níveis de tromboxano A2mostraram-se elevados 2 min após a administração da protamina, mantendo-se elevados até o final do experimento. A indometacina preveniu a liberação de tromboxano A2. As análises da gasometria arterial mostraram que os valores de p02 e pC02 não foram significativamente alterados quer em cães controles, quer em cães tratados com dazoxibeno e tezosentan. Em resumo, nossos dados mostraram que a formação do complexo heparina-protamina in vivo induzem hipertensão pulmonar dependente da liberação de tromboxano A2 e endotelina-1 / Abstract: ln this study we investigated the pharmacological mechanisms underlying the pulmonary hypertension induced by the protamine-heparin complex in anaesthetized dogs. The animais were anaesthetized with pentobarbital sodium (Hypnoi, 30 mg/kg, i.v). Anaesthesia was maintained with a combination of fentanyl citrate (0.01 mg/kg/h, i.v) and diazepam (0.25 mg!kglh, i.v). The administration of heparin (500 Ul/kg) following protamine (10 mg/kg) lead to a marked increase in the pulmonary hypertension (280 %) accompanied by a significant increase in the transpulrnonary gradient. This phenomenon was observed within 1-3 mins after protamine administration.We also observed significant decreases of mean arterial blood pressure, systolic volume and cardiac output, and a significant tachycardia. The index of systemic vascular resistance was not significantly altered. Arterial blood gas analysis showed that pO2 and pCO2 were not changed. Dogs pre-treated with the cydooxygenase inhibitor indomethacin (10 mg/kg) showed a reduction of the pulmonary hypertension and increased the transpulmonary.gradient induced by the heparin-protamine complex. This treatment also attenuated the decrease of cardiac output and tachycardia. Similarly, pre-treatment of the animais with the thromboxane syntetase inhibitor dazoxiben (10 mg/kg) prevented the pulmonary hypertension and increased transpulmonary gradient. Moreover, this treatment was not able to affect the decrease of cardiac output and heart rate. The thromboxane Az levels were markedly increased after protamine (2 min) injection, and maintained elevated until the end of experiment protocol. lndomethacin pre-treatment abolished the thromboxane Az release. The mixed ETA/ETB endothelin receptor antagonist tezosentan (10 mg/kg bolus + 10 mg/kg/h infusion) decreased significantly the puimonary hypertension, cardiac output and heart rate. ln addition, NO inalation(3 ppm) reduced the pulmonarj hypertension and transpulmonary gradient. ln summary, our data showed that the heparinprotamine complex administration induces pulmonary hypertension mediated by both thromboxane. Az and endothelin -1 release / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientadores: Ilka de Fatima Santana Ferreira Boin, Luis Alberto Magna / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T18:22:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_AureaMariaOliveirada_M.pdf: 16990041 bytes, checksum: fd3d7bf699510d36cefe245c1f3e6f5c (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: A obesidade mórbida tem como um dos fatores de co-morbidade as complicações respiratório, principalmente pelo fator restritivo da caixa torácica e pelo acúmulo adiposo em vias aéreas superiores. Por esse motivo existe sempre a indicação de perda de peso para evitar a morte súbita. Um dos tratamentos preconiza dos para essa perda de peso rápido é a cirurgia bariátrica, com várias técnicas e derivações. A fisioterapia pré e pós-operatória de cirurgia abdominal do andar superior se torna necessária para se evitar. complicações respiratórias, sendo de vital importância uma boa anamnese para se verificar a maior probabilidade dessas complicações. Dentro deste contexto, a verificação na melhora respiratória deste paciente obeso frente a uma perda significativa de peso, tornou-se o objetivo deste trabalho. Foram coletados dados de 50 pacientes obesos em pré e pós-operatório de cirurgia bariátrica do Hospital das Clínicas da Unicamp, no período entre março de 2000 a março de 2002, tendo sido realizadas avaliações respiratórias com espirometria, gasometria arterial, manovacuometria, incentivador da respiração, ausculta pulmonar e anamnese. A pesquisa aconteceu em quatro momentos: pré-operatório, primeiro dia,de pósoperatório, décimo-quarto dia de pós-operatório e trigésimo dia de pós-operatório. Os dados obtidos foram estudados estatisticamente nos pacientes que compareceram nas avaliações solicitadas. Os resultados das avaliações efetuadas não mostraram diferença estatisticamente significante quando comparadas nos diversos momentos do estudo, não havendo, nesse período, complicações respiratórias pós-operatórias / Abstract: Respiratory difficulty is an important co-morbidity factor in morbid obesity, due to the restriction caused by the chest wall and the increase of adipose tissue in the upper airway tract. In order to avoid sudden death of obese patients, weight 1055is recommended, and bariatric surgery is one of the procedures used to achieve this objective. Pre and postoperative chest physiotherapy of upper abdominal surgery becomes necessary in order to avoid sudden death. Therefore a well-done anamnese before surgery is imperative to verify greater probabilities of these complications. The main objective of this research was to verify the respiratory condition of obese patients after a significant weight 1055. A prospective study was carried out on 50 obese patients in Hospital das Clínicas at the University of Campinas between March/2000 and March/2002. Respiratory data were collected in four moments; before surgery, on the first postoperative day, the fourteenth postoperative day and the thirtieth postoperative day. The endpoints analyzed were the following; spirometry, arterial gasometry, mano-vacuometry, incentive spirometry, pulmonary auscultation and anamnese. The results taken from the evaluations did not show any difference when compared to any moments of the study. No difference was found in any of the endpoints between the different moments of the study. Perhaps, a longer follow-up or a more intense exercise protocol might have been necessary to find significant differences in the results / Mestrado / Pesquisa Experimental / Mestre em Cirurgia

Orientador : Miguel Ignacio Tobar Acosta / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-15T05:54:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ribeiro_JoseDirceu_M.pdf: 2797262 bytes, checksum: d77c178bea05ae113b13f98abeda2f96 (MD5) Previous issue date: 1987 / Resumo: Neste trabalho foram avaliadas retrospectivamente 503 crianças de 2 a 16 anos, portadoras de síndrome asmatiforme. Estudamos as variáveis clínicas e laboratoriais disponíveis encontrando que: As variáveis; deformidade de tórax; pneumonias de repetição; inicio e/ou piora das crises com: mudanças climáticas, irritantes respiratórios, infecções de vias aéreas, exercícios físicos, fatores emocionais; internações hospitalares; amigdalectomia e/ou adenoidectomia; rendimento escolar; eosinofilia e Raio X de tórax, apresentaram associação estatisticamente significativa com a severidade da asma brônquica. As variáveis: sexo, procedência, idade de início de sintomas, rinite alérgica, sinusopatia, dermatite atópica, urticária, hipertrofia de adenóides, conjuntivite alérgica, otite média serosa, refluxo gastroesofágico, tuberculose pulmonar, amigdalites de repetição, antecedentes alérgicos, periodo de inicio e/ou piora da crise, alimentação ao peito, eosinófilos no muco nasal, parasitológico de fezes e testes intra-dérmicos não apresentaram associação estatisticamente significativa com a severidade da asma brônquica. / Abstract: Not informed / Mestrado / Mestre em Pediatria

Orientador : Marcel Cerqueira Cesar Machado / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-18T01:04:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Terzi_RenatoGouseppeGiovanni_D.pdf: 2353162 bytes, checksum: ff5a6b15510a825ab44e387433dc3dd3 (MD5) Previous issue date: 1973 / Resumo: Não encontrado / Abstract: Not informed / Doutorado / Doutor em Ciências Médicas

