Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Partie I L’analyse de données de relaxation des spins à l’aide de l’approche model-free est très répandue pour obtenir des informations sur la dynamique des protéines aux échelles de temps ps-ns et μs-ms. Afin d’extraire des informations de qualité, les données sont enregistrées à plusieurs champs magnétiques. Combiner de telles données est cependant sujet aux erreurs expérimentales. Ainsi, la consistence des données de relaxation à plusieurs champs doit être vérifiée. Malheureusement, cela s’effectue rarement, i.e. on assume simplement que les données sont correctes. Nous proposons donc une approche simple pour la vérification de la consistence de données de relaxation enregistrées à plusieurs champs. L’utilisation des test proposés améliore l’analyse et réduit la présence artéfactuelle d’échange conformationnel. Ainsi, comme les données d’échange conformationnel sont souvent discutées en terme de liaison de substrat ou de catalyse, s’assurer de leur validité améliore la compréhension biologique du système étudié. Partie II Les b-lactamases de classe A sont impliquées dans la résistance aux antibiotiques. Elles y participent en hydrolysant les b-lactamines. Ces enzymes ont été étudiées par différentes approches : études mutationnelles, simulations de dynamique moléculaire, cristallographie des rayons X et RMN. L’enzyme modèle de cette classe, TEM-1, a précédemment été étudiée par RMN dans notre laboratoire. TEM-1 est très rigide sur l’échelle de temps des ps-ns, mais subit des mouvements lents μs-ms au niveau du site actif. Afin de mieux caractériser la dynamique des b-lactamases de classe A, l’homologue PSE-4 a aussi été étudié par RMN avec des données de relaxation des spins, de dispersion de relaxation par CPMG et d’échange d’amides. Les mêmes conclusions que pour TEM-1 ont été obtenues : rigidité générale élevée et présence de mouvements lents près du site actif. Ces mouvements pourraient être conservés chez les b-lactamases de classe A et ainsi avoir un lien avec la catalyse enzymatique. Cette hypothèse est renforcée par les données RMN pour cTEM-17m, une chimère TEM-1/PSE-4, pour laquelle plusieurs résonances près du site actif sont non observées dû à un élargissement causé par ces mouvements lents. / Part I The analysis of spin relaxation data using the model-free formalism is a widely used approach to get insights into protein dynamics on the ps-ns and μs-ms timescales. In order to extract high quality data, multiple magnetic field datasets are required. Combining datasets recorded using different NMR magnets is prone to experimental errors. Hence, the consistency of multiple field spin relaxation data must be carefully verified. Analysis of multiple field spin relaxation data generally proceeds without verification of consistency, i.e. with only the assumption that data is fine. We propose a simple approach to verify the consistency of multiple field relaxation data. Using the proposed tests improves the analytical approach by reducing the presence of artifactual conformational exchange terms. Since these terms are often rationalised in relation with ligand binding or catalysis, improving their confidence yields a better understanding in terms of biology. Part II Class A b-lactamases are involved in antibiotics resistance. They do so by hydrolysing the b-lactam antibiotics. These enzymes have been widely studied by different approaches including mutational studies, MD simulations, X-ray crystallography and NMR. The model enzyme for this class of proteins, TEM-1, has previously been studied by NMR in the laboratory. It was observed that TEM-1 is a highly ordered protein on the ps-ns timescale, with slower μs-ms motions clustered around the active site. In order to characterize further the backbone dynamics of class A b-lactamases, the homologous enzyme PSE-4 was studied by NMR using different approaches such as spin relaxation, CPMG relaxation dispersion, and amide exchange experiments. The same conclusions as for TEM-1 were obtained with a high rigidity along the sequence balanced by slower motions in the vicinity of the active site. These motions might be conserved in class A b-lactamases and potentially be important for catalysis. This hypothesis is further enforced by the backbone resonance assignments for cTEM-17m, a TEM-1/PSE-4 chimera, where many resonances are unobservable around the active site, potentially suffering from line broadening caused by slow motions.

