Introducció: Els protocols de preservació d'òrgan s'han instaurat com el tractament d'elecció en molts carcinomes escatosos de cap i coll amb el doble objectiu d'eliminar la patologia oncològica i d'evitar l'exèresi quirúrgica de l'òrgan afectat.Actualment existeix una manca d'acord en el maneig de les àrees ganglionars cervicals després de tractament de preservació d'òrgan en els pacients amb metàstasis regionals avançades al diagnòstic inicial.Objectius: Es va realitzar un treball amb dos objectius principals. El primer va ser valorar el millor tractament per a aquests pacients. El segon objectiu va ser l'avaluació de la existència d'una relació entre la resposta ganglionar al tractament i el control local de la malaltia.Material i mètodes: Per al primer objectiu es va dur a terme una revisió en 657 malalts amb carcinoma escatós de cap i coll i adenopaties al diagnòstic inicial sotmesos a tractament conservador d'òrgan entre 1985 i 2005.Per al segon objectiu del treball es van revisar 134 pacients amb càncer de cap i coll amb metàstasis cervicals en el moment del diagnòstic sotmesos a seqüència terapèutica de preservació d'òrgan que va incloure buidament cervical i amb resposta completa a nivell local a la fi del tractament.Resultats: La supervivència lliure de malaltia regional als 5 anys pels pacients tractats únicament amb radioteràpia va ser del 63.1% i pels pacients que van seguir tractament ganglionar amb cirurgia i radioteràpia del 69.1%, tot i que aquest últim grup inicialment presenta un pitjor pronòstic. La presència de metàstasis regionals avançades al diagnòstic, la no resposta completa a la quimioteràpia d'inducció, i la no inclusió de cirurgia en el protocol de tractament van actuar com a factors de risc independents per a la recidiva regional de la malaltia.La presència de restes tumorals en el buidament cervical post tractament conservador es va mostrar com a factor de risc per a la presència de recidiva local, i va donar un empitjorament en la supervivència als 5 anys.Conclusions: En els malalts amb metàstasis regionals avançades el tractament amb millors resultats en el control regional inclou la realització de cirurgia ganglionar. La presència de restes tumorals a nivell regional influeix en el control local de la malaltia. / Introduction: Organ preservation protocols for the treatment of many head and neck cancers have two main objectives: to treat the disease and to avoid surgical excision of the affected organ. However, there is no consensus concerning management of cervical node metastases following conservative treatment in patients with advanced regional metastases at diagnosis.Objectives: The present study had two main objectives. The first was to evaluate the best treatment for these patients, and the second was to determine the relationship between response to treatment and local control of the pathology.Methods: For the first objective we reviewed 657 head and neck cancer patients who had cervical metastases at time of diagnosis and were treated with an organ preservation protocol between 1985 and 2005.For the second objective we reviewed 134 head and neck cancer patients with cervical metastases at time of diagnosis who were treated with an organ preservation protocol and had complete local response and neck disection after the non-surgical treatment.Results: Regional relapse-free survival at 5 years for radiotherapy only patients was 63.1%, and for the radiotherapy plus surgery patients it was 69. 1. The second group was diagnosed with more advanced regional pathology, so their initial prognosis was worse than in the first group. Advanced regional metastases, non-complete chemotherapy response and no neck dissection were independent risk factors for regional relapse. The finding of cancer cells in the neck dissection analysis was a risk factor for local relapse. These patients had a worse 5-year survival than patients without cancer cells in the neck nodes.Conclusions: Patients with advanced regional metastases had better regional control with neck dissection plus radiotherapy than patients with radiotherapy alone. Cancer cells in the neck dissection after preservation protocol influenced local control of head and neck cancers.

