L'uranium est un radioélément naturel, généralement retrouvé à l'état de traces, mais dont la concentration peut être significativement augmentée à proximité de certaines installations du cycle du combustible nucléaire ou de zones d'agriculture intensive. En raison de son association dans les minerais avec différents éléments traces métalliques tels que le cadmium, l'U est la plupart du temps présent en mélange avec d'autres contaminants dans l'environnement. L'étude de leurs effets combinés est indispensable afin de mieux appréhender le risque engendré par les contaminations métalliques multiples pour les écosystèmes. L'évaluation de la toxicité des mélanges et l'identification des interactions synergiques ou antagonistes sont généralement réalisées sur la base de modèles d'additivité de référence intégrés à des approches descriptives, purement statistiques et sans réelles considérations biologiques. Plus récemment, des modèles mécanistes ont été proposés en alternative afin de mieux rendre compte de la dynamique des processus biologiques et des mécanismes de toxicité des contaminants. Ceux-ci n'ont cependant été mis en pratique que dans un nombre limité de cas d'étude de la toxicité des mélanges. L'objectif de ce projet de thèse a été d'étudier les effets combinés chroniques de l'U et du Cd sur les traits de vie du nématode Caenorhabditis elegans, en utilisant en parallèle une approche descriptive (MixTox) et une approche mécaniste (DEBtox). Pour cela, une exposition des nématodes à différentes concentrations d'U et de Cd, seuls ou en mélange, a été réalisée durant onze jours. Une interaction antagoniste importante entre l'U et le Cd a été identifiée pour les critères d'effet de croissance et de reproduction, à partir des deux approches. L'étude du transfert de l'U et du Cd du milieu vers la nourriture ainsi que de leur bioaccumulation par C. elegans nous a permis de montrer que la coprésence d'U diminuait la fraction de Cd disponible pour l'exposition des nématodes. Afin de déceler la présence d'une éventuelle interaction au niveau des organismes, durant les phases toxicocinétique ou toxicodynamique, les données d'effet ont été réanalysées à partir des concentrations d'U et de Cd dans la nourriture, supposées plus proches des concentrations disponibles pour C. elegans. Des effets combinés globalement additifs, sans interaction notable, ont été mis en évidence pour l'U et le Cd même si des conclusions légèrement contrastées ont été obtenues à partir des approches descriptives et mécanistes. La présente étude permet d'illustrer la complexité de l'étude des effets des mélanges et de l'identification des interactions entre les substances. Malgré quelques difficultés d'application, l'approche mécaniste DEBtox semble particulièrement prometteuse pour décrire la toxicité de mélanges au cours du temps et tester d'éventuels mécanismes d'interaction. À terme, le perfectionnement des outils d'analyse des effets combinés des contaminants devrait permettre une meilleure prise en compte de la problématique des mélanges dans les démarches d'évaluation des risques. / Uranium is a natural radioactive trace element for which elevated concentrations can be found in the vicinity of some nuclear fuel cycle facilities or of intensive farming areas. Due its co-occurrence with different trace metals, such as cadmium, in geological ores, U is generally found associated with other contaminants in the environment. The study of their combined effects on ecosystems is of interest to better characterize such multi-metallic polluted sites. The mixture toxicity assessment and the identification of synergistic or antagonistic interaction are generally performed on the basis of additive reference models integrated to descriptive and purely statistical approaches with no real biological basis. Recently, mechanistic models were proposed to better account for the dynamics of biological and toxicological processes. However, such models have only been put into practice in a few number of mixture toxicity case studies. The aim of this PhD project was to assess the chronic U/Cd combined toxicity on the life history traits of the nematode Caenorhabditis elegans using both a descriptive (MixTox) and a mechanistic (DEBtox) approach. To do so, nematodes were exposed during eleven days to different U and Cd concentrations, alone or in mixture. A strong antagonistic interaction between U and Cd was identified for length increase and brood size endpoints on the basis of both approaches. From the study of the U and Cd media-to-food transfer and of the U and Cd bioaccumulation by C. elegans, we showed that the co-presence of U reduced the available Cd fraction for nematodes. To identify a possible interaction at organism level, occurring during the toxicokinetic or toxicodynamic steps, data were re-analyzed on the basis of U/Cd concentrations in food, assumed to be more closely related to available concentrations for C. elegans. Overall additive effects, without interaction, were identified between U and Cd, even if slightly contrasted conclusions were obtained on the basis of the descriptive and mechanistic approaches. The present study underlines the complexity of studying mixture toxicity and identifying chemical interactions. Despite some application problems, the mechanistic approach DEBtox is particularly promising to describe the toxicity of chemical mixtures over time and to test hypothetical interaction mechanisms. In the future, the improvement of tools to analyze the combined toxicity of contaminants would allow to better address the issue of mixtures in ecotoxicological risk assessment processes.