De nos jours, le développement de nouveaux matériaux capables de récolter la lumière solaire de manière efficace pour des applications photocatalytiques est un véritable défi pour la science. Par conséquent, les matériaux réticulaires qui agissent comme des blocs de construction, constitués de joints entre des lieurs organiques et des métaux, avec des propriétés plus adaptées à la photocatalyse, sont devenus encore plus attractifs. Cependant, conférer une fonctionnalité à ces matériaux avec un minimum de défauts cristallins, qui conduisent à une recombinaison de charge électron-trou, et une absorption maximale de la lumière reste un problème. Pour cette raison, différentes stratégies, comme le dopage, l'utilisation de cocatalyseur entre autres, ont été rapportées comme alternatives pour minimiser les problèmes mentionnés ci-dessus et par conséquent les désintégrations photocatalytiques. Néanmoins, les nanostructures de métaux nobles ont récemment montré des propriétés exceptionnelles d'absorption de la lumière, dans lesquelles des pairs électron-trous peuvent être générés et utilisés comme « porteurs de charges », qui améliorent l'activité photocatalytique sur les matériaux pour différentes applications. Les propriétés caractéristiques de ces nanostructures sont associées à l'effet des phénomènes de résonance plasmonique de surface localisée (LSPR en anglais). Les stratégies de préparation de matériaux plasmoniques pour les systèmes photocatalytiques sont très importantes pour améliorer les performances des réactions et les processus photocatalytiques souhaités. Des aspects critiques tels que la morphologie, la taille, les précurseurs chimiques entre autres doivent être pris en compte. Par exemple, l'utilisation du même métal avec une forme différente pourrait affecter ses performances photocatalytiques et déterminer son application. Ce document offre des preuves scientifiques intéressantes, dans le domaine de la photocatalyse, que les techniques d'ingénierie mentionnées ci-dessus sont cruciales pour le développement de matériaux à base de plasmons adaptés à la conversion du CO₂. Parmi ces preuves, des nanosphères d'or décorées à la surface d'un cadre d'imidazolate zéolitique (ZIF-67) ont montré un taux de génération de méthanol maximal de 1.6 mmol gcₐₜ⁻¹ h⁻¹ avec un rendement quantique apparent (AQY en anglais) de 6.4 %. Alors que les nanoparticules d'or en forme de nanotige ont doublé ce taux avec un AQY de 7.4 %. De plus, les nanoparticules d'or liées chimiquement avec des agents tensioactifs fonctionnels ont montré une amélioration significative des performances avec des taux de génération de 2.5 mmol gcₐₜ⁻¹ h⁻¹ en utilisant des charges métalliques inférieures et un AQY de 3.7 %. Alors qu'il existe un nombre croissant de rapports sûr de nouveaux matériaux réticulaires nanocomposites pour les processus photochimiques; les rapports de matériaux plasmoniques sur la chimie réticulaire sont encore rares. Par conséquent, ce rapport fournit un aperçu approfondi des différents concepts liés aux matériaux plasmoniques et à leurs applications sur les matériaux réticulaires afin d'identifier leurs opportunités et leurs défis sur la photocatalyse pour de futures considérations industrielles. / Nowadays the development of novel materials that can harvest solar light in an efficient way for photocatalytic applications is a real challenge for science. Therefore, reticular materials that act as building blocks, consisting of joints between organic linkers and metals, with properties more suitable for photocatalysis, have become even more attractive. However, imparting functionality to these materials with minimum crystalline defects, that lead to electron-hole charge recombination, and maximum light absorption is still an issue. For that reason, different strategies like doping, and usage of co-catalyst among others have been reported as alternatives to minimize the above-mentioned problems and consequently photocatalytic decays. Nevertheless, noble metal nanostructures have recently shown exceptional light absorption properties, in which electron-hole pairs can be generated and used as "charge-carriers", that enhance photocatalytic activity on materials for different applications. The characteristic properties of these nanostructures are associated with the effect of localized surface plasmonic resonance phenomena (LSPR). The strategies for the preparation of plasmonic materials for photocatalytic systems are highly crucial to achieve improvement in the performance of desired photocatalytic reactions and processes. Critical aspects such as morphology, size, and chemical precursors among others must be considered. For example, the use of the same metal with a different shape could affect its photocatalytic performance and determine its application. This document offers interesting scientific evidence, on the field of photocatalysis, that above-mentioned engineering techniques are crucial for the development of plasmon-based materials suitable for CO₂ conversion. Among this evidence, gold nanospheres decorated on the surface of zeolitic imidazolate framework (ZIF-67) showed a maximum methanol generation rate of 1.6 mmol gcₐₜ⁻¹ h⁻¹ with an apparent quantum yield (AQY) of 6.4%. While nanorod shape gold nanoparticles doubled this rate with an AQY of 7.4%. Furthermore, chemically bonded gold nanoparticles with functional surfactant agents showed a significant improve on the performance with generation rates of 2.5 mmol gcₐₜ⁻¹ h⁻¹ using lower metal loadings and AQY of 3.7%. While there is a growing number of reports of novel nanocomposite reticular materials for photochemical processes; reports of plasmonic materials on reticular chemistry are still scarce. Therefore, this report provides a brief overview and profound insight into different concepts related to plasmonic materials and their applications on reticular materials to identify their opportunities and challenges in photocatalysis for future industrial considerations.