DE TESIS DOCTORAL: La braquiterapia permanente con semillas radiactivas es una técnica aplicada desde los inicios del siglo XX, y que ha conocido un renacimiento durante la década de 1980. Numerosos estudios han mostrado una relación entre algunos parámetros dosimétricos y los resultados clínicos.HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DE ESTA TESIS:La combinación de factores clínicos y dosimétricos permite la elaboración de modelos predictivos del control bioquímico del cáncer de próstata órgano-confinado tratado con implante permanente de semillas radiactivas. Esta hipótesis se articuló en los siguientes objetivos:1. Estudiar la influencia de la modalidad de imagen utilizada en los resultados de la dosimetría post-implante.2. Estudiar la influencia del edema postoperatorio en los resultados de la dosimetría post-implante. Caracterizar la dinámica temporal del edema.3. Relacionar los resultados de la dosimetría post-implante con la supervivencia libre de recidiva bioquímica.4. Construir una curva de dosis-respuesta a partir de los resultados dosimétricos obtenidos y de los datos de control bioquímico de la enfermedad.5. Desarrollar una metodología para la elaboración de modelos predictivos clínico-dosimétricos.PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS:Se emplearon 3 series de pacientes: la serie 1 constituye el cuerpo de datos sobre los que se ha realizado la inferencia estadística y la construcción de los modelos clínico-dosimétricos predictivos.La serie 2 se construyó para analizar el efecto de la modalidad de imagen sobre los resultados dosimétricos. Para ello se incluyeron 23 pacientes tratados consecutivamente indistintamente con 125I y 103Pd. El protocolo de dosimetría post-implante incluía la realización de una TC post-implante y una RMN. Posteriormente se realizó una fusión de imágenes. Para cada paciente se realizó un estudio dosimétrico sobre las imágenes procedentes de TC y otro sobre las imágenes procedentes de fusión TC-RMN, y se compararon entre si.La serie 3 se construyó para estudiar el edema e intentar caracterizarlo y elaborar un modelo predictivo se decidió iniciar un estudio de TC seriados para estudiar el efecto del edema en la dosimetría post-implante. De los datos derivados de este estudio se derivó un modelo predictivo de la dosimetría del día 50 a partir de los datos de la dosimetría del día 0 y se evaluará su utilidad práctica en el análisis de la supervivencia.Plataforma de análisis de datos: para la elaboración de nuestra tesis hemos creado una plataforma de análisis de datos multi-propósito, reutilizable y escalable a partir de un conjunto de aplicaciones informáticas registradas y con licencia de utilización. Dicha plataforma tiene dos características principales: primero, es independiente de los datos que se quieran analizar (cáncer de próstata, o mama o cualquier otra localización). Esto permite su aplicación en multitud de estudios distintos dentro de nuestros servicios asistenciales. Permite simulación de alto nivel sobre datos clínicos reales actualizados en tiempo real. Por otra parte, una plataforma de este tipo demuestra que se puede obtener un grado de autonomía importante en el análisis de datos clínicos que permite un ciclo de producción científica (recogida de datos - análisis - generación de hipótesis - publicación - recogida de datos.) más corto y compacto. Por todo ello nuestra plataforma de análisis de datos es un producto sobre el cual estamos trabajando para dotarlo de autonomía más allá de los límites temporales impuestos por este trabajo.RESULTADOS Y CONCLUSIONES:La supervivencia libre de recidiva bioquímica de nuestra serie es comparable a los resultados publicados por otros autores. El grupo de bajo riesgo presentó una supervivencia libre de recidiva bioquímica del 86.95% a los 5 años. Para el grupo de riesgo intermedio fue del 68.17%.El valor predictivo de los parámetros dosimétricos D90 y V100 considerados aisladamente es controvertido. En nuestros datos sólo hemos encontrado significación en el análisis multivariante para D90_0 para el grupo de riesgo intermedio.A partir de los datos del edema post-operatorio y del valor calculado para el periodo de semidesintegración del edema ha partir de la serie 3, se ha calculado un nuevo parámetro dosimétrico, no descrito en la bibliografía que hemos revisado y que hemos denominado D100_corr, que reduce dos variables (D100_0 y el valor del edema post-operatorio) en una sola. El valor de D100_corr ha mostrado influencia sobre la supervivencia libre de enfermedad, manteniendo significación en el análisis multivariante. Se construyó una serie de curvas de dosis-respuesta para los pacientes de la serie 1. La curva construida con D90 y 5 segmentos de dosis se conportó igual que la curva de referencia de la literatura. La curva construía usando D100 retuvo significación estadíatica únicamente para el grupo de riesgo intermedio, mientras que la curva construida con D100_corr fue significativa para el grupo general y para el grupo de riesgo intermedio. Fue posible construir modelos que incorporaran variables clínicas y dosimétricas para predecir la probabilidad de control bioquímico de la enfermedad, para el grupo general y para cada uno de los grupos de riesgo en la serie 1. Tanto el modelo de regresión logística como el de partición y el de red neuronal mostraron un comportamiento notable, con valores de ROC de 0.95, 0.85 y 0.84. Dichos modelos fueron sometidos a validación interna y se comportaron como excelentes clasificadores, como lo demuestra el análisis de la supervivencia. Sin embargo, por carecer de un método de validación externa, no podemos aplicarlos fuera del contexto donde fueron calculados. / "CLINICAL-DOSIMETRICAL MODELS PREDICTIVE FOR BIOCHEMICAL CONTROL IN ORGAN-CONFINED PROSTATE CANCER TREATED WITH PERMANENT SEED IMPLANTATION"Permanent seed implantation is beeing used since the beginning of XX century. Since the 80s it knew a reborn and is now widely used. Some studies shown relationship between dosimetry and clinical outcome.HYPOTHESES AND OBJECTIVES:Combination of clinical and dosimetrical factors permits the elaboration of predictive models for biochemical control in organ-confined prostate cancer treated with seed implantation. This hypotheses is articulated in the following objectives.1. To study the impact of image modality on the dosimetrical results. 2. To study the effect of post-operative edema on the dosimetrical results and to characterize the temporal evolution of edema.3. To relate dosimetrical results with biochemical relapse free survival. 4. To create a Dose-Response curve from dosimetrical results and biochemical control.5. To develop a method to create predictive models. PATIENTS, MATERIAL AND METHODS:We used three series of patients: Serie 1 is the main series. Statistical inference, survival análisis and modelling were done using this series. Series number 2 was used to evaluate image modality on dosimetrical results.Series number 3 was used to study edema and to characterize it.Data análisis platform: we have created a platform for data análisis, multi-purpose, scalable and reusable, using licensed software.RESULTS AND CONCLUSIONS:Biochemical relapse free survival is comparable to other series. For the low risk group, 5 year survival was 86.95%. For intermediate risk group, 68.17%.Predictive value of D90 and V100 is controversial. We found statistically significant value for D90 in the intermediate risk group.We develop a new dosimerical parameter from the value of edema and the shemi-resolution value calculated form series 3. This parameter correlates with biochemical relapse free survival.Dose-response curves were created. The one created using D90 was similar to that reported in the literature.We have created predictive models for biochemical relapse. Both logistic regresión, artificial neural networks and recursive partitioning had good fitting exhibiting ROC values of 0.95, 0.85 y 0.84. Internal validation was done showing good classification skills. External validation is hended to apply tose models in the clinical setting.

