Les gliomes de haut grade sont des tumeurs cérébrales de très mauvais pronostic. Le traitement standard proposé combine la chirurgie, la radiothérapie et parfois l'utilisation de témozolomide (agent de chimiothérapie). Une limitation majeure de la radiothérapie provient de la radiosensibilité des tissus sains. La radiothérapie stéréotaxique par rayonnement synchrotron est une technique innovatrice dont le principe est de combiner un rayonnement basse énergie (inférieur à 100 keV) à la présence d'atomes lourds dans la zone tumorale afin d'augmenter la dose déposée et ainsi accroître le différentiel de dépôt de dose entre la tumeur et les tissus sains environnants. Dans cette étude, plusieurs composés contenant des atomes lourds tels que les agents de chimiothérapie : cisplatine/carboplatine, un analogue d'une base de l'ADN : la 5-iodo-2'-désoxyuridine (IUdR) ou bien des nanoparticules d'or ont été considérés. Des études cellulaires ont permis de quantifier les facteurs d'augmentation de dose induits par la présence de ces composés dans l'environnement extracellulaire pour certains et intracellulaire pour d'autres. Lors d'études in vivo effectuées sur des rats porteurs de gliomes, la toxicité, cinétique de distribution et la localisation de ces composés a été déterminée, ainsi que l'efficacité potentielle du traitement associant injection cérébrale et irradiation basse énergie.

Le sujet principal de cette thèse est le recalage d'informations issues d'images TEP (Tomographie par Emission de Positons) et CT (Computed Tomography, tomodensitométrie) pour localiser, avec une bonne qualité et de façon robuste, les tumeurs situées dans les régions thoraciques. Pour cela des informations a priori sur l'anatomie et l'agencement des organes dans le corps sont intégrées à différents niveaux. Une première étape consiste à segmenter les organes visibles dans les deux modalités en exploitant pour cela leur agencement spatial structurel et les connaissances a priori sur l'anatomie. En particulier, nous avons développé une méthode originale pour segmenter le cœur sur les images CT non-contrastées. Le noyau principal de cette thèse est la méthode de recalage avec contraintes que nous avons développée. Cette approche s'appuie sur des marqueurs, définis automatiquement sur les surfaces des poumons, et sur des contraintes de rigidité sur les pathologies. Les contraintes de rigidité sur les tumeurs garantissent que l'on ne perd pas les informations sur leur forme et leurs niveaux de gris fournies par l'image TEP. Une autre des originalités de cette thèse est l'introduction d'un modèle de respiration dynamique dans la méthode de recalage. Cet apport semble extrêmement intéressant car il permettra de trouver la trajectoire que suit la tumeur pendant le cycle respiratoire et, de cette façon, le recalage pourra être fait avec une meilleure précision.

La radiothérapie fait partie des traitements à visée curative des tumeurs malignes. Les techniques de radiothérapie ont considérablement évolué ces dernières années avec l' intégration croissante de l'imagerie en radiothérapie conformationnelle. Cette technique permet d'élaborer une balistique complexe se conformant le mieux possible au volume cible en préservant les tissus sains. L'examen utilisé pour la définition des volumes d'intérêt est actuellement la tomodensitométrie ou « scanner » en raison de son exactitude géométrique et de l'information donnée sur les densités électroniques utilisées pour les calculs dosimétriques. L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) permet cependant une définition plus précise des volumes cibles dans les localisations pelviennes et cérébrales. Dans le cadre des localisations pelviennes, l'utilisation de l'IRM passe à l'heure actuelle par la fusion d'images, ce qui complexifie la phase de préparation du traitement et pose le problème de l'absence de méthode « standard » de validation in vivo de cette fusion d'images. Nous avons évalué les contraintes posées par l'utilisation de l'IRM seule dans la planification dosimétrique. Nos résultats montrent que ni la distorsion liée au système et au patient ni l'absence d'informations sur les densités électroniques ne représentent des obstacles rédhibitoires à l'utilisation de l'IRM seule dans ce contexte. La distorsion reste contenue y compris en bordure de grands champs de vue sur des machines modernes. Nous avons montré que l'assignation de densités aux structures osseuses et aux tissus mous permettait d'obtenir une dosimétrie équivalente à celle réalisée sur le scanner original avec une bonne reproductibilité et une répartition de dose homogène au sein du volume cible. L'assignation de densités électroniques pourrait même ne pas être réalisée avec des photons de 20 MV et une balistique appropriée. Le développement de la radiothérapie guidée par l'image pourrait faciliter l'utilisation de l'IRM seule dans la planification dosimétrique. La délinéation des volumes d'intérêt est une tâche nécessitant de plus en plus de temps. Nous avons participé au développement et évalué une méthode de segmentation automatique et semi automatique des volumes d'intérêt d'après des images IRM pour la radiothérapie du cancer prostatique. La délinéation automatique de la prostate repose sur un modèle d'organe déformable; une méthode par extension de régions a été utilisée pour la délinéation du rectum et de la vessie. Nos résultats sont reproductibles et le retentissement dosimétrique de la délinéation automatique est minime.