Dans la littérature, les propriétés physiques du yogourt en fonction du procédé ou de la formulation ont été beaucoup étudiées. Cependant, les effets du procédé de brassage sur les propriétés du yogourt brassé et sa structure sont peu décrits. Le rebodying durant l’entreposage est lui aussi assez peu décrit et les structures impliquées dans ce phénomène sont absentes dans la littérature. Les structures du yogourt brassé sont souvent observées à toute petite échelle (< µm) ou par des méthodes potentiellement destructrices. Le but de ce projet de thèse était d’étudier l’effet d’un paramètre impactant du procédé de brassage (la température de lissage) en combinaison avec les paramètres de formulation (choix d’ingrédients protéiques, ratio protéique et ferments) sur les structures et les propriétés physiques du yogourt brassé durant l’entreposage. Deux techniques d’analyse innovantes ont été utilisées. Une technique améliorée d’analyse d’image microscopique pour caractériser et quantifier les différences de microstructure des produits obtenues ainsi qu’une technique de RMN à basse fréquence sur les protons (1H-BF-RMN) pour mieux décrire les phénomènes de synérèse dans le gel de yogourt durant l’entreposage. La technique d’imagerie a permis d’observer les structures du gel de yogourt brassé à une échelle entre le micron et le millimètre. Cette technique a permis d’observer des microgels de yogourt et une structure plus diffuse de gel réorganisé. La taille des microgels et le développement du gel réorganisé ont été reliés avec le phénomène de synérèse. Durant l’entreposage, la technique 1H-BF-RMN a permis de suivre la contraction du gel de protéines qui conduit à la fois à une expulsion du sérum durant l’entreposage (synérèse spontanée) et à une immobilisation plus élevée du sérum retenu à l’intérieur du gel. Durant ce projet, l’effet de la température de lissage a été étudié avec trois échelles différentes : échelle laboratoire dans un rhéomètre, échelle technique et échelle semi-industrielle, puis l’évolution des propriétés des yogourts a été étudiée durant plusieurs jours d’entreposage. Les températures de lissage plus hautes produisaient des yogourts avec de plus gros microgels issus à la fois d’un cisaillement moins destructif et de l’agrégation de microgels individuels. La présence de gros microgels était associée à des yogourts plus visqueux et plus fermes. La présence de ces gros microgels était souvent associée à un faible développement de gels réorganisés menant à la formation de poches de sérum et donc plus de synérèse. Réciproquement, les températures de lissage faibles étaient responsables d’une présence en plus grande quantité de gel réorganisé au dépend des microgels de petite taille donnant lieu à des yogourts de faibles viscosité et fermeté. Par contre en ce qui concerne la synérèse, il semblerait qu’en dessous d’une certaine température de lissage, il n’y ait plus assez de gros microgels pour retenir le sérum, et le gel réorganisé ne retient pas suffisamment le sérum pour limiter la synérèse. iii En ce qui concerne les changements de formulation, l’utilisation d’un isolat ou d’un concentrat de protéines du lactosérum pour standardiser le lait n’a eu que très peu d’impact sur les propriétés étudiées du yogourt brassé. Par contre, lorsque la quantité de protéines de lactosérum était augmentée avec des teneurs en caséines et de solides totaux constantes, la fermeté et la viscosité augmentaient avec la taille des microgels, tandis que la synérèse diminuait. De plus, la quantité de protéines sériques contrôle également la capacité des microgels à s’agréger durant l’entreposage. Lorsqu’un changement de ferment était effectué, l’action des exopolysaccharides (EPS) sur les propriétés des yogourts était masquée par le lissage effectué à 4 °C. Globalement, la présence d’EPS texturants empêchait l’agrégation des microgels et produisait des yogourts avec de petits microgels et un gel réorganisé très développé. La présence d’EPS n’a pas permis d’augmenter la fermeté ou la viscosité du yogourt, par contre durant leur écoulement, la structure du gel de yogourt résistait mieux à l’intensité des cisaillements. Cette thèse démontre que la température de lissage est un outil efficace pour contrôler les structures des yogourts brassés et donc les propriétés physiques qui en découlent. Également, le réglage de la température de lissage permet de moduler les effets provoqués par un changement de formulations. Cette thèse offre également de nouvelles techniques d’étude des microgels avec un fort potentiel prédictif qui pourrait être utilisées en industrie. / Yogurt physical properties depending on process, and formulation parameters are widely reported in the literature. However, the effect of the stirring and smoothing process on stirred yogurt and its structure is a subject of fewer studies. The rebodying during storage is also less described and the structures involved are not observed in literature. Stirred yogurt microstructures are often observed at small scales (< µm) or using methods that are destructive. The aim of this project was to study the effect of an impacting stirred yogurt process parameter (smoothing temperature) and the formulation (protein ingredient, protein ratio, and starter) on structural and physical properties of stirred yogurt during storage. Two innovative techniques of analyses were introduced. One microscopic image analysis to characterize and quantify the different microstructures in the product; and one method based on NMR at low frequency on protons ( 1H-LF-NMR) to better describe syneresis phenomena in yogurt gel during storage. The microscopic technique allowed