Les chordomes sont des tumeurs rares. Elles représentent 1-4% de toutes les tumeurs osseuses. Ces tumeurs à histogénèse notochordienne sont d'origine mésodermique exprimant des marqueurs épithéliaux. Elles sont dans la majorité des cas de bas grade et d’évolutions insidieuses, mais toujours infiltrantes et destructrices pouvant donner des métastases. Au plan thérapeutique, ce sont des lésions réputées pour leur résistance aux cytotoxiques, aux rayonnements ionisants et aux thérapies ciblées actuelles. Leur prise en charge standard consiste en une chirurgie première suivie d'une radiothérapie complémentaire à haute dose. Le taux de contrôle local est de 70% et 50% à 5 ans et 10 ans respectivement et la survie médiane est de 6 ans. Les futurs challenges consistent à mieux définir le volume cible par l’imagerie multimodalité pour une radiothérapie personnalisée voire adaptative tenant compte des modifications tumorales morphologiques et métaboliques en cours de traitement. L’hypoxie est connue depuis longtemps comme un facteur de radiorésistance aux traitements. En effet, l'hypoxie induit un phénotype agressif avec un haut potentiel métastatique, favorisant la progression tumorale. Ces caractéristiques sont intimement liées à certaines modifications biologiques comme l’angiogenèse tumorale et le dérèglement du métabolisme cellulaire du glucose. Une meilleure connaissance de ces facteurs régulateurs des cibles biologiques constitue un vrai challenge pour le clinicien et les industriels dans le cadre du développement de nouvelles thérapeutiques. Dans ce cadre, mon projet de thèse a été construit en trois étapes : (i) nous avons récemment rapporté, pour la première fois, la présence de composantes cellulaires hypermétaboliques et de composantes cellulaires très hypoxiques quiescentes par l'imagerie TEP/CT, (ii) mettre en évidence sur des prélèvements de chordomes provenant de patients, les facteurs régulateurs de l'hypoxie (HIF-1, HIF-2) du métabolisme (GLUT1 ; MCT1 ; MCT4 ; Basigine, CAIX - CAXII) et de l’autophagie (BNIP3) par des techniques d'immunohistochimie ; (iii) quantification de ces marqueurs par des techniques de Western Blot. La corrélation de ces résultats biologiques aux résultats cliniques obtenus, montre que les patients présentant des lésions arborant un métabolisme glycolytique et un processus de survie autophagique présentent un phénotype agressif et radiorésistant. La présence de ces mécanismes de survie est fortement corrélée avec un contrôle local faible et une survie réduite. La mise en évidence de ces mécanismes et de leurs facteurs régulateurs nous permet d’envisager des traitements ciblés en association avec la chirurgie et la radiothérapie. / Chordomas are rare tumors. They represent 1-4% of all bone tumors. These tumors are notochordal histogenesis and mesodermal origin expressing epithelial markers. They are in most cases low grade and have insidious development with destructive and invasive power. Therapeutically, they are known for their resistance to cytotoxic drugs, ionizing radiation and targeted therapies. "Gold standart" treatment for these lesions is a primary surgery followed by high doses of radiotherapy. The local control rate is 70% and 50% at 5 years and 10 years respectively and median survival is 6 years. Future challenges are to define better the target volume by multimodality imaging for radiation therapy or adaptive personalized taking into account changes in tumor metabolic and morphological processing. Hypoxia has long been known as a radioresistance factor. Indeed, hypoxia induces an aggressive phenotype with a high metastatic potential, promoting tumor progression. These characteristics are closely related to certain biological changes such as tumor angiogenesis and disruption of cellular metabolism of glucose. A better understanding of these regulators factors of biological targets is a real challenge for clinicians and industry in the development of new therapies. In this context, my thesis project was built in three steps: (i) we recently reported, for the first time, the presence of quiescent and hypoxic cellular components and hypermetabolic cellular components by PET / CT, (ii) highlight on samples from patients with chordoma, the hypoxia regulatory factors (HIF-1, HIF-2) metabolism (GLUT1, MCT1, MCT4; Basigine, CAIX - CAXII) and autophagy (BNIP3) by immunohistochemistry, (iii) quantification of these markers by immunoblotting techniques. The correlation of these laboratory findings to clinical results showed that patients with lesions displaying a glycolytic metabolism and survival autophagic process have an aggressive and radioresistant phenotype. The presence of these mechanisms is strongly correlated with poor local control and survival reduced. The highlight of these mechanisms and their regulatory factors allow us to consider targeted therapies in combination with surgery and radiotherapy.