Las investigaciones en relación al fraccionamiento de la dosis y la administración de varias sesiones diarias, iniciadas de forma totalmente empírica por H. Coutard en 1919 (Regato, 1987), han alcanzado a partir del final de los años 60 (Abbatucci, 1968; Montague, 1968) y, gracias a la aportación de la Radiobiología, carácter científico, consolidando uno de los caminos de actualidad en Radioterapia Clínica. El doble mecanismo de acción del multlfraccionamiento, por un lado, como agente de sincronización al acumular a las células tumorales en “G2”, donde no pueden dividirse; y por otro lado, como agente terapéutico al actuar sobre células sincronizadas en M, preservando de lesiones irreparables a los tejidos normales y ocasionando una redistribución máxima de células tumorales, ha permitido depositar en esta estrategia de tratamiento radioterápico fundadas esperanzas de lograr mejorar los resultados en cierto tipo de tumores y determinadas localizaciones. En la esfera de las neoplasias de O.R.L, sobre todo en las fases mas avanzadas de la enfermedad, los resultados obtenidos con las estrategias clásicas de tratamiento son más bien mediocres (Fletcher, 1975), lo cual las convierte en un grupo de elección para ensayar los fraccionamientos no convencionales (Bernier, 1986). La aparición más temprana de las reacciones agudas, el acortamiento de su duración y la disminución del número de días de tratamiento, permite augurar una menor Incidencia de complicaciones y una respuesta inicial espectacular, que redundará en una mayor confianza y colaboración de los pacientes. Para enfocar adecuadamente el desarrollo de la presente tesis doctoral, parece oportuno efectuar inicialmente una breve revisión histórica tanto de la terapéutica radiológica como de la dosimetría, haciendo especial hincapié en aquellos acontecimientos que han puesto de manifiesto la importancia del factor tiempo en Radioterapia Clínica. La redacción escueta ordenada por años permite ponderar y remarcar los hechos narrados sin alargar demasiado la introducción de la cuestión fundamental a analizar. Posteriormente, se plantea una revisión de la problemática actual sobre la que fundamentamos el manejo de estrategias de multifraccionamiento, indicando las bases teóricas que permiten su utilización en clínica. En éste punto conviene introducir dos premisas que se utilizarán a lo largo de la presente tesis y que han de permitir aclarar conceptos a veces un tanto confusos en la bibliografía consultada: por un lado, es necesario definir el concepto de sesión como aquella acción mediante la cual se administra la irradiación en un determinado tiempo y utilizando todas las puertas de acceso de la misma, previstas teóricamente; por otro lado, equiparamos el concepto de fraccionamiento de la dosis a su administración mediante sesiones de igual duración repartidas a lo largo de un periodo de tiempo previamente determinado. Por último, se expone la experiencia clínica obtenida del tratamiento mediante una estrategia multifraccionada de un grupo de pacientes afectos de neoplasias localmente avanzadas de la esfera O.R.L, confirmando mediante la discusión y las conclusiones, la conveniencia de profundizar en el desarrollo del binomio dosis-tiempo en Radioterapia Clínica. Nuestra impresión, en relación a las estrategias convencionales anteriormente utilizadas en el Servicio de Radioterapia del Hospital Clínico y Provincial de Barcelona, para el tratamiento de las neoplasias loco-regionalmente avanzadas de la esfera O.R.L, es que el multifraccionamlento aumenta la probabilidad de control de estas neoplasias, con un aumento remarcable pero controlable de la toxicidad aguda y un ligero aumento tolerable de la toxicidad tardía. Las diferencias significativas encontradas en diversos parámetros deben enmarcarse dentro de las limitaciones propias de la estadística aplicada a una muestra pequeña, aunque corroboran los hallazgos publicados en la bibIiografía internacional. Nos encontramos pues ante una estrategia de tratamiento radioterápico válida, y que nos estimula para continuar buscando un camino que mejore la calidad de vida de nuestros pacientes. / Radiobiological considerations establish the use of non usual techniques in Radiotherapy treatments, in patients with Head and Neck neoplasms where the special economical and working characteristics allow develop a new perspective in Oncological Radiotherapy. The aim of this work was: I) A bibliographic research of the Radiotherapic basis, Dosimetric aspects and Radiobiological studies, to measure the influence of multiple fractions per day in Radiotherapic treatments. 2) To compare the results of three a day fractions versus conventional fractionation in patients with Head and Neck neoplasms. 3) Evaluation and analysis of toxicity, survival and response depending of the different treatment schedule. The results and conclusions of this study were analysed, deducing that the survival and response with respect to fractionation schedule were significant, being more elevated In patients treated with three a day fractionation.