Les interfaces cerveau-machine (ICM) permettent de contrôler une machine directement à partir de l'activité cérébrale. Le P300-Speller, en particulier, pourrait offrir à des patients complètement paralysés, la possibilité de communiquer sans l'aide de la parole ou du geste. Nous avons cherché à améliorer cette communication en étudiant la coadaptation entre cerveau et machine. Nous avons d'abord montré que l'adaptation d'un utilisateur peut être partiellement perçue, en temps-réel, à travers les modulations de sa réponse électrophysiologique aux feedbacks de la machine. Nous avons ensuite proposé, testé et évalué les effets sur l'utilisateur de plusieurs approches permettant d'améliorer l'interaction, notamment : la correction automatique des erreurs, grâce à la reconnaissance en temps-réel des réponses aux feedbacks ; une stimulation dynamique permettant de diminuer le risque d'erreur tout en réduisant l'inconfort lié aux stimulations ; un processus automatique de décision adaptative, en fonction de l'état de vigilance du sujet. Nos résultats montrent la présence de réponses aux feedbacks spécifiques des erreurs et modulées par l'attention ainsi que par la surprise du sujet face au résultat de l'interaction. Par ailleurs, si l'efficacité de la correction automatique est variable d'un sujet à l'autre, le nouveau mode de stimulation comme la décision adaptative apparaissent comme très avantageux et leur utilisation a un effet positif sur la motivation. Dans la perspective d'études cliniques pour évaluer l'utilité des ICM pour la communication, ces travaux soulignent et quantifient l'intérêt de développer des interfaces capables de s'adapter à chaque utilisateur / Brain-computer interfaces (BCI) aim at enabling the brain to directly control an artificial device. In particular, the P300-Speller could offer patients who cannot speak and neither move, to communicate again. This work consisted in improving this communication by implementing and studying a coadaptation between the brain and the machine. First, on the user side, we showed that adaptation is reflected in real-time by modulations of the electrophysiological responses to the feedbacks from the machine. Then, on the computer side, we proposed, tested and evaluated the effect on the user, of several approaches that endow the machine with adaptive behavior, namely: Automatic correction of errors, based on real-time recognition of feedback responses; Dynamic stimulation to increase spelling accuracy as well as to reduce the discomfort associated with the traditional row/column stimulation paradigm; Adaptive decision making for optimal stopping, depending on the attentional state of the user. Our results show the presence of feedback responses which are error specific and modulated by attention as well as user's surprise with respect to the outcome of the interaction. Besides, while the interest of automatic correction is highly subject-dependant, the new stimulation mode and the adaptive decision method proved clearly beneficial and their use had a significant positive impact on subject's motivation. In the perspective of clinical studies to assess the usefulness of ICM for communication, this work highlights and quantifies the importance of developing adaptive interfaces that are tailored to each every individual

Les modèles physico-chimiques destinés à représenter la réalité expérimentale peuvent se révéler inadéquats. C'est le cas du piège à oxyde d'azote, utilisé comme support applicatif de notre thèse, qui est un système catalytique traitant les émissions polluantes du moteur Diesel. Les sorties sont des courbes de concentrations des polluants, qui sont des données fonctionnelles, dépendant de concentrations initiales scalaires.L'objectif initial de cette thèse est de proposer des plans d'expériences ayant un sens pour l'utilisateur. Cependant les plans d'expérience s'appuyant sur des modèles, l'essentiel du travail a conduit à proposer une représentation statistique tenant compte des connaissances des experts, et qui permette de construire ce plan.Trois axes de recherches ont été explorés. Nous avons d'abord considéré une modélisation non fonctionnelle avec le recours à la théorie du krigeage. Puis, nous avons pris en compte la dimension fonctionnelle des réponses, avec l'application et l'extension des modèles à coefficients variables. Enfin en repartant du modèle initial, nous avons fait dépendre les paramètres cinétiques des entrées (scalaires) à l'aide d'une représentation non paramétrique.Afin de comparer les méthodes, il a été nécessaire de mener une campagne expérimentale, et nous proposons une démarche de plan exploratoire, basée sur l’entropie maximale. / Physico-chemical models designed to represent experimental reality may prove to be inadequate. This is the case of nitrogen oxide trap, used as an application support of our thesis, which