observing structures in the range from a few microns to a millimeter range. It also allowed differentiating a looser gel (reorganized gel) from dense microgels. Microgels size and reorganized gel development were linked to syneresis phenomenon. During storage, the 1H-LF-NMR detected the protein gel contraction, which leads to both a higher content of expelled water during storage (spontaneous syneresis), and more immobilization of the serum still inside the network. During this project, smoothing temperature effect was studied with three different production scales: laboratory scale, technical scale, and semi-industrial scale, then stirred yogurt evolution were studied during storage. Higher smoothing temperature produced larger microgels that came from less destructive shearing and microgel aggregation. Those large microgels were associated with less development of the reorganized gel leading to the formation of areas empty of protein networks responsible for higher syneresis values. However, under a specific smoothing temperature the number and smaller size of microgels are not enough to hold the serum and the reorganized gel is too loose, which produced yogurt with higher syneresis. The effect of formulation had really little impact when comparing between a whey protein concentrate instead of an isolate as the whey protein ingredient for milk standardization. However, at constant casein and total solid contents, when the whey protein content was increased, firmness, viscosity, and microgel sizes increased, while induced syneresis decreased. Moreover, the whey protein quantity controlled how much the microgels aggregated during storage. When the starter was changed, the polysaccharides (EPS) effects on stirred yogurts properties were masked when the smoothing process was realized at 4 °C. Globally the presence of texturing EPS hindered microgel aggregation and produced yogurt with small microgels and a more developed reorganized gel. The presence of texturing EPS did not increase viscosity or firmness, however, during flow experiments, the gel structure had a better resistance toward shearing. v This thesis demonstrates that smoothing temperature is a tool to control stirred yogurt structures and the physical properties that results from structures. Besides, smoothing temperature allows to modulate the effects resulting from formulation changes. This thesis also offers innovative techniques with a strong potential to predict yogurt properties, which can be transferred to industries.

La mesure des vibrations de la roue d'une turbine hydraulique en opération demeure encore aujourd'hui un dé, particulièrement à l'échelle modèle. L'installation d'appareils de mesure(jauges de contrainte et accéléromètres) sur la roue en rotation a un effet non négligeable sur l 'écoulement du fluide et affecte le comportement structural de la roue (masse ajoutée). Face à ce problème, l'utilisation d'appareils de mesure sans contact localisés sur le repère fixe est une solution intéressante pour mesurer les vibrations d'une structure en rotation. Ce mémoire de maîtrise présente une étude sur l'utilisation de sondes à courant de Foucault localisées sur le repère fixe pour mesurer les vibrations au niveau de la ceinture d'une roue de type Francis en opération. D'abord, une méthode de mesure est développée an d'éliminer le dédoublement des résonances présent dans la réponse en fréquence des mesures de vibrations d'une structure en rotation prises à partir du repère xe. Une validation numérique de cette méthode démontre qu'il est possible de réaliser l'analyse modale de la structure en rotation. Par la suite, un montage expérimental est conçu pour mesurer les vibrations d'un anneau en rotation et immergé sous l'eau an d'appliquer la méthode proposée. Finalement, une campagne de mesures préliminaires est réalisée avec le montage expérimental an de tester les sondes à courant de Foucault pour mesurer les vibrations dans des conditions opératoires similaires à celles retrouvées dans les turbines hydrauliques. Ces mesures préliminaires permettent également d'observer le comportement du montage conçu sur les mesures vibratoires de l'anneau. / The vibrations measurement of hydraulic turbine runners in operation is still actually a challenge, especially at the model scale. It is possible to x sensors on the rotating part likes train gauges and accelerometers, but these sensors have a significant effect on the structural behavior of the runner (added mass) and on the hydraulic ow. To deal with this issue, the usage of a non-contact measuring devices located on the non-rotating frame is an interesting solution to measure the vibrations of a rotating structure. This Master's thesis presents the study of the use of eddy current sensors located on the fixed frame to measure the vibrations of an operating Francis runner's band. First, a measurement method is developed to eliminate the duplication of resonances in the frequency response of the vibration measurements of a rotating structure taken from the non-rotating frame. A numerical simulation of this method shows that it is possible to perform the modal analysis of the rotating structure. Subsequently,an experimental bench test is designed to measure the vibrations of a submerged rotating ring in order to apply the proposed method. Finally, a set of preliminary measurements is achieved with the experimental bench to test the eddy current sensors to measure the vibrations under similar operating conditions that can be found in the hydraulic turbines. These preliminary measurements allow us to observe the behavior of the bench test on the vibration measurements of the ring.

