Les références actuelles, pour les rayons X de moyenne énergie en radiothérapie, sont établies au LNHB en termes de kerma dans l'air. La dose absorbée dans l'eau, grandeur d'intérêt pour la radiothérapie, est déduite de ces valeurs par transfert conformément aux protocoles internationaux. Ce travail de thèse a permit d'établir les références en termes de dose absorbée dans l'eau dans les conditions de référence des protocoles en utilisant la méthode de calorimétrie dans l'eau. La calorimétrie est la mesure de la dose absorbée à partir de l'élévation de température. Un " calorimètre-eau " a été conçu et réalisé afin d'effectuer des mesures à 2 cm de profondeur : conditions de référence définies par le protocole AIEA TRS-398. Les débits de dose absorbée dans l'eau ainsi déterminés ont été comparés aux valeurs issues de l'application des protocoles fondés sur le kerma dans l'air. Un écart maximum inférieur à 2.1 % a été trouvé par rapport à la calorimétrie. L'incertitude type associée aux valeurs calorimétriques étant inférieure à 0.8 % et celle associée aux valeurs issues des protocoles étant de l'ordre de 3.0 %, les résultats sont compatibles aux incertitudes des méthodes près. Grâce à ces nouvelles références, la détermination de la dose absorbée dans l'eau dans ce type de faisceau pourra désormais être réalisée en appliquant le protocole AIEA TRS-398, conduisant ainsi à une forte réduction des incertitudes (facteur 3 par rapport au protocole AIEA TRS-277). Actuellement, aucun autre laboratoire primaire ne possède un tel instrument permettant l'établissement direct de ces références dans les conditions recommandées par les protocoles.

Au cours des dernières décennies, la radiothérapie s'est imposée comme étant un outil majeur dans le traitement des cancers de la zone abdomino-pelvienne. Malgré les évolutions technologiques, la radiothérapie reste associée à des effets secondaires pouvant parfois être très handicapants, principalement dus à la toxicité des rayonnements ionisants pour les tissus sains entourant la tumeur. Dans le cadre des radiothérapies abdomino-pelviennes, ces effets secondaires vont majoritairement toucher le tractus gastro-intestinal, très sensible aux radiations. La mise au point de traitements curatifs est donc devenue une priorité. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) ont montré leurs capacités de régénération tissulaire et d'immunomodulation dans de nombreux modèles. Durant ma thèse, nous avons voulu mettre en évidence le bénéfice thérapeutique apporté par les CSM dans le traitement des lésions radio-induite, ainsi que les mécanismes sous-jacents. Nos résultats nous ont permis de démontrer l'efficacité de notre traitement, avec un effet à la fois sur la structure et sur les fonctions contractiles coliques. Nous avons pu montrer que cette efficacité thérapeutique dépend de deux processus. La stimulation de la prolifération épithéliale par la voie Wnt permet ainsi d'améliorer la régénération épithéliale. Une sécrétion locale accrue de corticostérone permet quant à elle de diminuer le nombre et l'état d'activation des lymphocytes T. Nos résultats suggèrent également l'existence d'un lien entre les deux phénomènes observés, donnant une nouvelle preuve des effets combinatoires de la thérapie par CSM