Les références actuelles, pour les rayons X de moyenne énergie en radiothérapie, sont établies au LNHB en termes de kerma dans l'air. La dose absorbée dans l'eau, grandeur d'intérêt pour la radiothérapie, est déduite de ces valeurs par transfert conformément aux protocoles internationaux. Ce travail de thèse a permit d'établir les références en termes de dose absorbée dans l'eau dans les conditions de référence des protocoles en utilisant la méthode de calorimétrie dans l'eau. La calorimétrie est la mesure de la dose absorbée à partir de l'élévation de température. Un " calorimètre-eau " a été conçu et réalisé afin d'effectuer des mesures à 2 cm de profondeur : conditions de référence définies par le protocole AIEA TRS-398. Les débits de dose absorbée dans l'eau ainsi déterminés ont été comparés aux valeurs issues de l'application des protocoles fondés sur le kerma dans l'air. Un écart maximum inférieur à 2.1 % a été trouvé par rapport à la calorimétrie. L'incertitude type associée aux valeurs calorimétriques étant inférieure à 0.8 % et celle associée aux valeurs issues des protocoles étant de l'ordre de 3.0 %, les résultats sont compatibles aux incertitudes des méthodes près. Grâce à ces nouvelles références, la détermination de la dose absorbée dans l'eau dans ce type de faisceau pourra désormais être réalisée en appliquant le protocole AIEA TRS-398, conduisant ainsi à une forte réduction des incertitudes (facteur 3 par rapport au protocole AIEA TRS-277). Actuellement, aucun autre laboratoire primaire ne possède un tel instrument permettant l'établissement direct de ces références dans les conditions recommandées par les protocoles.

Au cours des dernières décennies, la radiothérapie s'est imposée comme étant un outil majeur dans le traitement des cancers de la zone abdomino-pelvienne. Malgré les évolutions technologiques, la radiothérapie reste associée à des effets secondaires pouvant parfois être très handicapants, principalement dus à la toxicité des rayonnements ionisants pour les tissus sains entourant la tumeur. Dans le cadre des radiothérapies abdomino-pelviennes, ces effets secondaires vont majoritairement toucher le tractus gastro-intestinal, très sensible aux radiations. La mise au point de traitements curatifs est donc devenue une priorité. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) ont montré leurs capacités de régénération tissulaire et d'immunomodulation dans de nombreux modèles. Durant ma thèse, nous avons voulu mettre en évidence le bénéfice thérapeutique apporté par les CSM dans le traitement des lésions radio-induite, ainsi que les mécanismes sous-jacents. Nos résultats nous ont permis de démontrer l'efficacité de notre traitement, avec un effet à la fois sur la structure et sur les fonctions contractiles coliques. Nous avons pu montrer que cette efficacité thérapeutique dépend de deux processus. La stimulation de la prolifération épithéliale par la voie Wnt permet ainsi d'améliorer la régénération épithéliale. Une sécrétion locale accrue de corticostérone permet quant à elle de diminuer le nombre et l'état d'activation des lymphocytes T. Nos résultats suggèrent également l'existence d'un lien entre les deux phénomènes observés, donnant une nouvelle preuve des effets combinatoires de la thérapie par CSM