Submitted by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-05-23T18:47:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO LORENA FINAL.pdf: 1421059 bytes, checksum: 1a05f733f0860794f3f2113b146dc128 (MD5) / Approved for entry into archive by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-05-23T18:49:38Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO LORENA FINAL.pdf: 1421059 bytes, checksum: 1a05f733f0860794f3f2113b146dc128 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-23T18:49:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO LORENA FINAL.pdf: 1421059 bytes, checksum: 1a05f733f0860794f3f2113b146dc128 (MD5) Previous issue date: 2018-03-09 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O carcinoma broncopulmonar é o mais frequente em todo o mundo, sendo uma das neoplasias mais agressivas, possuindo uma razão mortalidade/incidência em torno de 90%, com sobrevida global em cinco anos baixa, cerca de 10 a 15%, na maioria das populações do mundo. Na Região Norte do Brasil, esta patologia é a terceira mais frequente entre os homens e a quarta entre as mulheres. Do ponto de vista anatomopatológico, o câncer de pulmão é classificado em dois tipos principais: pequenas células e não-pequenas células, sendo este último o mais incidente, respondendo por 75% dos casos. Atualmente, a distinção entre os subtipos se baseia em diferenças histológicas, imunohistoquímicas e moleculares. Nesse contexto, é importante ressaltar que as informações moleculares influenciam não só no diagnóstico, prognóstico, mas também na conduta terapêutica. Diversas alterações genéticas e epigenéticas do genoma nuclear estão relacionadas a patogênese deste tumor. Entretanto, alterações na fosforilação oxidativa resultantes da disfunção mitocondrial tem sido há muito tempo sugeridas como envolvidas no processo de tumorigênese. Dessa forma, o presente estudo analisou dois genes do DNA mitocondrial (ND1 e ND3) integrantes do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial em 66 amostras de tecido pulmonar de pacientes com e sem câncer de pulmão não pequenas células na população do estado do Pará. Após a análise pelo sequenciamento, foram identificadas quatro alterações no gene ND1: C3553T, T3552A, C3595ins e G3666A e apenas duas alterações no gene ND3: A10398G e C10400T. Dentre as alterações encontradas no gene ND1, não foram observadas significância estatística em relação ao desenvolvimento do câncer de pulmão. Entretanto, foi descoberto uma alteração estrutural no gene ND1 na presença de C3595ins, ainda não descrita na literatura. Ao passo que, a presença do alelo A, observada em T3552A no gene ND1, foi associada de forma significativa ao um efeito protetor ao desenvolvimento de câncer de pulmão. Já alterações no gene ND3 (G10398A e T10400C) foram significantemente associadas com o câncer de pulmão, sendo estas alterações em ND3 potenciais para utilização como marcadores em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células. / Bronchopulmonary carcinoma is the most frequent in the world, being one of the most aggressive neoplasms, with a mortality / incidence ratio of around 90%, with overall survival in five years low, about 10 to 15%, in most populations of the world. In the Northern Region of Brazil, this pathology is the third most frequent among men and the fourth among women. From the anatomopathological point of view, lung cancer is classified into two main types: small cells and non-small cells, the latter being the most incident, accounting for 75% of cases. Currently, the distinction between subtypes is based on histological, immunohistochemical, and molecular differences. In this context, it is important to emphasize that molecular information influences not only diagnosis, prognosis, but also therapeutic behavior. Several genetic and epigenetic alterations of the nuclear genome are related to the pathogenesis of this tumor. However, changes in oxidative phosphorylation resulting from mitochondrial dysfunction have long been suggested as involved in the process of tumorigenesis. Thus, the present study analyzed two mitochondrial DNA (ND1 and ND3) genes belonging to the I complex of the mitochondrial respiratory chain in 66 lung tissue samples from patients with and without non-small cell lung cancer in the population of the state of Pará. the sequencing analysis identified four alterations in the ND1 gene: C3553T, T3552A, C3595ins and G3666A and only two changes in the ND3 gene: A10398G and C10400T. Among the alterations found in the ND1 gene, no statistical significance was observed in relation to the development of lung cancer. However, a structural alteration in the ND1 gene was found in the presence of C3595ins, not yet described in the literature. Whereas, the presence of the A allele, observed in T3552A in the ND1 gene, was significantly associated with a protective effect on the development of lung cancer. Already changes in the ND3 gene (G10398A and T10400C) were significantly associated with lung cancer, these changes in ND3 being potential for use as markers in patients with non-small cell lung cancer

