O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. As medidas adotadas atualmente ainda permancem desanimadoras, apesar das mais avançadas estatégias de tratamento, pois 86% dos pacientes com neoplasias pulmonares morrem dentro de cinco anos do diagnóstico. A maioria das histologias das neoplasias pulmonares são os carcinomas não-pequenas células que acometem cerca de 85% de todos os tumores pulmonares. Esse grupo histológico é frequentemente diagnosticado em estágios avançados da doença e, por isso, apresenta um pobre prognóstico. A quimioterapia paliativa ria doença avançada, ou metastática, está associada apenas com um modesto aumento da sobrevida e com uma melhora da qualidade de vida . O aumento na compreensão da biologia tumoral para o desenvolvimento de drogas alvo que são chave nos mecanismos biológicos requeridos para o desenvolvimento tumoral, é a oportunidade para melhorar os resultados de pacientes com câncer de pulmão. Os peptídeos liberadores de gastrina (GRPR) são superexpressos em vários tumores e desempenham um papel crítico na proliferação, migração e invasão celular. Entretanto, a expressão deste peptídeo não tem sido muito explorada nas diferentes histologias e estágios clínicos das neoplasias pulmonares. Neste estudo, a meta foi: (1) identificar a expressão de GRPR, tanto em neoplasias não-pequenas células (NSCLC), quanto em neoplasias de pequenas células (SCLC); (2) correlacionar a expressão deste marcador com estágios clínicos e variáveis demográficas dos pacientes envolvidos rio estudo; (3) comparar a expressão de GRPR em pacientes asiáticos e não-asiáticos. Foi utilizada a técnica de imuno-histoquímica para avaliar a expressão de GRPR em 238 pacientes brasileiros com câncer de pulmão e em 96 pacientes japoneses com a mesma neoplasia. Os resultados mostraram urna diferença visível na intensidade de expressão de GRPR entre os pacientes com NSCLC, comparados àqueles com SCLC. Os pacientes com NSCLC apresentaram 48% fraca, 16,5% moderada e 7,5% forte expressão de GRPR, comparados a 34,21% fraca; 15,78% moderada; 2,63% forte expressão deste marcador em SCLC. Quando o grupo de NSCLC foi separado nos subtipos histológicos, a alta expressão de GRPR foi maior nos adenocarcinomas (10%) em relação às outras histologias. Quanto aos estágios clínicos, a expressão de GRPR foi muito mais pronunciada nos estágios III e IV dos NSCLC e em doença extensa dos SCLC em relação à doença mais precoce. Quando o GRPR foi comparado em ambas populações, observou-se que a expressão foi maior nos pacientes japoneses com 92,85% comparados aos pacientes brasileiros com 62,50% (p= 0,001). / Lung cancers are the leading cause of cancer-related death worldwide. Outcome measures are very discouraging as even with the most advanced treatment strategies, about 86% of lung cancer patients die within 5 years of diagnosis. Most of the histologies are non-small cell (NSCLC) that accounts for 85% of ali lung cancer. The NSCLC is often diagnosed at an advanced stage and has a poor prognosis. Palliative chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC is associated with only a modest survival prolongation and improved quality of life. The increase understanding of tumor biology and availability of drugs targeting key biological mechanism required for tumour development provide an opportunitty to further improve the outcome of pacientes with lung cancer. Gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) are overexpressed in several neoplasms and plays a criticai role in tumor cell survival, proliferation, migration and invasion. However the expression of this peptide has not been very explored in different histologies and clinicai stages of lung cancer . Our aim was: (1) to identify GRPR expression in both non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC); (2) to correlate its expression with clinicai stages and demographic variables; (3) to compare GRPR expression in Asian and non-Asian population. Was used standard immunohistochemistry to evaluate GRPR expression in 238 lung cancer of Brazilian patients and 96 lung cancer of Japanse patients. The different intensity GRPR expression was visible between SCLC and NSCL, mainly in high expression of this biomarker. In NSCLC have 48% weak; 16.5% moderate; 7.5% strong expression compared to 34.21% weak; 15.78% moderate; 2.63% strong in SCLC. When the group of non-small cell was separated, a conspicuous high expression was seen in adenocarcinomas (10% strong expression) in relation to other histologies. In clinicai stages, GRPR expression was more pronounced in stage III and IV of NSCLC and extensive disease of SCLC than earlies stages of this disease. When compared both populations, GRPR expression was more present in Japanese population with 92.85% than Brazilian patients with 62.50% (p= 0,001). Conclusions: We have shown for the first time that GRPR is expressed differently in clinicai stages and higly expressed in histologies not known before. Furthermore, this biomarker has, as EGFR, a distinct behavior in Asian and non-Asian patients. Undoubtedly, GRP participate as a important growth factor in mediate progression and metastasis development in lung cancer. These findings can identify this biomarker as possible biological target for developmentof a new approachs to the treatment of lung cancer.