La chimioradiothérapie est le traitement des cancers de l'œsophage localement évolués et inopérables. Dans cette indication, la radiothérapie conformationnelle est utilisée couramment. Cependant, le pronostic de ces patients reste sombre. <br /> L'intérêt de la radiothérapie asservie à la respiration (RAR) a déjà été montré notamment dans le traitement des cancers pulmonaires, mammaires et hépatiques : elle permet de diminuer l'irradiation des tissus sains, et d'envisager une augmentation de dose au volume tumoral. Afin d'améliorer la prise en charge radiothérapique, nous proposons d'étudier la faisabilité de la RAR dans le traitement des cancers de l'œsophage.<br /> Nous étudierons la mobilité des cancers oesophagiens au cours de la respiration pour optimiser la définition des volumes cibles et notamment de la marge interne (IM). <br /> Nous analyserons la corrélation existant entre les mouvements tumoraux et les mouvements de la paroi thoracique afin de montrer que le mouvement des tumeurs oesophagiennes est induit par la respiration, pré-requis indispensable à l'utilisation des systèmes d'asservissement en respiration libre.<br /> Nous utiliserons différents outils d'analyse dosimétrique pour évaluer l'apport de la RAR dans le traitement des cancers de l'œsophage en comparant les plans dosimétriques effectués à différents temps respiratoires (fin d'expiration, fin d'inspiration et inspiration forcée) avec le plan dosimétrique effectué en respiration libre pour la même tumeur. Ceci nous permettra de quantifier le gain obtenu par la RAR et de déterminer la meilleure « fenêtre » de traitement au cours du cycle respiratoire en fonction des différents systèmes d'asservissement disponibles.<br /> Cette analyse dosimétrique sera complétée par un calcul de l'Equivalent de Dose Uniforme (EUD), dans sa forme linéaire quadratique, pour les différents volumes d'intérêt. Nous déterminerons au préalable ses conditions d'utilisation dans une étude théorique de dégradation des HDV.

Ce travail a été mené dans un contexte de collaboration étroite entre le Centre de Protonthérapie d'Orsay de l'Institut Curie (ICPO), Dosisoft et le laboratoire Creatis afin de mettre en place un nouveau modèle de calcul de dose pour la nouvelle salle de traitement de l'ICPO. Le projet de rénovation et d'agrandissement de ce dernier a permis l'installation d'un nouvel accélérateur ainsi que d'une nouvelle salle de traitement équipée d'un bras isocentrique de la société IBA, dans le but de diversifier les localisations des cancers traités à l'ICPO. Le premier objectif de cette thèse est de développer un ensemble de méthodologies et de nouveaux algorithmes liés au calcul de dose pour les adapter aux caractéristiques spécifiques des faisceaux délivrés par la nouvelle machine IBA, avec comme finalité de les inclure dans le logiciel Isogray de DOSIsoft. Dans un premier temps, la technique de la double diffusion est abordée en tenant compte des différences avec le système passif des lignes fixes de l'ICPO. Dans un deuxième temps, une modélisation est envisagée pour les modalités de faisceaux balayés. Le deuxième objectif est d'améliorer les modèles de calcul de dose Ray-Tracing et Pencil-Beam existants. En effet, le collimateur personnalisé du patient en fin de banc de mise en forme du faisceau pour les techniques de double diffusion et de balayage uniforme provoque une contamination de la dose délivrée au patient. Une méthodologie de réduction de cet effet a été mise en place pour le système passif de délivrance du faisceau, ainsi qu'un modèle analytique décrivant la fonction de contamination, dont les paramètres ont été validés grâce à des simulations Monte Carlo sur la plateforme GATE. Il est aussi possible d'appliquer ces méthodes aux systèmes actifs.

Les douleurs viscérales chroniques font partie des effets secondaires des patients traités pour des cancers de la zone pelvienne. Ces douleurs peuvent affecter grandement la qualité de vie de ces patients. Dans les cas les plus graves, il n'existe pas de traitement analgésique efficace. Ainsi le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces constitue un enjeu majeur. Au sein de notre laboratoire, le potentiel réparateur et immuno-modulateur des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) a déjà été démontré dans un modèle d'ulcération colorectale radio-induite chez le rat. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse était d'évaluer d'abord la pertinence de l'utilisation de ce modèle pour l'étude de l'hypersensibilité viscérale persistante radio-induite, puis, le bénéfice thérapeutique de l'utilisation des CSM comme agent antinociceptif. Nous avons dans un premier temps démontré, dans ce modèle, le maintien au cours du temps d'une hypersensibilité viscérale associée à une sensibilisation centrale persistante après irradiation, validant ainsi le modèle. Nous avons ensuite montré l'implication des mastocytes (MC) et suggéré l'implication du neuromédiateur NO dans les mécanismes de la sensibilisation périphérique sous-tendant une telle hypersensibilité. Nous avons enfin mis en évidence que le traitement par des CSM permettait la réduction de l'hypersensibilité viscérale radio-induite persistante. La capacité des CSM à moduler l'activation des MC et/ou leurs interactions avec les fibres nerveuses pourrait être impliquée dans leur action antinociceptive. En conclusion, ce travail a permis d'élargir le spectre d'action thérapeutique des CSM dans notre modèle d'étude.