A sepse é caracterizada por ser um processo inflamatório sistêmico devido a uma infecção, levando a lesão pulmonar aguda, síndrome do desconforto respiratório agudo e a falência múltipla dos orgãos. São achados histopatológicos da sepse: edema intersticial e alveolar, acúmulo de neutrófilos e macrófagos, hemorragia, lesão endotelial e do epitélio alveolar, e colapso alveolar. Acredita-se que a prolactina, hormônio produzido nas células lactotróficas da hipófise interfira no processo inflamatório, ora estimulando-o, ora inibindo-o. Além da relação direta com a lactação, este hormônio tem sido considerado um importante modulador do sistema imune, estimulando a proliferação e a sobrevivência celular. No presente estudo, buscou-se determinar os aspectos morfofuncionais do pulmão comprometido pela sepse induzida pela ligação e perfuração do ceco (CLP) em ratos com hiperprolactinemia induzida por sulpiride, um antagonista da dopamina. O presente estudo mostrou que os ratos pré-tratados com salina e submetidos a CLP, desenvolveram o padrão morfológico da sepse como por exemplo, aumento nas células inflamatórias com predomínio dos polimorfonucleares (neutrófilos), edema intersticial e colapso alveolar. Além disso, o presente estudo mostrou que a sepse induzida por CLP produziu diminuição da pressão arterial média bem como queda em alguns parâmetros ventilatórios como por exemplo, volume corrente e volume pulmonar em ratos não anestesiados. Interessante observação foi que grupos de ratos pré-tratados com sulpiride e submetidos a CLP apresentaram um maior comprometimento nos achados morfológicos bem como uma potencialização na queda do volume corrente durante a análise ventilatória. O presente estudo sugere que a hiperprolactinemia deve ser atentamente observada, pela estreita relação com o agravamento do processo inflamatório provocado por uma infecção pré-existente, que resultaria no aumento do número de óbitos em pacientes sépticos. / Sepsis is characterized as a systemic inflammatory process due to an infection, leading to acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organs failure. Histopathological findings of sepsis are: interstitial and alveolar edema, accumulation of neutrophils and macrophages, hemorrhage, endothelial and alveolar epithelial injury and alveolar collapse. It is believed that prolactin, a hormone produced by pituitary lactotroph cells, interferes on the inflammatory process, sometimes stimulating it and sometimes inhibiting it. In addition to the direct relationship on lactation, this hormone has been observed to play important role on the modulation of the immune system, stimulating the cell proliferation and cell survival. In the present study, we sought to determine the morphofunctional aspects of compromised lung during sepsis induced by cecal ligation and perforation (CLP) in rats with hyperprolactinemia induced by sulpiride, a dopamine antagonist. The present study showed that pretreated rats with saline and subjected to CLP developed the morphogical pattern of sepsis such as increase in inflammatory cells with predominance of polymorphonuclear cells, interstitial edema and alveolar collapse. In addition, this study showed that sepsis induced by CLP produced a decrease in mean arterial pressure and decrease in ventilatory parameters such as tidal and pulmonary volume in unanesthetized rats. An interesting observation was that pretreated rats with sulpiride and subjected to CLP had a greater impairment in the morphological findings as well as an increase in the fall of the tidal volume during the ventilation analysis. The present study suggests that the hyperprolactinemia should be closely observed by a close relationship with the worsening of the inflammatory process caused by a pre-existing infection, which would result in increasing the number of deaths in septic patients.