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão é um importante problema de saúde pública, frequentemente diagnosticado em fases avançadas e associado a alto consumo de recursos de saúde. Em pacientes com adenocarcinoma, a presença de mutações ativadoras no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) confere importante benefício clínico ao uso de inibidores de tirosina cinase (ITKs) com ação em EGFR em comparação com a quimioterapia, ao passo que na ausência de tais mutações o tratamento com quimioterapia mostra-se superior. O Sistema Único de Saúde (SUS) não disponibiliza a avaliação molecular do EGFR ou ITKs para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão. OBJETIVOS: Avaliar a custo efetividade da estratégia de tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado baseada na avaliação molecular do EGFR em relação à estratégia convencional no âmbito do SUS. MÉTODOS: Foi desenvolvido modelo de Markov representando uma coorte hipotética de pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado, comparando a custo-efetividade da estratégia convencional, na qual os pacientes recebem quimioterapia, com estratégia de decisão terapêutica baseada na avaliação molecular do EGFR. Nessa estratégia, pacientes com mutações ativadoras são tratados com gefitinib, um ITK, e aqueles sem mutações, com quimioterapia. Dados de sobrevida e consumo de recursos de saúde foram obtidos a partir de coorte de pacientes com câncer de pulmão avançado tratados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram utilizados dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) para estimar a prevalência de mutações ativadoras em EGFR e a melhor evidência disponível na literatura para efetividade do gefitinib e utilidades de pacientes em tratamento para câncer de pulmão. Os custos diretos relacionados ao manejo do câncer de pulmão foram obtidos através de tabelas de reembolso do Ministério da Saúde, enquanto da avaliação molecular e do gefitinib, obtidos através de pesquisa de preço em serviços privados. Tempo de sobrevida e anos de vida ajustados para qualidade (QALYs) foram utilizados para expressar efetividade. Custos foram expressos em reais (R$). Foram realizadas análises de sensibilidade para as principais variáveis e análise de sensibilidade probabilística para lidar com a incerteza de parâmetros. Utilizou-se taxa de desconto de 5% ao ano. Utilizou-se o critério de três vezes o Produto Interno Bruto per capita como limite de disposição a pagar. RESULTADOS: O tempo médio de sobrevida foi de 13,8 meses na estratégia convencional e 14,5 meses na estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR, resultando em, respectivamente, 0,59 e 0,64 QALYs. A razão de custo-efetividade incremental da estratégia molecular em relação à convencional foi de R$ 163.840/QALY. Os parâmetros mais sensíveis no modelo foram o custo e a efetividade do gefitinib e a prevalência de mutações no EGFR. Análise de sensibilidade revelou que a estratégia molecular torna-se custo-efetiva com custo mensal do gefitinib abaixo de um terço do atual. CONCLUSÃO: Nos preços atualmente praticados, a estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR não se mostrou custo-efetiva no tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado. / INTRODUCTION: Lung cancer is a major health problem worldwide frequently diagnosed in advanced stages and associated with an elevated consumption of resources. Patients with adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations derive important clinical benefit from treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), contrary to patients with wild type EGFR, in which chemotherapy is superior. EGFR molecular testing and TKIs are not available in Brazilian Public Health Service (BPHS). OBJETIVE: To evaluate the cost-effectiveness of EGFR testing strategy to select treatment in adenocarcinoma patients compared to conventional strategy in BPHS. METHODS: A Markov model was constructed to represent a hypothetical cohort of advanced lung adenocarcinoma patients. Patients in conventional strategy receive chemotherapy and those in EGFR testing strategy are treated according to EGFR mutation status with gefitinib or chemotherapy. Survival data and health resources consumption were derived from a cohort of advanced lung cancer patients treated at a tertiary care public hospital in South Brazil. Prevalence of EGFR activating mutations was estimated from data of Brazilian National Institute of Cancer. Gefitinib effectiveness and utilities of pacientes with lung cancer were obtained from available studies. Direct costs related to lung cancer management were obtained from reimbursement codes of BPHS. EGFR testing and gefitinib costs were obtained from private practice services. Effectiveness was measured in overall survival and qualityadjusted life years (QALYs). Costs are expressed in Brazilian Reais (R$). One-way sensitivity analyses and probabilistic sensitivity analyses were conducted. A discount rate of 5% was incorporated in the model. The willingness to pay threshold was defined as three times the country´s Gross Domestic Product (GPD). RESULTS: In base case analysis, the overall survival in conventional strategy and EGFR testing strategy were, respectively, 13.8 months and 14.5 months, representing 0.59 and 0.64 QALY. The incremental cost-effectiveness ratio of EGFR testing strategy over conventional strategy was R$ 163,840/QALY. The model was most sensitive to cost and effectiveness of gefitinib, and to the prevalence of EGFR activating mutations. Threshold analysis showed that EGFR testing strategy becomes cost-effective when gefitinib cost less than a third of actual price. CONCLUSION: At current practiced prices EGFR testing strategy is not costeffective in BPHS.

O câncer de pulmão é um dos tipos de câncer mais comumente diagnosticados. Além da alta incidência, o câncer de pulmão também é a causa mais frequente de mortes, contabilizando quase 20% do total relacionado ao câncer. Destes, cerca de 85% são do tipo CPNPC. O atual desafio da oncologia consiste em estabelecer o conceito de medicina personalizada na prática clínica, proposta que tem permeado diversos estudos na área. Recentes avanços na elucidação da biologia do câncer de pulmão levaram a identificação de potenciais biomarcadores com grande relevância clínica para pacientes com CPNPC. Nos últimos 10 anos, nosso grupo de pesquisa identificou e validou a cofilina-1 como biomarcador prognóstico em CPNPC e evidenciou seu potencial preditivo na resistência ao tratamento com agentes alquilantes. Com relação a esse último aspecto, faz-se necessário o desenvolvimento de novos estudos que visem melhor elucidar a relação entre a expressão da proteína cofilina-1 e a resistência/sensibilidade aos tratamentos disponíveis para pacientes com CPNPC. Assim, o nosso objetivo foi dar seguimento aos estudos já realizados pelo grupo na área e melhor explorar o papel biológico e clínico da cofilina-1 como biomarcador preditivo para CPNPC. Primeiramente nós realizamos 3 diferentes estratégias para avaliar a associação com resistência. Tanto a avaliação in silico, através da análise da rede gênica de CFL1, quanto dos métodos de seleção de resistência intrínseca/adquirida (protocolos de