Titre de l'écran-titre (visionné le 31 octobre 2023) / L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est une technique d'imagerie non invasive. Celle-ci utilise les champs magnétiques afin de mesurer les changements hémodynamiques induits par le mécanisme du couplage neurovasculaire dans une région du cerveau donnant une mesure indirecte de l'activité neuronale. La réalisation d'études IRMf sur des souris éveillées pose diverses difficultés et défis techniques nécessitant l'utilisation de sédatifs ou d'anesthésiques. Or, certains facteurs comme le stress et l'état d'anesthésie sont reconnus pour altérer la fonction cérébrale affectant simultanément la fidélité des résultats recueillis. Le but de ce projet est ainsi d'étudier la faisabilité de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à 1 tesla chez la souris éveillée. D'abord, une méthode de fixation a été développée afin de restreindre les mouvements d'une souris permettant de l'imagerie anatomique et fonctionnelle in vivo. Un paradigme en bloc alternant une période de repos et une période de stimulation a été élaboré en utilisant un mélange gazeux de dioxyde de carbone et d'oxygène à titre de stimulation. Le tout, afin d'induire des changements sanguins comparables à ceux provoqués par le couplage neurovasculaire. Ensuite, une analyse statistique, sur les images fonctionnelles, a permis d'obtenir deux cartes d'activation en comparant les deux différents blocs avec stimulation et au repos. Finalement, les résultats obtenus à l'IRMf sont comparés avec la technique d'imagerie optique intrinsèque pour vérifier la concordance des réponses mesurées par diverses méthodes d'imagerie. Ainsi, l'obtention de ces cartes montre qu'une étude IRMf sur une IRM 1T avec souris éveillée est possible. / Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a non-invasive imaging technique that uses magnetic fields to measure hemodynamic changes induced by the mechanism of neurovascular coupling in a region of the brain giving an indirect measure of neuronal activity. Performing fMRI studies on awake mice poses various technical difficulties and challenges requiring the use of sedatives or anesthetics. However, certain factors such as stress and the state of anesthesia are known to alter brain function, simultaneously affecting the fidelity of the collected results. The aim of this project is to study the feasibility of functional magnetic resonance imaging at 1 tesla in awake mice. First, a mouse holder was developed to restrict the movements of a mouse's head allowing for anatomical and functional imaging in vivo. A block paradigm of alternating a period of rest and a period of stimulation was developed using a gaseous mixture of carbon dioxide and oxygen as stimulation in order to induce blood changes comparable to those caused by neurovascular coupling. Then, a statistical analysis on those functionals images made it possible to obtain two activation maps by comparing the two different blocks of stimulation and at rest. Finally, the results obtained by fMRI are compared with the intrinsic optical imaging technique to verify the concordance of the responses through different imaging methods. Thus, obtaining these maps shows that an fMRI study on a 1T MRI with awake mice is possible.