La superòxid dismutasa (SOD) és efectiva en processos inflamatoris i per tant actua enels efectes que produeix de forma aguda la radioteràpia. En aquest treball es revisen elsmecanismes d'acció de les radiacions ionitzants i s'analitzen les causes dels seus efectesbiològics en el tractament radioteràpic de la patologia oncològica pèlvica. Es revisal'experiència de diversos autors en aquest camp, en les distintes àrees irradiades, ambl'administració del fàrmac durant el tractament radioteràpic.Una vegada avaluats els treballs anteriors, sembla lògic pensar que la SOD podria actuarde forma preventiva en els efectes secundaris tardans utilitzant-la una vegada finalitzatel tractament radioteràpic. Per tant, s'ha dissenyat un treball experimental en el que escomparen dos grups homogenis de 50 pacients cadascun, administrant SOD a un d'ells,durant un període de temps, una vegada finalitzada la irradiació i utilitzant l'altre com agrup control, sense tractament. Com a objectiu secundari s'han avaluat l'eficàcia i laseguretat de la SOD en el tractament dels efectes secundaris aguts del tractamentradioteràpic.S'avalua l'eficàcia i la seguretat de l'administració de SOD en les diferentslocalitzacions: pell, tracte digestiu alt i baix i aparell genitourinari, així com la toxicitatmàxima i la rellevant en cada localització.La discussió contempla tots els aspectes dels resultats de l'estudi amb una anàlisi finalde l'efectivitat del tractament amb SOD i la rellevància clínica dels resultats obtinguts.Les conclusions finals són les següents:- La SOD és un fàrmac segur ja que no s'ha presentat cap efecte advers.- Per prevenir els efectes secundaris aguts, la SOD s'ha d'administrar durant eltractament radioteràpic.- La pauta de tractament per prevenir els efectes aguts de la irradiació no és la mésadequada per prevenir els efectes tardans.- La SOD administrada després d'acabar la radioteràpia durant 7 setmanes, és capaç dereduir la toxicitat global tardana al llarg de tot el període d'estudi, manifestant-se ja elseu efecte a partir del dia 90, moment en el que comencen a aparèixer els fenòmensradioinduïts tardans.- La SOD utilitzada per prevenir els efectes tardans radioinduïts, és capaç d'evitarl'aparició global de toxicitat tardana de forma significativa, de manera que un pacient notractat amb SOD té de forma significativa un 37% més de probabilitats de desenvolupartoxicitat fins als 24 mesos, que un tractat amb SOD.- La reducció de toxicitat es manifesta especialment en el tracte digestiu baix, demanera que un pacient no tractat amb SOD té un 26% més de possibilitats dedesenvolupar toxicitat en el tracte digestiu baix, de forma significativa fins als 24mesos, que un tractat amb SOD. / La superóxido dismutasa (SOD) es efectiva en procesos inflamatorios y por tanto actúaen los efectos que produce de forma aguda la radioterapia. En este trabajo se revisan losmecanismos de acción de las radiaciones ionizantes y se analizan las causas de susefectos biológicos en el tratamiento radioterápico de la patología oncológica pélvica. Serevisa la experiencia de diversos autores en este campo, en las distintas áreas irradiadas,con la administración del fármaco durante el tratamiento radioterápico.Una vez evaluados los trabajos anteriores, parece lógico pensar que la SOD podríaactuar de forma preventiva en los efectos secundarios tardíos utilizándola una vezfinalizado el tratamiento radioterápico. Por tanto, se ha diseñado un trabajoexperimental en el que se comparan dos grupos homogéneos de 50 pacientes cada uno,administrando SOD a uno de ellos, durante un período de tiempo una vez finalizada lairradiación, y utilizando el otro como grupo control sin tratamiento. Como objetivosecundario se han evaluado la eficacia y la seguridad de la SOD en el tratamiento de losefectos secundarios agudos del tratamiento radioterápico.Se evalúa la eficacia y la seguridad de la administración de SOD en las distintaslocalizaciones: piel, tracto digestivo alto y bajo y aparato genitourinario, así como latoxicidad máxima y la relevante en cada localización.La discusión contempla todos los aspectos de los resultados del estudio con un análisisfinal de la efectividad del tratamiento con SOD y la relevancia clínica de los resultadosobtenidos.Las conclusiones finales son las siguientes:- La SOD es un fármaco seguro ya que no se ha presentado ningún efecto adverso.