tratamento diferenciados com cisplatina) e transfecção demonstraram que a modulação da expressão gênica e a alteração no imunoconteúdo tem impacto direto na sensibilidade das células A549 ao tratamento com cisplatina Em seguida, avaliamos diferentes mecanismos de resistência nas células com resistência inata e adquirida por meio de avaliação do efluxo da droga e por ensaios de dosagem de grupamentos tióis totais livres, GSH e atividade de glutationa-S-transferase (GST). Os resultados sugerem que a mesma possa ser devida ao mecanismo de reparo ao DNA. Baseados nesses dados e em extensa revisão da literatura, fundamentamos uma hipótese de colocalização nuclear e interação de cofilina-1 com receptor EGF (epidermal growth factor) no prognóstico e predição de resistência à agentes alquilantes. Por fim, tendo em vista a hipótese desenvolvida, avaliamos as possibilidades de interação dos marcadores por meio de cálculos de atracamento molecular (docking), análises estruturais e energia de interação entre os marcadores. Essa análise apontou que a interação mais provável é a do complexo cofilina-1/actina-EGFR intracelular, em que a ligação à porção intracelular de EGFR se dá por actina; sugerindo, assim, a possibilidade de uma função principal na translocação nuclear de moléculas que possam interagir com o receptor. Além disso, a análise da expressão dos marcadores em amostras tumorais evidenciou uma maior frequência de cofilina-1 nuclear em adenocarcinomas, subtipo histológico em que ocorre a maior incidência de mutações em EGFR.Esses dados sugerem que a interação entre os marcadores é plausível, embora não sejam suficientes para a compreensão integral do seu envolvimento nos mecanismos de resistência. Por fim, a explanação contribui com a organização e compilação de evidências que permitirão guiar estudos futuros no sentido de melhor avaliar a relação entre EGFR e cofilina-1 mediante estímulos comuns e, também, mensurar a contribuição dos marcadores na escolha de tratamentos mais adequados. / Lung cancer is one of the most commonly diagnosed type of cancer. In addition to the high incidence, lung cancer is also the most frequent cause of death, accounting for almost 20% of all cancer-related deaths. NSCLC type corresponds to 85% of all cases diagnosed. The current challenge of oncology is to establish the concept of personalized medicine in clinical practice, a proposal that has permeated several studies in the field. Recent advances in the elucidation of lung cancer biology have led to the identification of potential biomarkers of great clinical relevance for patients with NSCLC. In the last 10 years, our group has identified and validated cofilin-1 as a prognostic biomarker in NSCLC and evidenced its predictive potential in resistance to treatment with alkylating agents. Regarding this last aspect, it is necessary to develop new studies to better elucidate the relationship between the expression of the cofilin-1 protein and the resistance/sensitivity to treatments available for NSCLC patients. our aim was to perform follow up studies to better explore the biological and clinical role of cofilin-1 as a predictive biomarker for NSCLC. First, we performed 3 different strategies to evaluate the association with resistance. Both the in silico assay, by analyzing differential gene expression levels of the CFL1 gene network, and the intrinsic/acquired resistance (different cisplatin treatment protocols) and transfection selection methods have demonstrated that modulation of gene expression and immunocontent alteration have a direct impact on the sensitivity of A549 cells to cisplatin treatment. We then evaluated different mechanisms of resistance in cells with innate and acquired resistance, through efflux drug evaluation and dosing of free total thiol groups, GSH and glutathione-S-transferase activity (GST) assays. The results suggest that it may be due to the mechanism of DNA repair Based on these data and an extensive review of the literature, we established a hypothesis of nuclear colocalization and interaction of cofilin-1 with EGF (epidermal growth factor) receptor on the prognosis and prediction of resistance to alkylating agents. Finally, considering the hypothesis developed, we evaluated the possibility of interaction of the markers by calculations of molecular docking, structural analysis and interaction energy between markers. This analysis indicated that the most likely interaction is the intracellular cofilin-1/actin-EGFR complex, in which the binding to the intracellular portion of EGFR is given by actin; this suggests the possibility of a major function in the nuclear translocation of molecules that may interact with the receptor. Furthermore, the analysis of the expression of the markers in tumor samples evidenced a higher frequency of nuclear cofilin-1 in adenocarcinomas, a histological subtype in which the highest incidence of EGFR mutations occurs. These data suggest that the interaction between markers is plausible, although not sufficient for an integral understanding of their involvement in resistance mechanisms. Finally, the explanation contributes to the organization and compilation of evidence that will guide future studies in order to better evaluate the relationship between EGFR and cofilin-1 by common stimuli and also to measure the contribution of the markers in choosing the most appropriate treatments.

Objetivo: O câncer de pulmão é a primeira causa de morte relacionada ao câncer quando considerados ambos os sexos. Os grandes esforços para a redução do tabagismo e para a introdução do filtro de cigarro mudaram a epidemiologia do câncer de pulmão. Em países desenvolvidos, a ascensão do adenocarcinoma e o declínio do epidermoide são de notório conhecimento. Outra característica é o aumento da incidência da doença entre mulheres. Um entendimento melhor da atual epidemiologia do câncer de pulmão é necessário para o desenvolvimento de estratégias de saúde pública de prevenção, diagnóstico e tratamento. Métodos: Análise retrospectiva de todos os pacientes com CPNPC tratados com ressecção pulmonar entre 1986 e 2010 em um hospital universitário do Sul do Brasil. As análises foram divididas em três períodos: 1986-1990, 1991-2000 e 2001-2010. O mesmo grupo de patologistas realizou o diagnóstico, e os estágios foram atualizados para a nova classificação da IASLC, 7ª edição. Todas as análises foram realizadas utilizando o programa SAS, versão 13. Resultados: Foram estudados 817 pacientes submetidos à ressecção pulmonar por CPNPC entre 1986 e 2010. Setenta por cento eram homens, média de idade de 61,4 anos, 44,2% carcinoma epidermoide e 40% adenocarcinoma, 26,7% estágio IIIA. A proporção de mulheres apresentou um aumento de 22% no primeiro período para 36% na última década. A idade média no momento da cirurgia era de 52,7 anos para mulheres e 57,3 para homens no primeiro período, e 60,1 para mulheres e 63,9 para homens no último período (p<0.001). A proporção de carcinoma epidermoide modificou de 49,1% inicialmente para 38,7% no último período (p=0.017). Em comparação, a prevalência do adenocarcinoma cresceu de 35,4% para 39,6% e, mais recentemente, para 41,2%. Em relação ao número total de pessoas acometidas pela doença, mulheres com adenocarcinoma