is a catalyst system treating the emissions of the diesel engine. The outputs are the curves of concentrations of pollutants, which are functional data, depending on scalar initial concentrations.The initial objective of this thesis is to propose experiental design that are meaningful to the user. However, the experimental design relying on models, most of the work has led us to propose a statistical representation taking into account the expert knowledge, and allows to build this plan.Three lines of research were explored. We first considered a non-functional modeling with the use of kriging theory. Then, we took into account the functional dimension of the responses, with the application and extension of varying coefficent models. Finally, starting again from the original model, we developped a model depending on the kinetic parameters of the inputs (scalar) using a nonparametric representation.To compare the methods, it was necessary to conduct an experimental campaign, and we propose an exploratory design approach, based on maximum entropy.

Cette thèse décrit la conception d’un système de dialogue Homme- Machine pour la recherche d’informations capable d’interagir avec l’utilisateur en langue naturelle en utilisant des stratégies coopératives. Pour étudier les processus dialogiques impliqués dans la recherche d’informations, une méthodologie ascendante a été adoptée. Une série d’expérimentations a permis le recueil de corpus de dialogues humains présentant de telles recherches dans le cadre du système de documentation médicale CISMeF. L’analyse des dialogues recueillis a montré que leur structure correspond bien aux structures sémantiques de l’approche « questionsréponses ». Fondé sur un modèle existant nommé GoDIS, notre système y intègre de nombreux ajouts permettant d’améliorer la cohérence du dialogue et de proposer des exemples, des choix, des assistances. Une implémentation de ce modèle est réalisée et des pistes d’évaluation sont proposées. / This thesis describes the design of a computer-human dialog system for information search. This system is able to interact with the user in natural language using cooperative strategies. To study the dialog processes involved during information search, a bottom-up approach was adopted. Experiments have been set up to obtain human dialogs related to such searches in the context of the health information system CISMeF. It turns out that the structure arising from the analysis of the dialogs matches a semantic approach called “issue-based dialog”. Starting from the model GoDIS, our artificial agent model adds several enhancements that allow to propose examples, assistance and choices. The model is implemented and some elements of evaluation are discussed.

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Les SIEMs (systèmes pour la Sécurité de l’Information et la Gestion des Événements) sont les cœurs des centres opérationnels de la sécurité. Ils corrèlent un nombre important d’événements en provenance de différents capteurs (anti-virus, pare-feux, systèmes de détection d’intrusion, etc), et offrent des vues synthétiques pour la gestion des menaces ainsi que des rapports de sécurité. La gestion et l’analyse de ce grand nombre d’alertes est une tâche difficile pour l’administrateur de sécurité. La corrélation d’alertes a été conçue afin de remédier à ce problème. Des solutions de corrélation ont été développées pour obtenir une vue plus concise des alertes générées et une meilleure description de l’attaque détectée. Elles permettent de réduire considérablement le volume des alertes remontées afin de soutenir l’administrateur dans le traitement de ce grand nombre d’alertes. Malheureusement, ces techniques ne prennent pas en compte les connaissances sur le comportement de l’attaquant, les fonctionnalités de l’application et le périmètre de défense du réseau supervisé (pare-feu, serveurs mandataires, Systèmes de détection d’intrusions, etc). Dans cette thèse, nous proposons deux nouvelles approches de corrélation d’alertes. La première approche que nous appelons corrélation d’alertes basée sur les pots de miel utilise des connaissances sur les attaquants recueillies par le biais des pots de miel. La deuxième approche de corrélation est basée sur une modélisation des points d’application de politique de sécurité / Security Information and Event Management (SIEM) systems provide the security analysts with a huge amount of alerts. Managing and analyzing such tremendous number of alerts is a challenging task for the security administrator. Alert correlation has been designed in order to alleviate this problem. Current alert correlation techniques provide the security administrator with a better description of the detected attack and a more concise view of the generated alerts. That way, it usually reduces the volume of alerts in order to support the administrator