La technique de radiothérapie VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy), diffusée en 2009, combine les avantages des techniques d'arc thérapie dynamique aux avantages des techniques de radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) par faisceaux stationnaires. L'objectif de la thèse est de rendre optimales les conditions de mise en œuvre du VMAT autour d'un accélérateur linéaire d'électrons Synergy/Elekta afin de sécuriser la technique et de pouvoir bénéficier de l'apport clinique potentiellement attendu. Sur la base d'une analyse de l'influence des différents paramètres de la chaîne de traitement, nous proposons des éléments d'optimisation du traitement à la fois sur la planification dosimétrique et sur le contrôle de son exécution sur la machine. Nous montrons que si la qualité de l'optimisation de la technique dépend des caractéristiques intrinsèques de l'accélérateur, elle est également fortement influencée par le paramétrage du système de planification des traitements (TPS). Nous mettons en évidence des différences comparées des collimateurs Beam Modulateur (largeur de lames de 4 mm) et MLCi2 (largeur de lames de 10 mm) tant sur le plan de la distribution de dose obtenue que sur l'efficience. Nous montrons que, si pour deux principaux TPS commercialisés (Pinnacle/Philips et Monaco/Elekta) les distributions de dose aux volumes cibles sont peu modifiées, les différences de méthodes implémentées influencent la distribution de dose aux tissus sains. Nous proposons des programmes de contrôles de qualité au niveau de l'accélérateur, des plans dosimétriques de traitement et de l'exécution des traitements. Afin de garantir un niveau de confiance élevé sur la dose délivrée, nous proposons une méthode d'évaluation de la fluence délivrée en cours de traitement basée sur l'analyse des paramètres machines. Nous établissons que le processus de traitement VMAT optimisé fournit des performances de qualité supérieure que les techniques de RCMI par faisceaux stationnaires pour quatre localisations tumorales majeures étudiées.

Cette thèse porte sur le développement du DosiMap, un nouvel instrument de dosimétrie pour le contrôle des faisceaux de radiothérapie. Ce dispositif est basé sur l'utilisation d'un scintillateur plastique plan placé au sein d'un fantôme de polystyrène. La distribution lumineuse produite par le DosiMap sous irradiation, composée de scintillation et de rayonnement Čerenkov, est mesurée par une caméra CCD, puis analysée afin d'en déduire la distribution de dose déposée dans le scintillateur.<br />Ce dispositif possède un certain nombre d'avantages. Il est équivalent tissus, présente une bonne résolution spatiale et une réponse linéaire en énergie. Il permet également d'effectuer des mesures de dose immédiates, ce qui rend son utilisation adaptée à une utilisation clinique.<br />Après une introduction des notions de base de la radiothérapie, les différentes étapes du développement de cet instrument sont exposées dans ce mémoire. Différents scintillateurs plastiques ont, dans un premier temps, été testés afin de déterminer le mieux adapté à cette application. Seule la scintillation étant proportionnelle à la dose, la déconvolution de la scintillation et du rayonnement Čerenkov a ensuite été réalisée. Enfin, la caméra se trouvant en salle d'irradiation, il a été nécessaire de mettre au point un blindage afin de la protéger. La calibration en dose du dispositif ainsi que sa réponse dosimétrique sont alors exposées.<br />Ce travail a permis de mesurer des distributions de dose avec une incertitude inférieure à 2 % pour des faisceaux de photons homogènes. D'excellents résultats ont également été obtenus dans le cas de faisceaux modulés en intensité.