representavam 9,4% no primeiro período, 12,5% no segundo e 16,8% no último período. Pacientes com estágio IIIA representavam 27,9% na última década. O tipo de cirurgia predominante foi a lobectomia. A pneumonectomia foi o procedimento cirúrgico em 21,9%, 18,8% e 16,8% dos casos em cada período, em ordem crescente, respectivamente (p<0.03). Conclusão: Neste estudo de pacientes no Sul do Brasil, a análise de gênero demonstrou que a taxa de câncer de pulmão entre as mulheres está aumentando nas últimas três décadas, mas ainda não chegou a ultrapassar a taxa masculina. A proporção de adenocarcinoma em mulheres aumentou. O significativo declínio da quantidade proporcional de pneumonectomia provavelmente reflete a mudança da indicação e técnica cirúrgica. A idade média de pacientes submetidos a tratamento cirúrgico aumentou tanto para homens quanto para mulheres, mas não alcançou a média de países desenvolvidos de 71 anos. A mudança da proporção do tipo histológico e de mulheres está de acordo com os dados de países desenvolvidos. / Objective: Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide when considering both genders. The great effort to reduce smoking and to introduce the usage of cigarette filter has changed lung cancer epidemiology. In developed countries, the increasing incidence of adenocarcinoma and the decrease of squamous cell carcinoma are well known. Other characteristic reported is the rising number of women with the disease. Better understanding of current lung cancer epidemiology is necessary for the appropriate design of public health strategies for prevention, diagnosis and treatment. Methods: Retrospective analysis of all patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with lung resection between 1986 and 2010 in a university hospital of Southern Brazil. Analysis was divided in three periods: 1986-1990, 1991-2000 and 2001-2010. The same pathology group performed histological diagnosis and all staging was updated according to the new IASLC, 7th edition. All analyses were performed using the SAS program, version 13. Results: We studied 817 patients who underwent lung resection for NSCLC from 1986 to 2010. Seventy percent were males, average age 61.4 years old, 44.2% squamous cell carcinoma and 40% adenocarcinoma, 26.7% stage IIIA. The female proportion increased from 22% in the first period to 36% in the last decade. Mean age at surgery treatment was 52.7 years old for women and 57.3 years old for men in the first period, and 60.1 for women and 63.9 for men in the last period (p<0.001). The proportion of squamous cell changed from 49.1% initially to 38.7% in the last period (p=0.017). In comparison, the adenocarcinoma prevalence increased from 35.4% to 39.6% and, most recently, to 41.21%. Of the total NSCLC patients, females with adenocarcinoma represented 9.4% in the first period, 12.5% in the second and 16.8% in last period. Patients with stage IIIA represented 27.9% in the last decade. Lobectomy was the predominant type of surgery. Pneumonectomy was the surgical procedure in 21.9%, 18.8% and 16.8% of the cases in each period, respectively (p<0.03). Conclusions: In this cohort of patients in Southern Brazil, gender analysis shows that rates of lung cancer in females are rising over the last three decades, but have not surpassed men rates. The proportion of adenocarcinoma in females has increased. The significant decrease of pneumonectomy rates probably reflects changes on surgical management techniques and indication. The mean age of patients undergoing surgical treatment has increased for both men and women, but has not reached the average age reported in developed countries, 71 years old. The histological and gender findings for lung cancer are in accordance with the data of developed countries.

A resiliência é uma característica psicológica positiva e dinâmica que permite auxiliar o indivíduo e grupos de pessoas a manter equilíbrio em situações de estresse e adversidades. A forma como a resiliência se correlaciona com os escores de qualidade de vida e de depressão em pacientes com câncer é ainda pouco estudada e não é totalmente compreendida. O objetivo principal deste estudo foi avaliar escores de qualidade de vida, de depressão, e de resiliência, e suas correlações, em uma população ambulatorial de pacientes com câncer de pulmão em tratamento radioterápico. Métodos: Foram incluídos 38 pacientes consecutivos com câncer de pulmão encaminhados para tratamento radioterápico. Os pacientes preencheram os seguintes questionários todos validados em português brasileiro: A) escala de resiliência de Wagnild e Yang; B) questionário de qualidade de vida abreviado da Organização Mundial de Saúde qualidade (WHOQOL-bref); C) Questionário do Inventário de Depressão Beck (BDI). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Santa Casa - Complexo Hospitalar de Porto Alegre. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado. Resultados: A idade média dos pacientes foi de 60 anos e 20 ( 53%) dos pacientes eram homens. O escore médio de resiliência foi de 140,7± 26. Escore do BDI foi 11 ± 10 (escala 0-41), o do WHOQOL-bref foi 55 ± 20,3. Encontrou-se uma correlação entre os escores de resiliência e qualidade de vida e depressão. 52,4% dos pacientes tinham depressão. Conclusões: Nesta série de pacientes com câncer de pulmão em tratamento radioterápico, aqueles com altos escores de resiliência, apresentaram melhor qualidade de vida e baixos escores de depressão. Estratégias que visem melhorar a resiliência nesses pacientes podem ter um papel potencial na melhoria da qualidade de vida e depressão. / Resilience is a dynamic positive psychological characteristic that allow and help individuals and groups to maintain equilibrium amidst situations of stress and adversity. The way resilience of individual cancer patients correlates to their overall quality of life (QOL)and depression is still little investigated and not completely understood. The main purpose of this study is to analyze resilience, quality of life and depression scores as well as their correlations in a population of ambulatory lung cancer patients undergoing radiation therapy. Methods: There were enrolled 38 consecutive ambulatory lung cancer patients referred to radiation treatment. These patients completed the following questionnaires, all validated for Portuguese language of Brazil: A) the resilience scale of Wagnild and Young, B) the abbreviated World Health Organization quality-of-life scale(WHOQOL-bref), and C) the Beck Depression Inventory (BDI) in the first week of treatment. The study was approved by the Ethics Comitte of Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre. All patients signed the informed consent form. Results: The mean age of patients was 60 years and 20 (53%) were men. Mean resilience score was 140,7 ± 26. Mean BDI score was 11 ± 10 , with. Mean WHOQOL-bref score was 55 ± 20.5. We found a statistically correlation between resilience and QOL scores and depression. 52,4% where depressed. Conclusions: In this series, patients with higher resilience scores had better overall life quality law score of drepression. Strategies assigned to enhance resilience in cancer patients may have a potential role in improving their overall quality of life and depression.