- Para prevenir los efectos secundarios agudos, la SOD se debe administrar durante eltratamiento radioterápico.- La pauta de tratamiento para prevenir los efectos agudos de la irradiación no es la másadecuada para prevenir los efectos tardíos.- La SOD administrada después de terminar la radioterapia durante 7 semanas, es capazde reducir la toxicidad global tardía a lo largo de todo el periodo de estudio,manifestándose su efecto a partir ya del día 90, momento en el que empiezan a aparecerlos fenómenos radioinducidos tardíos.- La SOD utilizada para prevenir los efectos tardíos radioinducidos, es capaz de evitar laaparición global de toxicidad tardía de forma significativa, de manera que un pacienteno tratado con SOD tiene de forma significativa un 37% más probabilidades dedesarrollar toxicidad hasta los 24 meses, que uno tratado con SOD.- La reducción de toxicidad se manifiesta especialmente en el tracto digestivo bajo, demanera que un paciente no tratado con SOD tiene un 26% más posibilidades dedesarrollar toxicidad en el tracto digestivo bajo, de forma significativa hasta los 24meses, que uno tratado con SOD. / Superoxide dismutase (SOD) is effective in inflammatory processes and therefore it actsin radiation therapy induced acute effects. In this work, the mechanisms of action ofionising radiation are reviewed and the causes of their biological effects in oncologicalpelvic radiation treatment are analysed. The experience of several authors in this field,in the different irradiated areas, with drug administration during radiotherapy treatmentis reviewed.Once evaluated the previous studies, it seems logical to think that SOD could preventlate side effects by using it after termination the radiation treatment. Therefore, anexperimental work has been designed to compare two homogenous groups of 50patients each. One group has been administered SOD during a period of time after thecompletion of radiation, and the other one, as a control group without treatment. Thesecondary aim is to evaluate the SOD efficacy and safety in the treatment of acute sideeffects of radiation therapy.Effectiveness and security of SOD administration is analysed in different localisations:skin, high and low digestive tract and genitourinary system, as well as the maximumand the outstanding toxicity in each location.The discussion contemplates all the aspects of the study results with a final analysis ofthe effectiveness of SOD treatment and the clinical relevance of the obtained results.The final conclusions are:- SOD is a safe drug since any adverse effect has not appeared.- To prevent acute side effects, SOD has to be administered during radiotherapytreatment.- The treatment schedule for administering SOD to prevent acute side effects is notadequate to prevent late side effects.- SOD, administered during 7 weeks after finishing radiotherapy, is able to reduce theglobal delayed toxicity throughout all the period of the study, showing its effect fromthe 90th day when late radiation induced phenomena starts to appear.- SOD, used to prevent late radiation induced side effects, is able to avoid the globalappearance of delayed toxicity in a significant form. So that, a patient not treated withSOD has, in a significant form, a 37% more probabilities of developing toxicity until to24 months that one treated with SOD.- The toxicity reduction is specially pronounced in the low digestive tract, so that apatient not treated with SOD has, in a significant form, a 26% more probabilities ofdeveloping toxicity in the low digestive tract until to 24 months that one treated withSOD.