Les traumatismes craniocérébraux constituent une cause importante de mortalité et de morbidité à travers le monde, et représentent un fardeau socioéconomique important dans les pays développés en raison de l'incapacité résiduelle post-traumatique dont souffrent les patients après leur traumatisme. Malgré la fréquence élevée d'issues cliniques défavorables à long terme, il existe actuellement peu d'indicateurs pronostiques permettant de guider le clinicien dans la prise en charge aiguë de ces patients et de conseiller leurs familles et proches. Plus de quatre décennies d'études observationnelles ont examiné l'utilisation de l'imagerie par résonance magnétique effectuée en phase aiguë dans son rôle potentiel à distinguer rapidement l'issue clinique post-traumatisme à long terme chez ces patients. Le présent travail vise donc à déterminer la valeur pronostique de l'imagerie par résonance magnétique effectuée en phase aiguë de traitement suite à un traumatisme craniocérébral modéré ou grave chez l'adulte, en utilisant une méthodologie de revue systématique et méta-analyse pronostique, afin d'identifier toutes les études évaluant la relation entre les modèles de lésions identifiés par résonance magnétique et l'issue clinique à long terme. Nos travaux ont identifié 58 études individuelles. Après méta-analyse, les lésions localisées dans le tronc cérébral se sont révélées être associées à une mortalité augmentée (toutes causes confondues) et une issue neurologique défavorable alors que les lésions compatibles avec une lésion axonale diffuse ont été associées à une augmentation du risque d'issue neurologique défavorable. Deux échelles de classement basées sur la gravité de la lésion ont été associées à des issues neurologiques de plus en plus défavorables au fur et à mesure de l'augmentation du nombre de structures cérébrales caudales touchées, confirmant ainsi l'importance des lésions profondes. Ces résultats démontrent l'utilité pronostique de l'imagerie par résonance magnétique effectuée rapidement après un traumatisme craniocérébral et indiquent la nécessité d'entreprendre des études pronostiques de cohorte de haute qualité et bien contrôlées, en raison du risque élevé de biais dans la littérature actuelle. / Traumatic brain injury is a major cause of mortality and morbidity worldwide and represents a significant socioeconomic burden in developed nations due to residual post-trauma disability among survivors. Despite high rates of long-term unfavourable outcome, few prognostic indicators currently exist to guide early clinical management and counsel family and friends of patients. Over four decades of observational studies have examined the potential role of early magnetic resonance imaging of the brain to distinguish long-term clinical outcome by examining lesion patterns identifiable soon after trauma. This present work thus aims to determine the prognostic value of early magnetic resonance imaging following moderate or severe traumatic brain injury in adults by employing prognostic systematic review and meta-analysis methodology to identify all published studies assessing the relationship between magnetic resonance lesion patterns and long-term clinical outcome. Our search identified 58 individual studies; following meta-analysis, lesions located in the brainstem were associated with all-cause mortality and unfavourable neurological outcome while shear injury patterns compatible with diffuse axonal injury anywhere in the brain were associated with increased risk of unfavourable neurological outcome. Two scoring systems based on lesion depth were associated with progressively worse neurological outcomes as more caudal cerebral structures were affected, confirming the importance of deep lesions. These findings demonstrate the prognostic utility of magnetic resonance imaging early following traumatic brain injury and indicate the need for high quality, well-controlled, prognostic cohort studies given the elevated risk of bias in the current body of literature.

La maladie coronarienne est l’une des principales causes de mortalite dans le monde, la manifestation la plus connue etant l’infarctus du myocarde. Plus de 80 % des infarctus sont causes par la formation d’un thrombus occlusif dans une artere coronaire, decoulant de la destabilisation d’une plaque d’atherosclerose. Bien que la presence de facteurs de risque traditionnels majeurs (hypertension, diabete, dyslipidemie, tabagisme) augmente le risque coronarien, plus de 85 % des infarctus sont inexpliques par ceux-ci. L’atherosclerose, le mecanisme sous-jacent a la majorite des evenements coronariens, se caracterise par des depots de calcium, de tissu fibreux, ainsi que de lipides et de debris necrotiques, lesquels s’agglomerent pour former un noyau necrotique riche en lipides (LRNC) dans la paroi arterielle. Le LRNC est un determinant