O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. As medidas adotadas atualmente ainda permancem desanimadoras, apesar das mais avançadas estatégias de tratamento, pois 86% dos pacientes com neoplasias pulmonares morrem dentro de cinco anos do diagnóstico. A maioria das histologias das neoplasias pulmonares são os carcinomas não-pequenas células que acometem cerca de 85% de todos os tumores pulmonares. Esse grupo histológico é frequentemente diagnosticado em estágios avançados da doença e, por isso, apresenta um pobre prognóstico. A quimioterapia paliativa ria doença avançada, ou metastática, está associada apenas com um modesto aumento da sobrevida e com uma melhora da qualidade de vida . O aumento na compreensão da biologia tumoral para o desenvolvimento de drogas alvo que são chave nos mecanismos biológicos requeridos para o desenvolvimento tumoral, é a oportunidade para melhorar os resultados de pacientes com câncer de pulmão. Os peptídeos liberadores de gastrina (GRPR) são superexpressos em vários tumores e desempenham um papel crítico na proliferação, migração e invasão celular. Entretanto, a expressão deste peptídeo não tem sido muito explorada nas diferentes histologias e estágios clínicos das neoplasias pulmonares. Neste estudo, a meta foi: (1) identificar a expressão de GRPR, tanto em neoplasias não-pequenas células (NSCLC), quanto em neoplasias de pequenas células (SCLC); (2) correlacionar a expressão deste marcador com estágios clínicos e variáveis demográficas dos pacientes envolvidos rio estudo; (3) comparar a expressão de GRPR em pacientes asiáticos e não-asiáticos. Foi utilizada a técnica de imuno-histoquímica para avaliar a expressão de GRPR em 238 pacientes brasileiros com câncer de pulmão e em 96 pacientes japoneses com a mesma neoplasia. Os resultados mostraram urna diferença visível na intensidade de expressão de GRPR entre os pacientes com NSCLC, comparados àqueles com SCLC. Os pacientes com NSCLC apresentaram 48% fraca, 16,5% moderada e 7,5% forte expressão de GRPR, comparados a 34,21% fraca; 15,78% moderada; 2,63% forte expressão deste marcador em SCLC. Quando o grupo de NSCLC foi separado nos subtipos histológicos, a alta expressão de GRPR foi maior nos adenocarcinomas (10%) em relação às outras histologias. Quanto aos estágios clínicos, a expressão de GRPR foi muito mais pronunciada nos estágios III e IV dos NSCLC e em doença extensa dos SCLC em relação à doença mais precoce. Quando o GRPR foi comparado em ambas populações, observou-se que a expressão foi maior nos pacientes japoneses com 92,85% comparados aos pacientes brasileiros com 62,50% (p= 0,001). / Lung cancers are the leading cause of cancer-related death worldwide. Outcome measures are very discouraging as even with the most advanced treatment strategies, about 86% of lung cancer patients die within 5 years of diagnosis. Most of the histologies are non-small cell (NSCLC) that accounts for 85% of ali lung cancer. The NSCLC is often diagnosed at an advanced stage and has a poor prognosis. Palliative chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC is associated with only a modest survival prolongation and improved quality of life. The increase understanding of tumor biology and availability of drugs targeting key biological mechanism required for tumour development provide an opportunitty to further improve the outcome of pacientes with lung cancer. Gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) are overexpressed in several neoplasms and plays a criticai role in tumor cell survival, proliferation, migration and invasion. However the expression of this peptide has not been very explored in different histologies and clinicai stages of lung cancer . Our aim was: (1) to identify GRPR expression in both non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC); (2) to correlate its expression with clinicai stages and demographic variables; (3) to compare GRPR expression in Asian and non-Asian population. Was used standard immunohistochemistry to evaluate GRPR expression in 238 lung cancer of Brazilian patients and 96 lung cancer of Japanse patients. The different intensity GRPR expression was visible between SCLC and NSCL, mainly in high expression of this biomarker. In NSCLC have 48% weak; 16.5% moderate; 7.5% strong expression compared to 34.21% weak; 15.78% moderate; 2.63% strong in SCLC. When the group of non-small cell was separated, a conspicuous high expression was seen in adenocarcinomas (10% strong expression) in relation to other histologies. In clinicai stages, GRPR expression was more pronounced in stage III and IV of NSCLC and extensive disease of SCLC than earlies stages of this disease. When compared both populations, GRPR expression was more present in Japanese population with 92.85% than Brazilian patients with 62.50% (p= 0,001). Conclusions: We have shown for the first time that GRPR is expressed differently in clinicai stages and higly expressed in histologies not known before. Furthermore, this biomarker has, as EGFR, a distinct behavior in Asian and non-Asian patients. Undoubtedly, GRP participate as a important growth factor in mediate progression and metastasis development in lung cancer. These findings can identify this biomarker as possible biological target for developmentof a new approachs to the treatment of lung cancer.