Resumo: Visto que 80-95% dos estilistas são também tabagistas, é desejável que modelos experimentais de estudo dos efeitos deletérios do consumo crônico do álcool incluam grupos com a associação de etilismo e tabagismo, permitindo desta forma, mimetizar, de maneira mais precisa, os efeitos do abuso crônico do álcool em humanos. Objetivo: Investigar os efeitos da exposição crônica à fumaça do cigarro e ao álcool no estresse oxidativo, nas alterações morfo-funcionais e distúrbios imunohistoquímicos provocados por estas agressões no aparelho respiratório de ratos. Método: cento e vinte ratos machos Wistar foram divididos em oito subgrupos de quinze animais (controle, tabagista, alcoolista e alcoolista + tabagista) em dois tempos experimentais (180 e 260 dias). Os biomarcadores de estresse oxidativo (superóxido dismutase, concentração da proteína tiol, glutationa perodixase e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico) foram pesquisados em hemáceas lavadas. As alterações morfo-funcionais pulmonares (presença de reação inflamatória e estimativa de enfisema) foram avaliadas através do estudo histológico em microscopia óptica e estudo do pulmão isolado (complacência e complacência específica). O estudo imunohistoquímico foi realizado através da pesquisa da expressão de survivina, proteína P53, antígeno nuclear de proliferação celular e do índice apoptótico, pela técnica de TUNEL, no parênquima pulmonar e na traquéia. Resultados: o peso corpóreo dos três grupos experimentais foi menor que o grupo controle, sendo os menores valores os dos grupos alcoolista + tabagista, sendo a estimativa de enfisema pulmonar também maior nestes animais. Os animais dos grupos tabagistas e tabagistas + alcoolista apresentaram: menor complacência, maior incidência de bronquiolite, maior expressão para a survivina nas traqueias e maior índice apoptótico... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Since 80-95% of alcoholic are also smokers, it is desirable that study's experimental models of deleterious effects of chronic alcohol consumption includes groups with association of alcohol and tobacco, thus allowing, mimic, more accurately, the effects of chronic alcohol abuse in humans. Objective: To investigate the effects of chronic exposure to cigarette smoke and alcohol on oxidative stress, on morpho-functional alterations and immunohistochemical disorders caused by these attacks to respiratory system of rats. Method: one hundred and twenty Wistar rats were divided into eight subgroups of fifteen animals (control, smoking, alcohol and alcohol + smoking) in two experimental times (180 and 260 days). Biomarkers of oxidative stress (superoxide dismutase, tiol protein concentration, glutathione perodixase and thiobarbituric acid reactive substances) were determined in washed red cells. The morpho-functional lung's alterations (presence of inflammatory reaction and estimate of emphysema) were evaluated by histological examination with optical microscopy and study of the isolated lung (compliance and specific compliance). The immunohistochemistry study was performed by investigating the expression of survivin, P53 protein, nuclear antigen of cell proliferation and apoptotic index by TUNEL technique, at pulmonary parenchyma and trachea. Results: The weight of the three experimental groups was lower than the control group, with the lowest values at the alcoholism + smoking groups, and the estimated pulmonary emphysema was higher also in these animals. The smokers and smokers+alcoholic groups's animals showed: lower compliance, higher incidence of bronchiolitis, larger survivin expression to trachea and higher bronchiolar apoptotic index. Animals exposed only to smoking showed elevated levels of thiobarbituric acid reactive substances and lower specific compliance. The three... (Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Antonio José Maria Cataneo / Coorientador: Daniele Cristina Cataneo / Banca: Débora Damasceno / Banca: Maria Aparecida Custódio Domingues / Banca: Vera Luzia Capelozzi / Doutor

Orientador: Rinaldo Poncio Mendes / Banca: Silvio Alencar Marques / Banca: Mário Léon Silva Vergara / Banca: Anamaria Mello Miranda Paniago / Banca: Gil Bernard / Resumo: Não há estudos publicados que tenham comparado itraconazol (ITC), associação sulfametoxazol-trimetoprim (cotrimoxazol - CMX) e ITC seguido de CMX (ITC/CMX), no tratamento da paracoccidioidomicose (PCM). Este estudo foi realizado para comparar eficácia, efetividade, segurança e tempos necessários para se alcançar cura clínica e sorológica em pacientes com PCM tratados com ITC ou CMX, antifúngicos mais utilizados nessa micose. Foi conduzido um estudo quasi-experimental em 177 pacientes com diagnóstico confirmado ou provável de PCM, virgens de tratamento ou com doença reativada e há pelo menos seis meses sem antifúngicos. Foram consideradas duas fases no