majeur de la vulnerabilite de l’atherosclerose etant associe a la survenue d’evenements coronariens. Les lipoproteines atherogenes sont tres impliquees dans le developpement du LRNC et sont influencees par plusieurs elements, dont l’adiposite viscerale. L’activite physique reduirait cette adiposite et pourrait egalement ralentir la progression de l’atherosclerose. Or, la relation entre l’atherosclerose et ces marqueurs cardiometaboliques est a clarifier. L’etude des arteres coronaires necessite des methodes d’imagerie invasives, peu applicables chez des sujets sains. Puisqu’il est suggere que l’atherosclerose est une maladie systemique, l’artere carotide representerait un temoin facilement accessible a l’imagerie par resonance magnetique, non invasive, et permettrait d’etudier ces relations. Les objectifs generaux de cette these sont de determiner si les mesures volumetriques du fardeau et des caracteristiques tissulaires de l’atherosclerose carotidienne sont associees au risque coronarien et de verifier leurs relations avec le gras visceral, les lipoproteines atherogenes et l’activite physique. D’abord, nous avons eclairci la relation entre l’atherosclerose carotidienne et coronarienne, montrant que les mesures volumetriques de l’atherosclerose carotidienne faisaient etat du risque coronarien. Ensuite, nous avons montre que les mesures cliniques de l’adiposite abdominale et des lipoproteines atherogenes, informant sur l’exces de gras visceral, amelioraient l’evaluation du risque en clinique et que l’inactivite physique et la progression du gras visceral etaient associees a l’evolution du LRNC dans les carotides. Enfin, nous avons etabli que l’amelioration de la condition cardiorespiratoire etait inversement associee a la progression de la proportion du LRNC dans les carotides. Nos travaux montrent donc que l’adiposite viscerale abdominale et la sedentarite affectent l’evolution de l’atherosclerose vulnerable, offrant des avenues de prevention tres prometteuses pour reduire l’incidence de la maladie coronarienne. / Coronary artery disease is one of the leading causes of mortality worldwide, myocardial infarction being the most common clinical manifestation. More than 80% of myocardial infarctions are caused by an occlusive thrombus in a coronary artery, resulting from the destabilization of an atherosclerotic plaque. Although the presence of traditional risk factors such as hypertension, diabetes, dyslipidemia and smoking increases the risk of coronary artery disease, more than 85% of myocardial infarction events remain unexplained by those risk factors. Atherosclerosis is characterized by an accumulation of calcium and fibrous tissue as well as necrotic and lipids debris, aggregated in a lipid-rich necrotic core (LRNC) within the artery wall. LRNC is a major determinant of atherosclerosis vulnerability, being associated with the occurrence of coronary events. Atherogenic lipoproteins are closely involved in the LRNC development, and are mediated through several mechanisms, but especially by visceral adiposity. Physical activity reduces the amount of visceral fat and the level of atherogenic lipoproteins, and may also slow atherosclerosis progression. However, the relationship between atherosclerosis characteristics and those cardiometabolic markers remains to be clarified. Imaging of coronary arteries requires invasive techniques, which are difficult to apply in otherwise healthy individuals. The carotid artery is easily accessible to magnetic resonance imaging, which is non-invasive, and may be used to study those relationships. The general objectives of this thesis are to determine whether volumetric measurements of carotid atherosclerosis burden and tissue features are associated with coronary risk, and if they are related to visceral adiposity, atherogenic lipoproteins and physical activity. First, we clarified the relationship between carotid and coronary atherosclerosis, and demonstrated that volumetric measurements of carotid atherosclerosis were good indicators of the clinical coronary risk. Then, we established that clinical measurements of visceral abdominal adiposity and atherogenic lipoproteins may improve risk evaluations by identifying individuals with high-risk atherosclerosis. We also demonstrated that physical inactivity and visceral abdominal adiposity progression are associated with the progression of the LRNC in the carotid artery. Finally, we observed that the improvement of cardiorespiratory fitness, generated by regular physical activity, is inversely associated with the change of LRNC proportion in the carotid artery. Our work therefore shows that physical inactivity and visceral abdominal adiposity are associated with the progression of high-risk atherosclerosis features, offering promising avenues to reduce the incidence of coronary artery disease.