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão é um importante problema de saúde pública, frequentemente diagnosticado em fases avançadas e associado a alto consumo de recursos de saúde. Em pacientes com adenocarcinoma, a presença de mutações ativadoras no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) confere importante benefício clínico ao uso de inibidores de tirosina cinase (ITKs) com ação em EGFR em comparação com a quimioterapia, ao passo que na ausência de tais mutações o tratamento com quimioterapia mostra-se superior. O Sistema Único de Saúde (SUS) não disponibiliza a avaliação molecular do EGFR ou ITKs para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão. OBJETIVOS: Avaliar a custo efetividade da estratégia de tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado baseada na avaliação molecular do EGFR em relação à estratégia convencional no âmbito do SUS. MÉTODOS: Foi desenvolvido modelo de Markov representando uma coorte hipotética de pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado, comparando a custo-efetividade da estratégia convencional, na qual os pacientes recebem quimioterapia, com estratégia de decisão terapêutica baseada na avaliação molecular do EGFR. Nessa estratégia, pacientes com mutações ativadoras são tratados com gefitinib, um ITK, e aqueles sem mutações, com quimioterapia. Dados de sobrevida e consumo de recursos de saúde foram obtidos a partir de coorte de pacientes com câncer de pulmão avançado tratados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram utilizados dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) para estimar a prevalência de mutações ativadoras em EGFR e a melhor evidência disponível na literatura para efetividade do gefitinib e utilidades de pacientes em tratamento para câncer de pulmão. Os custos diretos relacionados ao manejo do câncer de pulmão foram obtidos através de tabelas de reembolso do Ministério da Saúde, enquanto da avaliação molecular e do gefitinib, obtidos através de pesquisa de preço em serviços privados. Tempo de sobrevida e anos de vida ajustados para qualidade (QALYs) foram utilizados para expressar efetividade. Custos foram expressos em reais (R$). Foram realizadas análises de sensibilidade para as principais variáveis e análise de sensibilidade probabilística para lidar com a incerteza de parâmetros. Utilizou-se taxa de desconto de 5% ao ano. Utilizou-se o critério de três vezes o Produto Interno Bruto per capita como limite de disposição a pagar. RESULTADOS: O tempo médio de sobrevida foi de 13,8 meses na estratégia convencional e 14,5 meses na estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR, resultando em, respectivamente, 0,59 e 0,64 QALYs. A razão de custo-efetividade incremental da estratégia molecular em relação à convencional foi de R$ 163.840/QALY. Os parâmetros mais sensíveis no modelo foram o custo e a efetividade do gefitinib e a prevalência de mutações no EGFR. Análise de sensibilidade revelou que a estratégia molecular torna-se custo-efetiva com custo mensal do gefitinib abaixo de um terço do atual. CONCLUSÃO: Nos preços atualmente praticados, a estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR não se mostrou custo-efetiva no tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado. / INTRODUCTION: Lung cancer is a major health problem worldwide frequently diagnosed in advanced stages and associated with an elevated consumption of resources. Patients with adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations derive important clinical benefit from treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), contrary to patients with wild type EGFR, in which chemotherapy is superior. EGFR molecular testing and TKIs are not available in Brazilian Public Health Service (BPHS). OBJETIVE: To evaluate the cost-effectiveness of EGFR testing strategy to select treatment in adenocarcinoma patients compared to conventional strategy in BPHS. METHODS: A Markov model was constructed to represent a hypothetical cohort of advanced lung adenocarcinoma patients. Patients in conventional strategy receive chemotherapy and those in EGFR testing strategy are treated according to EGFR mutation status with gefitinib or chemotherapy. Survival data and health resources consumption were derived from a cohort of advanced lung cancer patients treated at a tertiary care public hospital in South Brazil. Prevalence of EGFR activating mutations was estimated from data of Brazilian National Institute of Cancer. Gefitinib effectiveness and utilities of pacientes with lung cancer were obtained from available studies. Direct costs related to lung cancer management were obtained from reimbursement codes of BPHS. EGFR testing and gefitinib costs were obtained from private practice services. Effectiveness was measured in overall survival and qualityadjusted life years (QALYs). Costs are expressed in Brazilian Reais (R$). One-way sensitivity analyses and probabilistic sensitivity analyses were conducted. A discount rate of 5% was incorporated in the model. The willingness to pay threshold was defined as three times the country´s Gross Domestic Product (GPD). RESULTS: In base case analysis, the overall survival in conventional strategy and EGFR testing strategy were, respectively, 13.8 months and 14.5 months, representing 0.59 and 0.64 QALY. The incremental cost-effectiveness ratio of EGFR testing strategy over conventional strategy was R$ 163,840/QALY. The model was most sensitive to cost and effectiveness of gefitinib, and to the prevalence of EGFR activating mutations. Threshold analysis showed that EGFR testing strategy becomes cost-effective when gefitinib cost less than a third of actual price. CONCLUSION: At current practiced prices EGFR testing strategy is not costeffective in BPHS.

Doctorado en Salud Pública / No disponible a texto completo / Introducción El tabaquismo es un hábito prevalente en Latino América. Entre sus enfermedades asociadas se encuentra el Cáncer de Pulmón. La asociación causal está documentada, pero se desconoce el impacto epidemiológico en el país. Objetivo Objetivo Determinar la fuerza de asociación e impacto epidemiológico del tabaquismo en los tipos histológicos Adenocarcinoma y Epidermoide de cáncer pulmonar. Método Método Estudio caso-control pareado por edad. Se estimó la fracción atribuible (FA) y la fracción atribuible poblacional (FAP), crudas y ajustadas por potenciales variables confundentes e interacción. Resultados Resultados El número de pacientes con Escamoso fue 47 y 68 con Adenocarcinoma. La mediana edad de los casos con Adenocarcinoma fue 63 y 4 años más para los con Epidermoide. Para las mujeres fue 63 y 67 en los hombres. Los casos tienen mayor prevalencia de tabaquismo (fumar al menos 100 cigarrillos durante la vida: Adenocarcinoma 62.7 vs. 42.7; Escamosos 93.6 vs. 57.4; mujeres: 64.5 vs. 39.7; hombres: 95.8 vs. 67.1); la proporción de grandes fumadores es 4 veces mayor, fuman entre 5 y 10 años más y consumen 3 veces más cigarrillos al día. La FA para Adenocarcinoma fue de 60.47% y 98.43 para Esacamosos (ambos sexos), de 64.4% para las mujeres y para los hombres llegó a 90.4% (ambos tipos histológicos). La FAP fue de 55.44 y 93.24% para Adenocarcinoma y Escamoso; y de 41.99 y 86.36% para mujeres y hombres. Si estos parámetros se proyectaran a nivel poblacional alrededor de 1975 personas por año serán diagnosticadas con Cáncer de Pulmón debido al consumo de cigarrillo en el país. Conclusiones Conclusiones El impacto epidemiológico del consumo de tabaco en la población con cáncer pulmonar es alto, siendo especialmente importante para el tipo histológico Epidermoide y en los hombres.

