Les lymphomes T périphériques (PTCLs) sont des entités hétérogènes dont la classification a récemment été révisée. Plus de 25 entités de lymphomes T ou NK matures sont ainsi classées selon leur présentation clinico-biologique et leur origine cellulaire présumée, justifiant l’étude approfondie de leur phénotype. Des récepteurs NK (NKRs) ont été mis en évidence dans certains lymphomes cutanés. En outre, un lymphome intra-épithélial intestinal, appelé maladie coeliaque réfractaire de type II (MCRII), dérive d’un lymphocyte caractérisé par des marqueurs T et NK. Ces constatations nous ont amenés à évaluer l’expression de NKRs sur un panel représentatif de PTCLs, constitué en particulier de PTCLs primitifs intestinaux et de leucémies/lymphomes T de l’adulte associés à l’HTLV-1 (ATL). Dans l’ATL, nous montrons que KIR3DL2 est exprimé par les cellules tumorales des formes aigües. Le virus HTLV-1 et la méthylation de son promoteur jouent un rôle dans l’expression de KIR3DL2. Enfin, un anticorps monoclonal dirigé contre KIR3DL2, IPH4102, est capable de tuer spécifiquement les cellules primaires d’ATL KIR3DL2 ex vivo par un mécanisme dépendant d’effecteurs NK autologues. Dans les lymphoproliférations T intestinales primitives, nous montrons que NKp46 est un nouveau biomarqueur pour leur diagnostic et leur stratification thérapeutique. En effet, NKp46 est exprimé sur les cellules anormales de la MCRII, et sur les lymphomes T primitifs intestinaux agressifs, mais pas sur les indolents et les MC non compliquées. Enfin, les cellules primaires exprimant NKp46 sont sensibles ex vivo à la cytotoxicité induite par un anticorps monoclonal dirigé contre NKp46 et couplé à une toxine.Ces résultats nous ont permis de discuter l’origine cellulaire de ces lymphomes et le rôle de ces NKRs dans la lymphomagénèse. Dans une optique translationnelle, l’expression des NKRs peut aider au diagnostic de ces entités parfois difficiles à individualiser, et enfin constituer une cible thérapeutique intéressante. / Peripheral T-cell lymphoma (PTCLs) are heterogeneous entities whose classification has recently been revised. More than 25 entities are thus classified according to their clinico-biological presentation and their presumed cellular origin, justifying the in-depth study of their phenotype. NK receptors (NKRs) have been demonstrated in some cutaneous lymphomas. In addition, a less known intestinal lymphoma, called type II refractory celiac disease (RCDII), arises from an intraepithelial lymphocyte characterized by T and NK markers. These findings led us to evaluate the expression of NKRs on a representative panel of PTCLs, focusing on primary gastrointestinal (GI) T-cell lymphoproliferative diseases (T-LPD) and HTLV-1 associated adult T leukemia/lymphoma (ATL).In ATL, we show that KIR3DL2 expression is mainly associated with acute-type ATL. HTLV-1 has a preferential tropism for KIR3DL2+ lymphocytes and may play a role in KIR3DL2 expression induction, combined with the hypomethylation status of KIR3DL2 promoter. The benefit of targeting KIR3DL2 by IPH4102 should be further investigating in acute ATL patients.In GI T-LPD, we show that NKp46 is a novel biomarker useful for diagnosis and therapeutic stratification, as NKp46 is a hallmark of RCDII tumor cells, shared by EATL. Strong preclinical rationale identifies anti-NKp46-PBD as a promising therapy for RCDII, EATL and MEITL.These results allowed us to discuss the cellular origin of these lymphomas and the role of NKRs in lymphomagenesis. From a translational point of view, NKRs could represent useful biomarkers in these entities that are sometimes difficult to individualize, and finally constitute an interesting therapeutic target.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les composites de type Cf/C sont utilisés en tant que pièces structurales dans les propulseurs spatiaux du fait de leurs excellentes propriétés mécaniques dans le domaine des très hautes températures. Néanmoins, l’atmosphère oxydante et corrosive créée lors du décollage des lanceurs et les hauts flux gazeux dégradent ces matériaux. Afin d’améliorer les performances de ces matériaux vis-à-vis de l’oxydation/corrosion, une protection composée de céramiques ultra-réfractaires (dites UHTC) peut être appliquée. Pour une efficacité de protection optimale, des phases UHTC ont été introduites en tant que constituants de la matrice. Dans ces travaux de thèse, la matrice a été réalisée par l’intermédiaire d’un procédé d’élaboration en phase liquide combinant : (i) l’introduction de poudres et (ii) la densification par infiltration réactive d’un métal fondu. La composition de la matrice appartient au système (B;C;Si;Zr). La caractérisation