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L'objectif de ce projet est de développer une nouvelle technique basée sur l'imagerie nucléaire pour mesurer à haute sensibilité et en temps réel la perméation de substances (molécules ou nanoparticules) à travers des polymères et des membranes biologiques. Les gants de polymère sont utilisés comme équipements de protection individuelle dans de nombreux domaines d'activité professionnelle où les risques chimiques sont présents. L'efficacité des gants à bloquer le passage de certaines substances est mesurée par des dispositifs dédiés appelés cellules de diffusion (DFC). Ces dispositifs sont constitués d'un compartiment donneur (DC) et d'un compartiment accepteur (AC), séparés par une membrane. Habituellement, la perméation des substances à travers les membranes est mesurée en prélevant des échantillons dans l'AC à différents moments, afin de révéler les profils de perméation à partir desquels les paramètres clés de perméation peuvent être extraits. Cependant, lorsqu'il faut mesurer le passage de faibles concentrations de composés potentiellement toxiques (par exemple, des pesticides ou des agents de chimiothérapie), ou de nanoparticules (NPs), les limites de détection des techniques analytiques actuelles sont généralement insuffisantes pour révéler leur profil de perméation avec précision. Il est donc difficile d'extraire les paramètres de perméation tels que le temps de latence, l'influx et les coefficients de diffusion. Afin de mesurer de manière précise et quantitative les paramètres cinétiques décrivant le passage de substances (molécules ou NPs) à travers des membranes polymériques et des membranes biologiques, il est nécessaire de développer une DFC utilisant un mode de détection avec un très haut degré de sensibilité et permettant des mesures en continu. Dans ce projet de recherche, une nouvelle technologie a été développée sous la forme d'une DFC adaptée à l'imagerie nucléaire. La tomographie par émission de positrons (TEP) permet la détection de molécules et de NPs avec un degré de sensibilité bien supérieur aux méthodes spectroscopiques et spectrométriques habituellement employées pour la détection des processus de perméation. Des études de diffusion des petites molécules radiomarquées à travers des membranes de dialyse ont d'abord été réalisées, afin de prouver le concept de cette nouvelle technologie. Ensuite, la perméation de NPs radiomarquées à travers des gants et des membranes biologiques a été évaluée. Les nanoparticules d'or (AuNPS) ont été utilisées comme type de contaminant car ce type de produit, de plus en plus utilisé en médecine, est particulièrement difficile à détecter par les techniques de mesure habituelles dans les tests de perméation. Les données acquises au cours de ces études ont permis de mettre en évidence des profils de perméation de NPs avec une très haute résolution temporelle, et une sensibilité de détection permettant de calculer tous les principaux paramètres décrivant la perméation des contaminants à travers les membranes (coefficient de diffusion, temps de latence, taux de perméation, etc). Cette technologie pourrait être utilisée pour évaluer la diffusion de matières dangereuses à travers les gants utilisés comme équipement de protection. La diffusion d'ingrédients actifs à partir de formulations topiques, buccales et ophtalmiques, ainsi que la diffusion de produits cosmétiques appliqués sur la peau, pourront aussi être étudiées. / The objective of this project is to develop a new measurement technique based on nuclear imaging, to measure at high sensitivity and in real-time, the permeation of substances (molecules or nanoparticles) through polymers and biological membranes. Polymer gloves are used as personal protective equipment in many areas of professional activity where chemical risks are present. The effectiveness of polymers in blocking the passage of certain substances is measured by dedicated devices known as diffusion cells (DFC). These devices are made of a donor (DC) and an acceptor (AC) compartment, separated by a membrane. Usually, the permeation of substances across membranes is measured by sampling from the AC at different time points, to reveal permeation profiles from which key permeation parameters can be extracted. However, for measuring the passage of low concentration of potentially toxic compounds (e.g. pesticides or chemotherapy agents), or nanoparticles (NPs), the detection limits of current analytical techniques are generally insufficient to reveal their permeation profile accurately. Thus, itis hard to extract permeation parameters as the lag time, the influx, and diffusion coefficients. In order to accurately and quantitatively measure the kinetic parameters describing the passage of substances (molecules or NPs) through polymeric and biological membranes, it is necessary to develop DFCs using a high sensitivity detection modality that allows continuous measurements. In this research project, a new technology was developed in the form of a DFC adapted to nuclear imaging. Nuclear imaging such as positron emission tomography (PET) allows the detection of molecules and NPs with a degree of sensitivity far superior to the spectroscopic and spectrometric methods usually employed for the detection of permeation processes. Diffusion studies of small molecular weight radiolabeled molecules across dialysis membranes was first performed, to prove the concept of this novel technology. Then, the permeation of radiolabeled NPs through gloves and biological membranes was evaluated. Gold nanoparticles (AuNPs) were used as a type of contaminant because they are increasingly used in medicine and because it is particularly difficult to detect them by the usual measurement techniques in permeation tests. The data acquired during these studies allowed to reveal NP permeation profiles with a very high temporal resolution, at a detection sensitivity allowing to calculate all the main parameters describing the permeation of contaminants through membranes (lag time, permeation rate, diffusion coefficient, etc). The technology could be used to assess the diffusion of hazardous materials through gloves used as protective gear, as well as the diffusion of active ingredients and NPs from topical, buccal and ophthalmic drug formulations, as well as the diffusion of cosmetic products applied to the skin.