in tackling the amount of generated alerts. Unfortunately, none of these techniques consider neither the knowledge about the attacker’s behavior nor the enforcement functionalities and the defense perimeter of the protected network (Firewalls, Proxies, Intrusion Detection Systems, etc). It is still challenging to first improve the knowledge about the attacker and second to identify the policy enforcement mechanisms that are capable to process generated alerts. Several authors have proposed different alert correlation methods and techniques. Although these approaches support the administrator in processing the huge number of generated alerts, they remain limited since these solutions do not provide us with more information about the attackers’ behavior and the defender’s capability in reacting to detected attacks. In this dissertation, we propose two novel alert correlation approaches. The first approach, which we call honeypot-based alert correlation, is based on the use of knowledge about attackers collected through honeypots. The second approach, which we call enforcement-based alert correlation, is based on a policy enforcement and defender capabilities’ model

Le projet Milieu Intérieur a pour but d'identifier les facteurs génétiques et environnementaux ayant un impact sur la variabilité immunitaire naturelle. Cette analyse multiparamétrique requière néanmoins d'utiliser des outils standardisés. Afin d'étudier la réponse immune induite, nous avons utilisé un système optimisé prêt à l'emploi de stimulation du sang et développé un protocole unique de quantification de l'ARN afin d'étudier la signature transcriptionnelle en réponse à des immuno-modulateurs. Testant l'hypothèse que la réponse à des composés complexes peut être définie par la signature ARN de cytokines clefs et utilisant une méthode statistique robuste, nous avons identifié 44 gènes capables d'optimiser la capture de la réponse à des stimulations plus complexes aidant à la réduction dimensionnelle pour la décomposition de réponses innées. Dans une seconde étude, l'analyse semi-automatisée par cytomètrie en flux des cellules du sang a été associée à l'analyse épidémiologique et génotypique pour les 1,000 donneurs inclus dans la cohorte. Nous avons observé que le tabac, l'âge, le genre et l'infection latente par le cytomégalovirus sont les facteurs impactant le plus la variabilité immunitaire. Cette étude a montré que les paramètres des cellules innées sont contrôlés par des facteurs génétiques alors que ceux des cellules adaptatives le sont plutôt par des expositions environnementales tout au long de la vie. Des outils interactifs incluant ces données de référence accompagnent ces études. Ces analyses montrent que nous avons développé des outils performants pour une étude intégrative du modèle humain constituant une approche innovante vers une médecine personnalisée. / The project Milieu Intérieur aims to study the genetic and environmental factors that can have a major impact on occurring immunological variance in healthy human population. This characterization requires the use of standardized immunophenotyping technologies for integrating diverse, complex datasets. With this goal in mind, we used an optimized suite of standardized whole-blood stimulation systems to study the human induced immune response in physiological condition and developed a unique standardized protocol to analyze the ARN signatures upon whole-blood stimulation to test the hypothesis that responses to complex stimuli can be defined by the transcriptional signatures of key cytokines. We found 44 genes, identified using Support Vector Machine learning, which captured the diversity of complex innate immune responses with improved segregation between distinct stimuli. This provides new strategies for dimension reduction of large datasets and for deconvolution of innate immune responses, applicable for characterizing novel immunomodulatory molecules.In a second related study, we aimed to identify the environmental and genetic factors driving innate and adaptive immune cell parameters in homeostatic conditions. To do so, we combined semi-automated flow cytometric analysis of blood leukocytes and genome-wide DNA genotyping in the 1,000 healthy donors included in the collection. We show that smoking, age, gender and latent cytomegalovirus infection, are main drivers of human variation (i.e. numbers of Treg and MAIT cells). These results demonstrated that innate cell parameters are strongly controlled by genetic factors, whereas adaptive cells are driven by life-long environmental exposures. In addition, to help on the public data mining, we developed interactive R-Shiny application including healthy donor reference values for both studies.All together, these results indicate that we developed powerful tools for human system biology approaches to support personalized medecine.