des matériaux après élaboration a permis de comprendre les mécanismes d’infiltration et les réactions permettant de mieux contrôler la composition chimique et la répartition des phases. Des essais sous torche oxyacétylénique ont été utilisés pour se placer dans des conditions proches de l’application visée. La caractérisation post-test des matériaux a permis d’évaluer l’efficacité de la protection dans le cas d’une utilisation unique et également d’une possible réutilisation. Les résultats en oxydation/corrosion ont permis de classer les matériaux en fonction de leur efficacité de protection. / Since many decades, Carbon/Carbon composites are used as structural parts in rocket engines due to their excellent thermomechanical properties. However, under highly oxidizing/corrosive atmosphere and high gas flow rates, carbon suffers from severe oxidation. To improve oxidation resistance of these composites, Ultra High Temperature Ceramics (UHTC) can be used as a protection. To protect the whole composite, the introduction of UHTC as a matrix has been done using a liquid phase process combining: (i) slurry infiltration process and (ii) reactive melt infiltration. Matrix constituents belong to the (B;C;Si;Zr) system. Material characterisation allowed a better understanding of the infiltration mechanisms and of the phase distribution and composition in respect to the processing conditions. To select the best composition, oxyacetylene torch testing has been done to recreate spacecraft launch environmental conditions. Post-test characterisation has been done to evaluate protection efficiency of each matrix composition for single use and possible reuse. Finally, advantages and drawbacks assessment of each composition allowed to highlight the most protective composition and phase distribution.

Les systèmes « excitables » sont omniprésents dans la nature, le plus paradigmatique d'entre eux étant le neurone, qui répond de façon « tout ou rien » aux perturbations externes. Cette particularité étant clairement établie comme l'un des points clé pour le fonctionnement des systèmes nerveux, son analyse dans des systèmes modèles (mathématiques ou physiques) peut d'une part aider à la compréhension de la dynamique d'ensembles de neurones couplés et d'autre part ouvrir des voies pour un traitement neuromimétique de l'information. C'est dans cette logique que s'inscrit la préparation de cette thèse de doctorat. Dans ce mémoire, nous utilisons des systèmes basés sur des lasers à semiconducteur pour d'une part modéliser des systèmes excitables ou des ensembles de systèmes neuromimétiques couplés et d'autre part pour contrôler (grâce à l'optogénétique) des canaux ioniques impliqués dans l'émission de potentiels d'action par des neurones de mammifères. Le long du premier chapitre, nous présentons de manière synthétique les concepts dynamiques sur lesquels nous nous appuierons dans la suite du manuscrit. Par la suite, nous décrivons brièvement le contexte de ce travail du point de vue de la synchronisation, notamment de cellules excitables. Enfin, nous discutons le contexte applicatif potentiel de ces travaux, c’est-à-dire l'utilisation de systèmes photoniques dits « neuromimétiques » dans le but de traiter de l'information. Dans le chapitre 2, nous analysons tout d'abord du point de vue théorique et bibliographique le caractère excitable d'un laser à semiconducteur sous l'influence d'un forçage optique cohérent. Par la suite, nous détaillons nos travaux expérimentaux d'abord, puis numériques et théoriques, sur la réponse de ce système « neuromimétique » à des perturbations répétées dans le temps. Tandis que le modèle mathématique simplifié prévoit un comportement de type intégrateur en réponse a des perturbations répétées, nous montrons que le comportement est en fait souvent résonateur, ce qui confère à ce système la propriété étonnante d'émettre une impulsion seulement s'il reçoit deux perturbations séparées d'un intervalle de temps bien précis. Nous montrons également que ce système peut convertir des perturbations de différente intensité en une série d'impulsions toutes identiques mais dont le nombre dépend de l'intensité de la perturbation incidente. Dans le chapitre 3, nous analysons (de nouveau expérimentalement, puis numériquement et théoriquement) le comportement dynamique d'un réseau de lasers à semiconducteur couplés dans un régime de chaos lent-rapide. Nous nous basons sur une étude antérieure montrant qu'un seul de ces éléments peut présenter une dynamique neuromimétique (en particulier l'émission chaotique d'impulsions originant du phénomène de canard). De façon surprenante pour un système ayant un si grand nombre de degrés de liberté, nous