La chimioradiothérapie est le traitement des cancers de l'œsophage localement évolués et inopérables. Dans cette indication, la radiothérapie conformationnelle est utilisée couramment. Cependant, le pronostic de ces patients reste sombre. <br /> L'intérêt de la radiothérapie asservie à la respiration (RAR) a déjà été montré notamment dans le traitement des cancers pulmonaires, mammaires et hépatiques : elle permet de diminuer l'irradiation des tissus sains, et d'envisager une augmentation de dose au volume tumoral. Afin d'améliorer la prise en charge radiothérapique, nous proposons d'étudier la faisabilité de la RAR dans le traitement des cancers de l'œsophage.<br /> Nous étudierons la mobilité des cancers oesophagiens au cours de la respiration pour optimiser la définition des volumes cibles et notamment de la marge interne (IM). <br /> Nous analyserons la corrélation existant entre les mouvements tumoraux et les mouvements de la paroi thoracique afin de montrer que le mouvement des tumeurs oesophagiennes est induit par la respiration, pré-requis indispensable à l'utilisation des systèmes d'asservissement en respiration libre.<br /> Nous utiliserons différents outils d'analyse dosimétrique pour évaluer l'apport de la RAR dans le traitement des cancers de l'œsophage en comparant les plans dosimétriques effectués à différents temps respiratoires (fin d'expiration, fin d'inspiration et inspiration forcée) avec le plan dosimétrique effectué en respiration libre pour la même tumeur. Ceci nous permettra de quantifier le gain obtenu par la RAR et de déterminer la meilleure « fenêtre » de traitement au cours du cycle respiratoire en fonction des différents systèmes d'asservissement disponibles.<br /> Cette analyse dosimétrique sera complétée par un calcul de l'Equivalent de Dose Uniforme (EUD), dans sa forme linéaire quadratique, pour les différents volumes d'intérêt. Nous déterminerons au préalable ses conditions d'utilisation dans une étude théorique de dégradation des HDV.

Ce travail a été mené dans un contexte de collaboration étroite entre le Centre de Protonthérapie d'Orsay de l'Institut Curie (ICPO), Dosisoft et le laboratoire Creatis afin de mettre en place un nouveau modèle de calcul de dose pour la nouvelle salle de traitement de l'ICPO. Le projet de rénovation et d'agrandissement de ce dernier a permis l'installation d'un nouvel accélérateur ainsi que d'une nouvelle salle de traitement équipée d'un bras isocentrique de la société IBA, dans le but de diversifier les localisations des cancers traités à l'ICPO. Le premier objectif de cette thèse est de développer un ensemble de méthodologies et de nouveaux algorithmes liés au calcul de dose pour les adapter aux caractéristiques spécifiques des faisceaux délivrés par la nouvelle machine IBA, avec comme finalité de les inclure dans le logiciel Isogray de DOSIsoft. Dans un premier temps, la technique de la double diffusion est abordée en tenant compte des différences avec le système passif des lignes fixes de l'ICPO. Dans un deuxième temps, une modélisation est envisagée pour les modalités de faisceaux balayés. Le deuxième objectif est d'améliorer les modèles de calcul de dose Ray-Tracing et Pencil-Beam existants. En effet, le collimateur personnalisé du patient en fin de banc de mise en forme du faisceau pour les techniques de double diffusion et de balayage uniforme provoque une contamination de la dose délivrée au patient. Une méthodologie de réduction de cet effet a été mise en place pour le système passif de délivrance du faisceau, ainsi qu'un modèle analytique décrivant la fonction de contamination, dont les paramètres ont été validés grâce à des simulations Monte Carlo sur la plateforme GATE. Il est aussi possible d'appliquer ces méthodes aux systèmes actifs.

Les douleurs viscérales chroniques font partie des effets secondaires des patients traités pour des cancers de la zone pelvienne. Ces douleurs peuvent affecter grandement la qualité de vie de ces patients. Dans les cas les plus graves, il n'existe pas de traitement analgésique efficace. Ainsi le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces constitue un enjeu majeur. Au sein de notre laboratoire, le potentiel réparateur et immuno-modulateur des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) a déjà été démontré dans un modèle d'ulcération colorectale radio-induite chez le rat. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse était d'évaluer d'abord la pertinence de l'utilisation de ce modèle pour l'étude de l'hypersensibilité viscérale persistante radio-induite, puis, le bénéfice thérapeutique de l'utilisation des CSM comme agent antinociceptif. Nous avons dans un premier temps démontré, dans ce modèle, le maintien au cours du temps d'une hypersensibilité viscérale associée à une sensibilisation centrale persistante après irradiation, validant ainsi le modèle. Nous avons ensuite montré l'implication des mastocytes (MC) et suggéré l'implication du neuromédiateur NO dans les mécanismes de la sensibilisation périphérique sous-tendant une telle hypersensibilité. Nous avons enfin mis en évidence que le traitement par des CSM permettait la réduction de l'hypersensibilité viscérale radio-induite persistante. La capacité des CSM à moduler l'activation des MC et/ou leurs interactions avec les fibres nerveuses pourrait être impliquée dans leur action antinociceptive. En conclusion, ce travail a permis d'élargir le spectre d'action thérapeutique des CSM dans notre modèle d'étude.