This study aims to characterize vestibular responses during gait and assess the effect of Galvanic Vestibular Stimulation (GVS) on cycle duration in healthy young individuals. Fifteen right-handed individuals participated. Electromyography (EMG) recordings of Soleus (SOLs) and Tibialis Anterior (TAs) were conducted. Stimulation intensity was determined using an accelerometer to measure head tilt induced by GVS (1-4 mA, 200 ms) and establish a motor threshold. Participants walked on a treadmill while GVS was administered at the stance phase onset with 1T (2.2 mA) and 1.5T (3.3 mA) intensities, using cathodes behind the right (RCathode) or left ear (LCathode). EMG traces were analyzed. GVS predominantly elicited long-latency responses in the right SOL, right TA, and left TA muscles, with short-latency responses in the left SOL. Responses in the right SOL, left SOL, and left TA were influenced by stimulation polarity, being facilitatory and inhibitory responses (right SOL 168.4±13.4 vs. 91.7±23.9, left SOL 189.2±28.6 vs. 84.7±29.8, and left TA 149.4±8.2 vs. 69.5±1.3 in RCathode vs LCathode respectively). When using the RCathode, the gait cycle was prolonged, attributed to prolonged EMG activity in the left SOL (p = 0.008 at 1T and 0.004 at 1.5T) and left TA (p = 0.035 at 1T and 0.002 at 1.5T) muscles. No significant change occurred with LCathode configuration. This study shows that low-intensity GVS at stance onset can lengthen the gait cycle by prolonging EMG activity of ankle muscles on the anode side. / Cette étude caractérise les réponses vestibulaires pendant la marche et évalue l'effet de la simulation vestibulaire galvanique(SVG) sur la durée du cycle chez des jeunes en bonne santé. Quinze personnes droitières ont participé. Des enregistrements d'électromyographie (EMG) du Soléaire (SOL) et du Tibialis Antérieur (TA) ont été effectués. L'intensité de la simulation a été déterminée via un accéléromètre mesurant l'inclinaison de la tête induite par la SVG (1-4 mA, 200 ms). Pendant la marche sur tapis roulant, la SVG était administrée au début de la phase d'appui avec des intensités de 1T (2,2 mA) et 1,5T (3,3 mA), utilisant des cathodes derrière l'oreille droite (RCathode) ou gauche (LCathode). La SVG a surtout engendré des réponses à latence longue dans les muscles SOL droit, TA droit et TA gauche, avec des réponses à latence courte dans le SOL gauche. Les réponses dans le SOL droit, SOL gauche et TA gauche ont été influencées par la polarité de la simulation, présentant des réponses facilitatrices et inhibitrices (SOL droit 168,4±13,4 vs. 91,7±23,9, SOL gauche 189,2±28,6 vs. 84,7±29,8 et TA gauche 149,4±8,2 vs. 69,5±1,3 en RCathode vs LCathode respectivement). Avec RCathode, le cycle de marche s'est prolongé, atribué à une activité EMG prolongée dans les muscles SOL (p = 0,008 à 1T et 0,004 à 1,5T) et TA gauche (p = 0,035 à 1T et 0,002 à 1,5T). Aucun changement significatif n'est survenu avec LCathode.