Introducció: El principal factor de risc per la neoplàsia de pròstata és l'edat. La presència de pacients amb edats avançades fa qüestionar la realització de tractaments pel seu benefici clínic i com generadors de toxicitat. Hipòtesi: La toxicitat en la irradiació dels pacients diagnosticats de neoplàsia pròstatica de més edat no és diferent dels més joves. Objectius: Avaluar de forma prospectiva la morbiditat de la radioteràpia en el càncer prostàtic en pacients d'edat avançada amb planificació 2-D en la pràctica clínica al Servei d'Oncologia Radioteràpica de l'Hospital Clínic de Barcelona.Pacients i Mètode: Cent vuitanta tres pacients foren tractats des de novembre de 1993 fins el 1999. La toxicitat es va registrar segons escala de la RTOG a nivell urinari i digestiu, avaluant-la en cada seguiment clínic a intervals de 6 mesos durant el primer any i cada any posteriorment. La dosi administrada fou de 60 Gy per postoperatoris immediats, 66 Gy per recidiva postquirúrgica i 70 Gy amb finalitat radical a dosis per fracció de 180-200 cGy. L'índex terapèutic es defineix com el quocient entre les probabilitats de presentar toxicitat i control de la malaltia. Es realitza anàlisi pel mètode de Kaplan-Meier i riscos proporcionals de Cox per cercar factors pronòstic per toxicitat i control de malaltia. Resultats: La mediana de seguiment fou de 41,8 mesos i la mediana d'edat era de 70 anys. La distribució per estadi tumoral en el diagnòstic per la totalitat dels pacients fou la següent: T1 (3,3%), T2 (38,8%), T3(56,9%), T4 (1%). La concentració de PSA del diagnòstic té una mitjana de 29,07 ng/ml. El 79,2% de pacients tenen valors de l'índex de Gleason de 5 a 7. La probabilitat d'estar lliure de progressió en tot el grup als 2 i 5 anys fou de 83,74% i 61,94% respectivament. La toxicitat produïda a nivell urològic (88 %), la toxicitat digestiva (88%) aguda grau II és la més freqüent durant el tractament.La probabilitat de presentar toxicitat urològica tardana graus II-IV en tot el grup de pacients, és de 8,3% i 21% als 2 i 5 anys, respectivament. L'antecedent quirúrgic de RTU suposa un increment en el risc de tenir toxicitat tardana urològica en l'estudi multivariant. La probabilitat de presentar toxicitat digestiva graus II-IV en tot el grup de pacients, és de 13,41% i 19,16 % als 2 i 5 anys. La presentació de toxicitat aguda grau III-IV suposa un increment en el risc de presentar toxicitat tardana grau II o superior. La dosis superior a 70 Gy es manifesta com factor pronòstic per a la toxicitat digestiva quan l'avaluació de la toxicitat es fa en el darrer control. Cinquanta-un pacients varen presentar toxicitat tardana combinada urològica o digestiva igual o superior a grau II, en quaranta pacients fou grau II, en 7 pacients grau III i finalment en 4 pacients assolí el grau IV. La probabilitat d'estar lliure de toxicitat grau II o superior seria del 76,85 % i del 66,46% als 2 i 5 anys. Conclusions.El registre prospectiu de la toxicitat posa de manifest un increment gradual de la morbiditat, majoritàriament grau II. La probabilitat de presentació de toxicitat tant urològica com digestiva grau II o superior és propera al 15% i 20 % als 2 i 5 anys respectivament. L'índex terapèutic mostra un benefici del tractament en el control de la malaltia en front de la toxicitat. S'observa un augment de l'índex en incrementar el temps de seguiment en funció de la presència de recidiva i l'aparició de la toxicitat. L'edat, inferior o superior a 70 anys, no és un factor pronòstic pel control de la malaltia ni per la toxicitat.

La radioterapia a dosis bajas (RT-DB) actúa sobre células que participan en la respuesta inflamatoria, produciendo un efecto antiinflamatorio, siendo efectiva para el tratamiento de diferentes enfermedades degenerativas óseas e inflamatorias. A pesar de su efectividad, existe poca información sobre la dosis óptima y el fraccionamiento de RT y también tenemos poca información acerca de los mecanismos radiobiológicos implicados en la acción terapéutica antiinflamatoria de la RT-DB.En el primer estudio de la tesis doctoral, mediante un modelo experimental de inflamación aguda y sistemática inducida por lipopolisacárido (LPS) en ratones, en los que se ha irradiado la región abdominal con dosis única de 0.1 Gy, 0.3 Gy, 0.6 Gy, y se han estudiado las interacciones leucocito-endotelio, se demuestra que las tres dosis utilizadas tienen un potente efecto antiinflamatorio en el intestino, siendo la dosis de 0.3 Gy la dosis eficaz más baja. En cuanto a los mecanismos implicados en la sobreexpresión del TGF-Beta1, muestra que es uno de los factores responsables del efecto antiinflamatorio de la RT-DB.En el segundo estudio se demuestra que este efecto antiinflamatorio se mantiene hasta 48 horas después de la irradiación, existiendo una correlación con los niveles de TGF-Beta1, las primeras 24 horas.