Objetivo: O câncer de pulmão é a primeira causa de morte relacionada ao câncer quando considerados ambos os sexos. Os grandes esforços para a redução do tabagismo e para a introdução do filtro de cigarro mudaram a epidemiologia do câncer de pulmão. Em países desenvolvidos, a ascensão do adenocarcinoma e o declínio do epidermoide são de notório conhecimento. Outra característica é o aumento da incidência da doença entre mulheres. Um entendimento melhor da atual epidemiologia do câncer de pulmão é necessário para o desenvolvimento de estratégias de saúde pública de prevenção, diagnóstico e tratamento. Métodos: Análise retrospectiva de todos os pacientes com CPNPC tratados com ressecção pulmonar entre 1986 e 2010 em um hospital universitário do Sul do Brasil. As análises foram divididas em três períodos: 1986-1990, 1991-2000 e 2001-2010. O mesmo grupo de patologistas realizou o diagnóstico, e os estágios foram atualizados para a nova classificação da IASLC, 7ª edição. Todas as análises foram realizadas utilizando o programa SAS, versão 13. Resultados: Foram estudados 817 pacientes submetidos à ressecção pulmonar por CPNPC entre 1986 e 2010. Setenta por cento eram homens, média de idade de 61,4 anos, 44,2% carcinoma epidermoide e 40% adenocarcinoma, 26,7% estágio IIIA. A proporção de mulheres apresentou um aumento de 22% no primeiro período para 36% na última década. A idade média no momento da cirurgia era de 52,7 anos para mulheres e 57,3 para homens no primeiro período, e 60,1 para mulheres e 63,9 para homens no último período (p<0.001). A proporção de carcinoma epidermoide modificou de 49,1% inicialmente para 38,7% no último período (p=0.017). Em comparação, a prevalência do adenocarcinoma cresceu de 35,4% para 39,6% e, mais recentemente, para 41,2%. Em relação ao número total de pessoas acometidas pela doença, mulheres com adenocarcinoma representavam 9,4% no primeiro período, 12,5% no segundo e 16,8% no último período. Pacientes com estágio IIIA representavam 27,9% na última década. O tipo de cirurgia predominante foi a lobectomia. A pneumonectomia foi o procedimento cirúrgico em 21,9%, 18,8% e 16,8% dos casos em cada período, em ordem crescente, respectivamente (p<0.03). Conclusão: Neste estudo de pacientes no Sul do Brasil, a análise de gênero demonstrou que a taxa de câncer de pulmão entre as mulheres está aumentando nas últimas três décadas, mas ainda não chegou a ultrapassar a taxa masculina. A proporção de adenocarcinoma em mulheres aumentou. O significativo declínio da quantidade proporcional de pneumonectomia provavelmente reflete a mudança da indicação e técnica cirúrgica. A idade média de pacientes submetidos a tratamento cirúrgico aumentou tanto para homens quanto para mulheres, mas não alcançou a média de países desenvolvidos de 71 anos. A mudança da proporção do tipo histológico e de mulheres está de acordo com os dados de países desenvolvidos. / Objective: Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide when considering both genders. The great effort to reduce smoking and to introduce the usage of cigarette filter has changed lung cancer epidemiology. In developed countries, the increasing incidence of adenocarcinoma and the decrease of squamous cell carcinoma are well known. Other characteristic reported is the rising number of women with the disease. Better understanding of current lung cancer epidemiology is necessary for the appropriate design of public health strategies for prevention, diagnosis and treatment. Methods: Retrospective analysis of all patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with lung resection between 1986 and 2010 in a university hospital of Southern Brazil. Analysis was divided in three periods: 1986-1990, 1991-2000 and 2001-2010. The same pathology group performed histological diagnosis and all staging was updated according to the new IASLC, 7th edition. All analyses were performed using the SAS program, version 13. Results: We studied 817 patients who underwent lung resection for NSCLC from 1986 to 2010. Seventy percent were males, average age 61.4 years old, 44.2% squamous cell carcinoma and 40% adenocarcinoma, 26.7% stage IIIA. The female proportion increased from 22% in the first period to 36% in the last decade. Mean age at surgery treatment was 52.7 years old for women and 57.3 years old for men in the first period, and 60.1 for women and 63.9 for men in the last period (p<0.001). The proportion of squamous cell changed from 49.1% initially to 38.7% in the last period (p=0.017). In comparison, the adenocarcinoma prevalence increased from 35.4% to 39.6% and, most recently, to 41.21%. Of the total NSCLC patients, females with adenocarcinoma represented 9.4% in the first period, 12.5% in the second and 16.8% in last period. Patients with stage IIIA represented 27.9% in the last decade. Lobectomy was the predominant type of surgery. Pneumonectomy was the surgical procedure in 21.9%, 18.8% and 16.8% of the cases in each period, respectively (p<0.03). Conclusions: In this cohort of patients in Southern Brazil, gender analysis shows that rates of lung cancer in females are rising over the last three decades, but have not surpassed men rates. The proportion of adenocarcinoma in females has increased. The significant decrease of pneumonectomy rates probably reflects changes on surgical management techniques and indication. The mean age of patients undergoing surgical treatment has increased for both men and women, but has not reached the average age reported in developed countries, 71 years old. The histological and gender findings for lung cancer are in accordance with the data of developed countries.