Le CD154 est une glycoprotéine transmembranaire de type II, appartenant à la famille des facteurs de nécrose tumorale (TNF) et s’exprime d’une façon transitoire à la surface des lymphocytes T activés et des plaquettes. Notre laboratoire a démontré que la forme membranaire devient soluble suite à un clivage enzymatique par les métalloprotéinases (ADAM-10 et ADAM-17). De plus, il a été montré que le CD154 soluble (sCD154) peut aussi être relâché du milieu intracellulaire sans qu’il soit exprimé à la surface cellulaire suite à un clivage enzymatique intracellulaire entre les résidus acide Glutamique 112 (E112) et Méthionine 113 (M113). Les deux formes du CD154, soluble et membranaire, possèdent une structure trimérique nécessaire pour son activité biologique. Son récepteur principal, le CD40, est une glycoprotéine de type I appartenant à la famille des récepteurs des TNFs. Il est exprimé constitutivement à la surface des cellules B, des cellules dendritiques, des macrophages, des basophiles, des plaquettes, ainsi qu’à la surface de certaines cellules non hématopoïétiques telles que les cellules endothéliales, les fibroblastes et les cellules du muscle lisse vasculaire. Outre le CD40, quatre autres récepteurs appartenant à la famille des intégrines, ont été identifiés: l’αIIbβ3, l’α5β1, l’αMβ2, l’αvβ3 et l’α4β1. Les études de notre laboratoire ont démontré que l’interaction du CD154 avec ses récepteurs induit une activation bidirectionnelle, cependant, on a observé que le clivage du CD154 de la membrane cellulaire reste une propriété privilège au CD40. Le travail illustré dans cette thèse consiste à étudier l’inhibition du clivage enzymatique du CD154 et son effet dans la régulation de la réponse immune. Les résultats générés ci-dessous montrent que le CD154 résistant au clivage est un stimulant plus important que sa forme clivable. En effet, la double mutation des résidus E112 et M113 du CD154 abolit sa libération spontanée du milieu intracellulaire ainsi que son clivage de la membrane médié par le CD40 sans affecter sa liaison à ce dernier. Ce mutant s'est avéré capable d'induire une réponse apoptotique plus importante des cellules B, des réponses prolifératives plus prononcées et déclenche la différenciation des cellules B humaines d’une manière plus significative que le CD154-WT. De plus, notre étude met en évidence le développement et la caractérisation d'un anticorps monoclonal (mAb), le Clone 8, capable d'inhiber la libération/le clivage du CD154 à partir des cellules et ainsi de le maintenir à la surface cellulaire et d'augmenter sa puissance en tant qu'activateur des réponses induites par le CD40. Le Clone 8 est capable de lier le CD154 murin et d’inhiber son clivage de la surface cellulaire de la même façon que celle étudiée dans les cellules humaines. Ces travaux vont permettre le passage de cet anticorps bloquant le clivage du CD154 au stade des essais cliniques afin de mettre en place un nouveau traitement efficace pour les maladies auto-immunes et le cancer. / CD154 is a type II transmembrane glycoprotein belonging to the tumor necrosis factor superfamily (TNF), that is transiently expressed on the surface of activated T cells and platelets. We have demonstrated that this membrane form becomes soluble following an enzymatic cleavage by metalloproteinases (ADAM-10 and ADAM-17). CD154 also exists in a soluble form originating from a direct release of an intracellular processing without being expressed on the cell surface. This fragment is the result of an intracellular enzymatic cleavage between the residues Glutamic acid at position 112 (E112) and Methionine at position 113 (M113). Both soluble and membrane-bound forms of CD154 occur as non-covalently-linked homotrimers a property conveying to CD154 its biological activity. Its main receptor, CD40, is a type I glycoprotein belonging to the TNF receptor family. It is constitutively expressed on the surface of immune and non-immune cells including B cells, dendritic cells, macrophages, basophils, endothelial cells, fibroblasts, and vascular smooth muscle cells. CD154 was also shown to bind other receptors: αIIbβ3, α5β1, αMβ2, αvβ3 and α4β1 integrin. We have shown that the interaction of CD154 with its receptors induces bidirectional activation, however, only CD40 was capable of inducing the cleavage of CD154 from T cell surface. Our results here consist in studying the inhibition of the enzymatic cleavage of CD154 and its effect in the regulation of the immune response. Our data show that the cleavage resistant CD154 is a more potent stimulant than its cleavable form. Indeed, the double mutation of residues E112 and M113 of CD154 abolishes its spontaneous release from the intracellular milieu as well as its cleavage from the membrane. This mutant was found to be able to induce a stronger apoptotic response from B cells, induce more pronounced proliferative responses and trigger human B cell differentiation in a more significant way than CD154-WT. In addition, our study highlights the development and characterization of a monoclonal antibody (mAb), Clone 8, capable of inhibiting the release/cleavage of CD154 from cells and thus maintain it on the cell surface and increase its potency as an activator of CD40-induced responses. Clone 8 binds murine CD154 and inhibit its cell surface cleavage in the same way that in human cells. This study will allow the passage of this antibody blocking the cleavage of CD154 to the stage of clinical trials to develop a novel tool to treat diseases in which CD154 is implicated.