En 2006 Dilmanian et al. ont proposé une méthode d'irradiation par rayonnement synchrotron innovante appelée minifaisceaux. L'irradiation de tumeur par minifaisceaux monochromatiques consiste en un motif fractionné spatialement de faisceaux de rayons X submillimétriques produits par un synchrotron. Afin d'obtenir une dose homogène dans le volume cible, deux incidences orthogonales sont entrecroisées. Le tissu sain environnant ne subit que l'irradiation fractionnée, entre les faisceaux la dose n'est dûe qu'au diffusé et l'énergie déposée y est donc 10 à 15 fois inférieure à celle déposée sur les axes des faisceaux. Cela permet un effet protecteur des tissus sains tout en distribuant de fortes doses à la tumeur. Cette thèse porte sur le développement de la méthode expérimentale des minifaisceaux monochromatiques, ce qui comprend le contrôle de la géométrie d'irradiation, la dosimétrie expérimentale et l'étude Monte Carlo correspondante. Afin d'évaluer son efficacité, des études précliniques ont été réalisées sur un modèle de tumeur cérébrale implantée chez le rat (F98). Un suivi de traitement est réalisé par de l'imagerie anatomique et fonctionnelle afin d'évaluer son efficacité. L'imagerie de perfusion cérébrale (menant aux volumes et débits sanguin cérébrales, au temps de transit moyen) est d'après la littérature un moyen efficace de pronostique du résultat du traitement. Les paramètres clés de la vascularisation cérébrale sont principalement étudiés par imagerie IRM, du fait de l'innocuité de ce type d'imagerie. La Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) est une modalité d'imagerie dont les performances sont proches des limites théoriques dans l'obtention de mesures absolues des concentrations d'agent de contraste et peut être utilisé en tant que gold-standard. Les modèles pharmacocinétiques utilisés nécessitent comme paramètre d'entrée des concentrations d'agent de contraste en fonction du temps. La relation entre le signal obtenu par IRM et la concentration d'agent de contraste est très complexe et difficilement quantitative. Une comparaison des mesures de perfusion effectuées par IRM et par SRCT a été effectuée afin de calibrer les mesures IRM.

La technique de radiothérapie VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy), diffusée en 2009, combine les avantages des techniques d'arc thérapie dynamique aux avantages des techniques de radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) par faisceaux stationnaires. L'objectif de la thèse est de rendre optimales les conditions de mise en œuvre du VMAT autour d'un accélérateur linéaire d'électrons Synergy/Elekta afin de sécuriser la technique et de pouvoir bénéficier de l'apport clinique potentiellement attendu. Sur la base d'une analyse de l'influence des différents paramètres de la chaîne de traitement, nous proposons des éléments d'optimisation du traitement à la fois sur la planification dosimétrique et sur le contrôle de son exécution sur la machine. Nous montrons que si la qualité de l'optimisation de la technique dépend des caractéristiques intrinsèques de l'accélérateur, elle est également fortement influencée par le paramétrage du système de planification des traitements (TPS). Nous mettons en évidence des différences comparées des collimateurs Beam Modulateur (largeur de lames de 4 mm) et MLCi2 (largeur de lames de 10 mm) tant sur le plan de la distribution de dose obtenue que sur l'efficience. Nous montrons que, si pour deux principaux TPS commercialisés (Pinnacle/Philips et Monaco/Elekta) les distributions de dose aux volumes cibles sont peu modifiées, les différences de méthodes implémentées influencent la distribution de dose aux tissus sains. Nous proposons des programmes de contrôles de qualité au niveau de l'accélérateur, des plans dosimétriques de traitement et de l'exécution des traitements. Afin de garantir un niveau de confiance élevé sur la dose délivrée, nous proposons une méthode d'évaluation de la fluence délivrée en cours de traitement basée sur l'analyse des paramètres machines. Nous établissons que le processus de traitement VMAT optimisé fournit des performances de qualité supérieure que les techniques de RCMI par faisceaux stationnaires pour quatre localisations tumorales majeures étudiées.