La technique de radiothérapie VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy), diffusée en 2009, combine les avantages des techniques d'arc thérapie dynamique aux avantages des techniques de radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) par faisceaux stationnaires. L'objectif de la thèse est de rendre optimales les conditions de mise en œuvre du VMAT autour d'un accélérateur linéaire d'électrons Synergy/Elekta afin de sécuriser la technique et de pouvoir bénéficier de l'apport clinique potentiellement attendu. Sur la base d'une analyse de l'influence des différents paramètres de la chaîne de traitement, nous proposons des éléments d'optimisation du traitement à la fois sur la planification dosimétrique et sur le contrôle de son exécution sur la machine. Nous montrons que si la qualité de l'optimisation de la technique dépend des caractéristiques intrinsèques de l'accélérateur, elle est également fortement influencée par le paramétrage du système de planification des traitements (TPS). Nous mettons en évidence des différences comparées des collimateurs Beam Modulateur (largeur de lames de 4 mm) et MLCi2 (largeur de lames de 10 mm) tant sur le plan de la distribution de dose obtenue que sur l'efficience. Nous montrons que, si pour deux principaux TPS commercialisés (Pinnacle/Philips et Monaco/Elekta) les distributions de dose aux volumes cibles sont peu modifiées, les différences de méthodes implémentées influencent la distribution de dose aux tissus sains. Nous proposons des programmes de contrôles de qualité au niveau de l'accélérateur, des plans dosimétriques de traitement et de l'exécution des traitements. Afin de garantir un niveau de confiance élevé sur la dose délivrée, nous proposons une méthode d'évaluation de la fluence délivrée en cours de traitement basée sur l'analyse des paramètres machines. Nous établissons que le processus de traitement VMAT optimisé fournit des performances de qualité supérieure que les techniques de RCMI par faisceaux stationnaires pour quatre localisations tumorales majeures étudiées.

Cette thèse porte sur le développement du DosiMap, un nouvel instrument de dosimétrie pour le contrôle des faisceaux de radiothérapie. Ce dispositif est basé sur l'utilisation d'un scintillateur plastique plan placé au sein d'un fantôme de polystyrène. La distribution lumineuse produite par le DosiMap sous irradiation, composée de scintillation et de rayonnement Čerenkov, est mesurée par une caméra CCD, puis analysée afin d'en déduire la distribution de dose déposée dans le scintillateur.<br />Ce dispositif possède un certain nombre d'avantages. Il est équivalent tissus, présente une bonne résolution spatiale et une réponse linéaire en énergie. Il permet également d'effectuer des mesures de dose immédiates, ce qui rend son utilisation adaptée à une utilisation clinique.<br />Après une introduction des notions de base de la radiothérapie, les différentes étapes du développement de cet instrument sont exposées dans ce mémoire. Différents scintillateurs plastiques ont, dans un premier temps, été testés afin de déterminer le mieux adapté à cette application. Seule la scintillation étant proportionnelle à la dose, la déconvolution de la scintillation et du rayonnement Čerenkov a ensuite été réalisée. Enfin, la caméra se trouvant en salle d'irradiation, il a été nécessaire de mettre au point un blindage afin de la protéger. La calibration en dose du dispositif ainsi que sa réponse dosimétrique sont alors exposées.<br />Ce travail a permis de mesurer des distributions de dose avec une incertitude inférieure à 2 % pour des faisceaux de photons homogènes. D'excellents résultats ont également été obtenus dans le cas de faisceaux modulés en intensité.