tratamento: 1) inicial ou de ataque, mantido até se obter cura clínica e normalização da velocidade de hemossedimentação; 2) complementar, mantido até obtenção da cura sorológica. A comparação de médias foi feita pelo teste de Mann-Whitney, a de freqüências pelo teste do chi-quadrado e das variáveis em função do tempo pelas curvas de Kaplan-Meier e regressão de Cox, utilizando-se p≤0,05 para indicação de diferenças significantes. No tratamento de ataque, 47 pacientes tratados com ITC e 130 que receberam CMX não revelaram diferença de eficácia e efetividade, mas foi menor o tempo de cura clínica para os que receberam ITC que os tratados com CMX (105 vs 159 dias; p=0,001), em especial pacientes com forma crônica. No tratamento complementar, eficácia e efetividade foram similares nos três tratamentos, porém o tempo de cura sorológica foi menor com ITC (161 dias) e CMX (495 dias) do que com ITC/CMX (881 dias) [p=0,02]. Os preditores independentes de menor tempo de cura sorológica foram tratamento com ITC [razão de risco = 6,61; IC95% (2,01- 21,75)] e CMX [razão de risco = 5,11;IC95% (1,91-13,67)]). A prevalência de efeitos colaterais foi menor com ITC (6,4%) do que com CMX (20,0%; p=0,03). Este estudo revelou ... / Abstract: Not available / Doutor

Orientador: Alexandra Ivo de Medeiros / Banca: Alexandre Salgado Basso / Banca: Alexander Batista-Duharte / Resumo: A fagocitose, por células dendríticas (CD), de células apoptóticas (CA) infectadas induz a produção de TGF-β, IL-6 e IL-23, propiciando um microambiente com condições ideais para diferenciação de células Th17. Recentes resultados obtidos por nosso grupo demonstram que a fagocitose, por CD, de células apoptóticas infectadas resulta também na produção de altos IL- 1 e PGE2. A presença destes mediadores solúveis foi capaz de induzir a diferenciação de células Th17, in vitro, no entanto, a inibição da síntese de PGE2, pelo tratamento com inibidor não seletivo da COX (Indometacina), resultou no aumento da porcentagem destes linfócitos. Neste estudo foi avaliado o efeito da fagocitose de células apoptóticas infectadas com Escherichia coli (CA+Ec) na diferenciação de células Th17 in vivo e o efeito de PGE2 neste processo. A instilação de animais com CA+Ec, induziu a produção das citocinas IL-6, IL-1β e TGF-β no pulmão, o que sugere que a presença de CA+Ec é capaz de gerar um microambiente favorável para induzir a diferenciação Th17. A instilação de CA+Ec promoveu a diferenciação de células Th17, assim como a produção de IL-17. Porém, o tratamento com inibidor de COX resultou no aumento na porcentagem e no número de células Th17 no pulmão. A presença destas células resultou no aumento na porcentagem de neutrófilos no tecido pulmonar que parece refletir na diminuição da carga bacteriana recuperada do pulmão, quando comparado com animais que não receberam o tratamento. Assim, o conjunto destes resultados sugere que a fagocitose de CA+E. coli promove a diferenciação de células Th17. No entanto, a secreção de PGE2, pela fagocitose destas CA+Ec suprime a diferenciação e/ou migração de células Th17 para o pulmão, levando a inibição do recrutamento de neutrófilos e aumento da suscetibilidade às infecções pulmonares. / Abstract: The phagocytosis of infected-apoptotic cells (iAC) by dendritic cells (DC) induces the production of TGF-β, IL-6 and IL-23, providing a microenvironment to Th17 cell differentiation. Recent data obtained in our group showed that the phagocytosis of infected- apoptotic cells by CD also results in high levels of IL-1β and PGE2. The presence of these soluble mediators was able to induce the differentiation of Th17 cells, in vitro. However, the inhibition of PGE2 synthesis, by non-selective COX inhibitor (indomethacin), result the increase of percentage of Th17. In this study, it was evaluated the effect of phagocytosis of infected-apoptotic cells (AC+E. coli) during the Th17 cell differentiation, in vivo, and the effect of PGE2 in this process. The inoculation of AC+ Ec (in.) into lung induced the production of IL-6, IL-1β and TGF-β in lung, suggesting that the presence of AC+Ec is able to induce a microenvironment favorable to Th17 cell differentiation. The instillation of AC+Ec induced the differentiation of Th17 cells. However, the treatment of the animals with COX inhibitor resulted in an increase in the percentage, and number, of Th17 cells in the lung. The presence of these cells increased in the percentage of neutrophils in the lung and that apparently reflect in bacterial clearance from the lung, compared to animals that received no treatment. Taken all together, the phagocytosis of AC+Ec promotes the Th17 cell differentiation. However, the production of PGE2 by efferocytosis suppresses the differentiation and / or migration of Th17 cells to the lungs, impair the recruitment of neutrophils and increase the susceptibility to lung infections. / Mestre