Les chordomes sont des tumeurs rares. Elles représentent 1-4% de toutes les tumeurs osseuses. Ces tumeurs à histogénèse notochordienne sont d'origine mésodermique exprimant des marqueurs épithéliaux. Elles sont dans la majorité des cas de bas grade et d’évolutions insidieuses, mais toujours infiltrantes et destructrices pouvant donner des métastases. Au plan thérapeutique, ce sont des lésions réputées pour leur résistance aux cytotoxiques, aux rayonnements ionisants et aux thérapies ciblées actuelles. Leur prise en charge standard consiste en une chirurgie première suivie d'une radiothérapie complémentaire à haute dose. Le taux de contrôle local est de 70% et 50% à 5 ans et 10 ans respectivement et la survie médiane est de 6 ans. Les futurs challenges consistent à mieux définir le volume cible par l’imagerie multimodalité pour une radiothérapie personnalisée voire adaptative tenant compte des modifications tumorales morphologiques et métaboliques en cours de traitement. L’hypoxie est connue depuis longtemps comme un facteur de radiorésistance aux traitements. En effet, l'hypoxie induit un phénotype agressif avec un haut potentiel métastatique, favorisant la progression tumorale. Ces caractéristiques sont intimement liées à certaines modifications biologiques comme l’angiogenèse tumorale et le dérèglement du métabolisme cellulaire du glucose. Une meilleure connaissance de ces facteurs régulateurs des cibles biologiques constitue un vrai challenge pour le clinicien et les industriels dans le cadre du développement de nouvelles thérapeutiques. Dans ce cadre, mon projet de thèse a été construit en trois étapes : (i) nous avons récemment rapporté, pour la première fois, la présence de composantes cellulaires hypermétaboliques et de composantes cellulaires très hypoxiques quiescentes par l'imagerie TEP/CT, (ii) mettre en évidence sur des prélèvements de chordomes provenant de patients, les facteurs régulateurs de l'hypoxie (HIF-1, HIF-2) du métabolisme (GLUT1 ; MCT1 ; MCT4 ; Basigine, CAIX - CAXII) et de l’autophagie (BNIP3) par des techniques d'immunohistochimie ; (iii) quantification de ces marqueurs par des techniques de Western Blot. La corrélation de ces résultats biologiques aux résultats cliniques obtenus, montre que les patients présentant des lésions arborant un métabolisme glycolytique et un processus de survie autophagique présentent un phénotype agressif et radiorésistant. La présence de ces mécanismes de survie est fortement corrélée avec un contrôle local faible et une survie réduite. La mise en évidence de ces mécanismes et de leurs facteurs régulateurs nous permet d’envisager des traitements ciblés en association avec la chirurgie et la radiothérapie. / Chordomas are rare tumors. They represent 1-4% of all bone tumors. These tumors are notochordal histogenesis and mesodermal origin expressing epithelial markers. They are in most cases low grade and have insidious development with destructive and invasive power. Therapeutically, they are known for their resistance to cytotoxic drugs, ionizing radiation and targeted therapies. "Gold standart" treatment for these lesions is a primary surgery followed by high doses of radiotherapy. The local control rate is 70% and 50% at 5 years and 10 years respectively and median survival is 6 years. Future challenges are to define better the target volume by multimodality imaging for radiation therapy or adaptive personalized taking into account changes in tumor metabolic and morphological processing. Hypoxia has long been known as a radioresistance factor. Indeed, hypoxia induces an aggressive phenotype with a high metastatic potential, promoting tumor progression. These characteristics are closely related to certain biological changes such as tumor angiogenesis and disruption of cellular metabolism of glucose. A better understanding of these regulators factors of biological targets is a real challenge for clinicians and industry in the development of new therapies. In this context, my thesis project was built in three steps: (i) we recently reported, for the first time, the presence of quiescent and hypoxic cellular components and hypermetabolic cellular components by PET / CT, (ii) highlight on samples from patients with chordoma, the hypoxia regulatory factors (HIF-1, HIF-2) metabolism (GLUT1, MCT1, MCT4; Basigine, CAIX - CAXII) and autophagy (BNIP3) by immunohistochemistry, (iii) quantification of these markers by immunoblotting techniques. The correlation of these laboratory findings to clinical results showed that patients with lesions displaying a glycolytic metabolism and survival autophagic process have an aggressive and radioresistant phenotype. The presence of these mechanisms is strongly correlated with poor local control and survival reduced. The highlight of these mechanisms and their regulatory factors allow us to consider targeted therapies in combination with surgery and radiotherapy.