Tesis por compendio / [ES] La tesi presentada a aquest document, s'emmarca dins de l'àmbit de la física mèdica. Dins d'aquesta branca de la física, es desenvolupen eines computacionals per oferir millores en la planificació de tractaments que involucren radiació ionitzant. En aquestes planificacions, es calculen factors dosimètrics com la dosi total absorbida tant, a la regió d'interès del tractaments, objectiu del mateix, com a la resta de teixits o òrgans de risc propers a la zona objectiu. Per poder efectuar aquests càlculs, existeixen diferents tècniques, sent les simulacions basades en Monte Carlo les considerades com l'eina més precisa. Aquest tipus de simulacions, permeten modelitzar els dispositius mèdics que emeten el feix de tractament als pacients, de forma detallada. A més, les simulacions Monte Carlo, permeten descriure les fonts de radiació minuciosament i considerar el transport de les partícules involucrades en el problema a través de la geometria considerada. En els treballs que conformen aquesta tesi, s'han emprat diferents codis Monte Carlo, depenent del problema a dur a terme. S'ha emprat MCNP6 a diferents treballs per la capacitat, i facilitat, de modelar geometries complexes emprant mallats volumètriques, penEasy com a codi per validar algunes de les eines dissenyades i penRed, per les característiques especialitzades en física mèdica, com la lectura i processament automàtic de DICOM i les fonts de braquiteràpia, el que faciliten molt les simulacions en l'entorn mèdic. Degut a estos fets, i a que penRed, és de codi obert i no requereix llicència, com al cas del MCNP, s'ha decidit estendre les capacitats que manquen en este, per poder equiparar el seu ús a la resta de codis en els problemes abordats durant la realització de la tesi doctoral. Tots aquests treballs contribueixen al desenvolupament d'eines que, mitjançant la simulació Monte Carlo, permeten optimitzar els càlculs en radioteràpia. Més encara, les eines desenvolupades, tenen una aplicabilitat més general i poden emprar-se en altres camps o problemes, com, per exemple, diagnòstic basat en imatge mèdica. El primer dels treballs, cobreix la necessita del codi MCNP6 de ser capaç de llegir i escriure fitxers d'espai de fase en format estàndard de la IAEA, eina que ja tenen implementadas molts dels codis de simulació Monte Carlo. Per suplir la manca de MCNP6 d'aquesta capacitat, es desenvolupa en aquesta tesi un codi capaç de realitzar aquestes conversions entre format d'espai de fase intern de MCNP6 i formats IAEA i a l'inrevés. Al segon treball, s'empren simulacions Monte Carlo per tal de dissenyar un filtre que homogeinitze el feix d'electrons de 12 MeV a l'eixida d'un accelerador de radioteràpia intraoperàtoria. El treball proporciona una configuració de filtre, dissenyada amb simulació Monte Carlo i validada amb altre grup d'investigació independent. El tercer treball, es basa en oferir una millora als elevats temps de computació a l'hora de realitzar planificacions de radioteràpia amb simulacions Monte Carlo per a tractaments amb diferents irradiacions angulars. Amb aquesta eina es pretén agilitzar significativament el procés de càlcul de distribució de dosi en el maniquí o pacient, sense haver de realitzar la simulació a través de tots els components de l'accelerador. Finalment, arrel d'haver emprat geometries basades en malles en les simulacions realitzades amb MCNP6, s'ha vist la importància d'aquesta capacitat, especialment en simulacions en l'àmbit de la física mèdica. La definició de geometries per descriure el sistema, és una part fonamental de qualsevol simulació, independentment del codi que s'utilitza per a dur-la a terme. És per això que, el quart treball, es centra en el desenvolupament d'un mòdul per a simular sobre geometries mallades en penRed. / [CA] La tesis presentada en este documento se enmarca dentro del ámbito de la física médica. Dentro de esta rama de la física, se desarrollan herramientas computacionales para ofrecer mejoras en la planificación de tratamientos que involucran radiación ionizante. En estas planificaciones, se calculan factores dosimétricos como la dosis total absorbida tanto en la región de interés del tratamiento, objetivo del mismo, como en el resto de tejidos u órganos de riesgo cercanos a la zona objetivo. Para poder llevar a cabo estos cálculos, existen diferentes técnicas, siendo las simulaciones basadas en Monte Carlo consideradas como la herramienta más precisa. Este tipo de simulaciones permiten modelar los dispositivos médicos que emiten el haz de tratamiento a los pacientes de forma detallada. Además, las simulaciones Monte Carlo permiten describir las fuentes de radiación minuciosamente y considerar el transporte de las partículas involucradas en el problema a través de la geometría considerada. En los trabajos que conforman esta tesis, se han empleado diferentes códigos Monte Carlo, dependiendo del problema a abordar. Se ha utilizado MCNP6 en diferentes trabajos por su capacidad y facilidad para modelar geometrías complejas utilizando mallas volumétricas, penEasy como código para validar algunas de las herramientas diseñadas y penRed, por sus características especializadas en física médica, como la lectura y procesamiento automático de DICOM y las fuentes de braquiterapia, lo que facilita mucho las simulaciones en el entorno médico. Debido a estos hechos, y a que penRed es de código abierto y no requiere licencia, como es el caso de MCNP, se ha decidido ampliar las capacidades que faltan en este, para poder equiparar su uso al resto de códigos en los problemas abordados durante la realización de la tesis doctoral. Todos estos trabajos contribuyen al desarrollo de herramientas que, mediante la simulación Monte Carlo, permiten optimizar los cálculos en radioterapia. Además, las herramientas desarrolladas tienen una aplicabilidad más general y pueden emplearse en otros campos o problemas, como