Streptococcus pneumoniae, ou pneumococo, é um constituinte da microbiota humana, mas em alguns casos pode causar doenças, como pneumonia, bacteremia e meningite. Uma das principais formas de conter as infecções pneumocócicas foi o desenvolvimento de vacinas baseadas na indução de anticorpos contra o polissacarídeo capsular (PS). Como as vacinas pneumocócicas conjugadas (PCVs) possuem um número limitado de PSs e sua efetividade contra doenças não-invasivas ainda é controversa, o desenvolvimento de uma nova geração de vacinas que não sejam sorotipo-específicas continua sendo uma prioridade. Pneumococcal surface protein A (PspA) é um antígeno com grande potencial para uso em vacinas contra pneumococo. PspA apresenta certa variabilidade entre isolados e é dividida em família 1 (clados 1 e 2), família 2 (clados 3, 4 e 5) e família 3 (clado 6). O objetivo deste trabalho é avaliar a imunogenicidade e eficácia de nanopartículas (NPs) compostas do polímero poli(glicerol-adipato-co-&omega;-pentadecalactona) (PGA-co-PDL) contendo o antígeno PspA (PspA4Pro) e formuladas em partículas micrométricas (NP/NCMP PspA4Pro) em modelo murino de imunização pulmonar. Inicialmente, foram testadas três técnicas de inoculação para imunização pulmonar de camundongos. Tanto a utilização de um insuflador pulmonar para inoculação das NP/NCMPs sob a forma de pó quanto o uso de um microsprayer para inoculação das NP/NCMPs após ressuspensão em salina não foram capazes de induzir uma resposta de indução de IgG sérico de forma homogênea. Na terceira estratégia de imunização foi utilizada uma micropipeta para a imunização através de instilação por via nasal de duas doses da ressuspensão das NP/NCMPs. A imunização com NP/NCMP PspA4Pro através dessa técnica mostrou-se adequada, com a indução de IgG anti-PspA4 Pro no soro e no lavado broncoalveolar (BALF). Anticorpos IgG induzidos pela imunização com NP/NCMP PspA4Pro mostraram ligação à superfície de bactérias intactas expressando PspA dos clados 3, 4 e 5 (família 2), mas não foi observada ligação a bactérias expressando PspA dos clados 1 e 2 (família 1). Camundongos imunizados foram então desafiados com as linhagens ATCC6303 (sorotipo 3, PspA de clado 5) ou EF3030 (sorotipo 19F, PspA de clado 1) e o BALF foi coletado após 12 e 24 horas, respectivamente. Foi observada uma redução da carga bacteriana no BALF após desafio com a linhagem ATCC6303, além de uma redução na concentração de IL-6, TNF- KC/CXCL1 e MIP-2/CXCL2 em camundongos imunizados com NP/NCMP PspA4Pro. Todavia, esta redução da carga bacteriana no BALF não foi observada após desafio com a linhagem EF3030. Foi realizado ainda um desafio para avaliar a sobrevivência final após desafio com a linhagem ATCC6303 e foi observado que a imunização com NP/NCMP PspA4Pro foi capaz de induzir proteção parcial. A imunização pulmonar NP/NCMP PspA4Pro foi, portanto, capaz de induzir anticorpos no soro e pulmões dos camundongos, conferindo proteção contra uma linhagem de pneumococo expressando PspA da mesma família. Deste modo, estudos futuros são necessários para garantir maior proteção vacinal. / Streptococcus pneumoniae, or pneumococcus, is part of the human microbiota, but in some cases it can cause diseases, such as pneumonia, bacteremia and meningitis. One of the main forms of controlling pneumococcal infections was the development of vaccines based on the induction of antibodies against capsular polysaccharide (PS). Since a limited number of serotypes are included in pneumococcal conjugate vaccines (PCVs) and their effectiveness against non-invasive diseases is still controversial, the development of a new generation of serotype-independent vaccines is still a priority. Pneumococcal surface protein A (PspA) is an antigen with great potential for vaccine use. PspA shows some variability between strains and is divided in family 1 (clades 1 and 2), family 2 (clades 3, 4 and 5) and family 3 (clade 6). The aim of this work is to evaluate the immunogenicity and efficacy of poly (glycerol-adipate-co-&omega-pentadecalactone) (PGA-co-PDL) nanoparticles (NPs) containing PspA (PspA4Pro) and formulated in micrometric particles (NP/NCMP PspA4Pro) in a murine model of pulmonary immunization. Initially, three inoculation techniques were tested for lung immunization of mice. Both the inoculation of the NP/NCMPs as dry powder using a pulmonary insufflator and inoculation of the resuspension of the NP/NCMPs in saline using a microsprayer did not induce IgG serum antibodies reproducibly. For the third immunization strategy, a micropipette was used for immunization through nasal instillation of two doses of the resuspension of the NP/NCMPs. Immunization with NP/NCMP PspA4Pro using this technique showed reproducible results, with the induction of anti-PspA4Pro IgG in serum and bronchoalveolar lavage (BALF). IgG antibodies induced by immunization with NP/NCMP PspA4Pro showed binding to the surface of intact bacteria expressing PspA from clades 3, 4 and 5 (family 2), but no binding was observed for bacteria expressing PspA from clades 1 and 2 (family 1). Immunized mice were then challenged with strains ATCC6303 (serotype 3, PspA clade 5) or EF3030 (serotype 19F, PspA1) and BALF was collected after 12 and 24 hours, respectively. A reduction in bacterial load in BALF was observed in mice challenged with ATCC6303. A reduction in IL-6, TNF-KC/CXCL1 and MIP-2 CXCL2 levels in BALF of mice immunized with NP/NCMP PspA4Pro was also observed. Reduction in bacterial load was not observed for mice challenged with strain EF3030 though. A challenge with strain ATCC6303 strain was also performed to evaluate overall survival and partial protection was observed for the group immunized with NP/NCMP PspA4Pro. In conclusion, lung immunization with NP/NCMP PspA4Pro is able to induce antibodies in serum and lungs, conferring protection against a pneumococcal strain expressing PspA from the same family. Future studies are thus necessary to guarantee broader vaccine protection.