observons une dynamique qui semble chaotique de basse dimension. Nous examinons l'impact des propriétés statistiques de la population considérée sur la dynamique et relions nos observations expérimentales et numériques à l'existence d'une variété critique calculable analytiquement pour le champ moyen et près duquel converge la dynamique grâce au caractère lent-rapide du système. Dans le chapitre 4 enfin, nous présentons une brève étude expérimentale de la réponse de cellules biologiques à des perturbations lumineuses. En effet, les techniques optogénétiques permettent de rendre des cellules (en particulier des neurones) sensibles à la lumière grâce au contrôle optique de l'ouverture et de la fermeture de canaux ioniques. Ainsi, après avoir étudié dans les chapitres précédents des systèmes optiques sur la base de considérations provenant de systèmes biologiques, nous amenons matériellement un système laser vers un système biologique. / Excitable systems are everywhere in Nature, and among them the neuron, which responds to an external stimulus with an all-or-none type of response, is often regarded as the most typical example. This excitability behaviour is clearly established as to be one of the underlying operating mechanisms of the nervous system and its analysis in model systems (being them mathematical of physical) can, from one hand, shed some light on the dynamics of neural networks, and from the other, open novel ways for a neuro-mimetic treatment of information. The work presented in this PhD thesis was realized in this perspective. In this dissertation we will consider systems based on semiconductor lasers both for modelling excitable systems or coupled neuromorphic networks and for controlling (in an optogenetic outlook) ionic channels that are involved in the emission of action potentials of neurons in mammals. During the first chapter, we will briefly present the dynamical concepts on which we will build our understanding for the rest of the manuscript. Thereafter, we will describe the context of this work from the point of view of synchronized systems, in particular excitable cells. Finally, we will discuss in this context the applications potential of this work, namely the possibility of using “neuromimetic” photonic systems as a was to treat information. In chapter 2 we will firstly analyse from a theoretical and bibliographical standpoint the excitable character of a laser with coherent injection. Later, we will firstly detail our results, firstly experimental and subsequently numerical and theoretical, on the response of this “neuromimetic” system to perturbations repeated in time. Whereas the simplified mathematical model envisions an integrator behaviour in response to repeated perturbations, we will show that the system often acts as a resonator, thus imparting the remarkable property of being able to emit a single pulse only if it receives two perturbations that are separated by a specific time interval. We will also illustrate how this system can convert perturbations of different intensity in a series of all identical pulses whose number depends on the intensity of the incoming perturbation. In the third chapter we will analyse, first experimentally and later numerically and theoretically, the dynamical behaviour of a network of coupled semiconductor lasers in a slow-fast chaotic regime. We will rely on a previous study documenting that a single such element can present a neuromimetic dynamics (in particular, the emission of chaotic pulses originating from a canard phenomenon). Surprisingly for a system having such a large number of degrees of freedom, we observe a dynamics which seems low dimensional chaotic. We will examine the impact of statistical properties of the selected population on the dynamics, and we will link our experimental and numerical observations to the existence of a slow manifold for the mean field, computable analytically, and towards whom the dynamics converges thanks to the slow-fact nature of the system. Finally, in chapter 4 we will present a short experimental study on the response of biological cells to light perturbations. Indeed, optogenetic techniques enables to render the cells (in particular neurons) sensitive to light due to the optical control of the opening and closing of ionic channels. Hence, after having studied in the previous chapters optical systems on the basis of observations derived from biological systems, we will physically transfer an optical system towards a biological one. Here we lay the groundwork of a photonic system which allows, with a moderate complexity, to realize cell measurements in response to spatially localized optical perturbations.