por ejemplo, el diagnóstico basado en imagen médica. El primero de los trabajos cubre la necesidad del código MCNP6 de ser capaz de leer y escribir archivos de espacio de fase en formato estándar de la IAEA, herramienta que ya tienen implementadas muchos de los códigos de simulación Monte Carlo. Para suplir la falta de MCNP6 de esta capacidad, se desarrolla en esta tesis un código capaz de realizar estas conversiones entre formato de espacio de fase interno de MCNP6 y formatos IAEA y viceversa. En el segundo trabajo, se emplean simulaciones Monte Carlo para diseñar un filtro que homogenice el haz de electrones de 12 MeV en la salida de un acelerador de radioterapia intraoperatoria. El trabajo proporciona una configuración de filtro, diseñada con simulación Monte Carlo y validada con otro grupo de investigación independiente. El tercer trabajo se basa en ofrecer una mejora a los elevados tiempos de computación al realizar planificaciones de radioterapia con simulaciones Monte Carlo para tratamientos con diferentes irradiaciones angulares. Con esta herramienta se pretende agilizar significativamente el proceso de cálculo de distribución de dosis en el maniquí o paciente, sin tener que realizar la simulación a través de todos los componentes del acelerador. Finalmente, a raíz de haber empleado geometrías basadas en mallas en las simulaciones realizadas con MCNP6, se ha visto la importancia de esta capacidad, especialmente en simulaciones en el ámbito de la física médica. La definición de geometrías para describir el sistema es una parte fundamental de cualquier simulación, independientemente del código que se utilice para llevarla a cabo. Es por ello que el cuarto trabajo se centra en el desarrollo de un módulo para simular sobre geometrías malladas en penRed. / [EN] The thesis presented in this document falls within the scope of medical physics. Within this branch of physics, computational tools are developed to offer improvements in the planning of treatments involving ionizing radiation. In these plans, dosimetric factors are calculated, such as the total absorbed dose both in the region of interest of the treatment, which is the treatment's objective, and in the surrounding tissues or organs at risk near the target area. To perform these calculations, different techniques exist, with Monte Carlo simulations considered the most accurate tool. These simulations allow modeling of medical devices emitting the treatment beam to patients in detail. Furthermore, Monte Carlo simulations enable a detailed description of radiation sources and consider the transport of particles involved in the problem through the considered geometry. Different Monte Carlo codes have been used in the works comprising this thesis, depending on the problem addressed. MCNP6 has been used in various works for its capacity and ease in modeling complex geometries using volumetric meshes, penEasy as a code to validate some of the designed tools, and penRed for its specialized features in medical physics, such as reading and automatic processing of DICOM and brachytherapy sources, greatly facilitating simulations in the medical environment. Due to these facts, and because penRed is open-source and does not require a license, unlike MCNP, it has been decided to expand its capabilities to match its use with other codes in the problems addressed during the completion of the doctoral thesis. All of these works contribute to the development of tools that, through Monte Carlo simulation, optimize calculations in radiotherapy. Additionally, the developed tools have broader applicability and can be used in other fields or problems, such as diagnosis based on medical imaging. The first of the works covers the need for the MCNP6 code to be able to read and write phase space files in the standard IAEA format, a tool that many Monte Carlo simulation codes already have implemented. To address the lack of this capability in MCNP6, a code capable of performing these conversions between the internal phase space format of MCNP6 and IAEA formats, and vice versa, is developed in this thesis. In the second work, Monte Carlo simulations are used to design a filter that homogenizes the 12 MeV electron beam at the output of an intraoperative radiotherapy accelerator. The work provides a filter configuration, designed with Monte Carlo simulation and validated with another independent research group. The third work aims to improve the high computation times when performing radiotherapy planning with Monte Carlo simulations for treatments with different angular irradiations. This tool aims to significantly speed up the process of dose distribution calculation in the phantom or patient, without having to simulate through all components of the accelerator. Finally, due to having employed mesh-based geometries in simulations conducted with MCNP6, the importance of this capability has been recognized, especially in simulations in the field of medical physics. The definition of geometries to describe the system is a fundamental part of any simulation, regardless of the code used to perform it. Therefore, the fourth work focuses on the development of a module to simulate on meshed geometries in penRed. / This study was supported by the program “Ayudas para la promoción de empleo joven e implantación de la Garantía Juvenil en I+D+i, Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica e Innovación 2017-2020” from the “Iniciativa de Empleo Juvenil” (IEJ) and the “Fondo Social Europeo” (FSE) We would like to acknowledge the Spanish “Ministerio de Ciencia e Innovación” (MCIN) grant PID2021-125096NB-I00 funded by MCIN/AEI/10.13039 and the “Generalitat Valenciana” (GVA) grant PROMETEO/2021/064. / Oliver Gil, S. (2024). Eines computacionals avançades per a planificació radioterapèutica mitjançat simulacions Monte Carlo [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203890 / Compendio