Introduction et objectif : La prescription des traitements en radiothérapie est basée sur l'analyse de la répartition de dose calculée par le TPS. Un changement d'algorithme de calcul doit être précédé d'une analyse dosimétrique complète, afin que les impacts cliniques soient maitrisés. Nous présentons une méthodologie de mise en œuvre d'un nouveau TPS. Matériel et méthodologie : Nous avons utilisé 5 algorithmes de calcul de dose. Nous avons comparé 6 plans de traitement avec des configurations identiques : patient, énergie, balistique. Nous avons comparé 12 localisations tumorales : 5 poumons, 1 œsophage, 1 sein, 3 ORL, 1 encéphales et 1 prostate. Le principe de méthodologie est basé sur deux critères d'analyse : 1.Critère d'analyse dosimétrique : nous avons classé les outils d'analyse en 3 catégories : analyse liée à la dose de traitement, analyse liée à la distribution de dose et analyse liée à la répartition de la dose 2.Critère d'analyse statistique : nous avons considéré que nous avons 5 séries de mesure liée à 5 algorithmes. Nous avons considéré les valeurs dosimétriques calculées par l'ancien algorithme comme valeurs de référence. Le test de comparaison statistique utilisé était un Wilcoxon pour série apparié avec un seuil de signification de 5% et un intervalle de confiance à 95%. Résultats et discussion : Nous avons trouvé des écarts pour tous les paramètres comparés dans cette étude. Ces écarts dépendent de la localisation de la tumeur et de l'algorithme de calcul. La maîtrise statistique des résultats nous permet, d'une part de diagnostiquer et interpréter les écarts dosimétriques observés et d'autre part, de déterminer si les écarts sont significatifs. Conclusion : Nous proposons une méthodologie qui permet de quantifier d'éventuels écarts dosimétriques lors d'un changement d'algorithme. L'analyse statistique permet de s'assurer que les résultats sont significatifs. / Background and purpose The validation of a treatment plan is based on the analysis of dose distributions. The dose distributions are calculated by algorithms implanted in TPS. So, the changing of an algorithm must be preceded by a complete dosimetric analysis in order to provide a method for controlling the clinical impact of this change. We present in this study the methodology used for implementing a new TPS in our clinic. Materials and methods We used five algorithms for dose calculation: Clarkson, PBC, Batho Power Law, modified Batho and EqTAR. We compared six treatment plans with identical configurations: 2 plans without heterogeneity correction and 4 with density correction. We have compared nine tumours locations: 5 lungs, 1 oesophagus, 1 breast, 3head and neck, 1 brain and 1 prostate. We compared the following parameters: monitors units, HDV, isodoses, covering index, index of homogeneity, conformity index, geometric index and gamma index for 2D and 3D. We analyzed the results using a statistical evaluation and the method plot box. Results and discussion The gamma index 3D and histogram gamma generated for a CT slice can be used to compare various algorithms and radiotherapy plans. We found a difference in all parameters compared when the algorithm is changed. For example, we found a 5% difference in monitors units and 7% in dose for the pulmonary cancer case, when we change from PBC to EqTAR .This may leads to an increased of 30% in the complication rate. The statistical evaluation serves as a rapid interpretation and diagnostic of dosimetric differences and allows the determination of the significance of these differences. Conclusion We proposed a methodology that allows the quantification of dosimetric variation during the change of calculation algorithm in radiotherapy. This methodology provides a valuable technique for quantitative comparison of various algorithms and radiotherapy plans

Cette recherche en ergonomie, aborde l’étude du travail au travers de la notion du « prendre soin ». Elle porte sur le processus de production coopérative du soin et plus particulièrement sur le soutien de la gestion du flux de travail, ou workflow, dans la production du soin radiothérapeutique. Cette recherche s’est déroulée dans le cadre d’un projet d’innovation industrielle pour la conception d’un outil informatique de workflow en radiothérapie. Ce traitement contre le cancer est conçu par un collectif transverse dans un processus comprenant plusieurs étapes qui présente des exigences de coopération. L’objectif de cette thèse est d’apporter des éléments de compréhension sur le « prendre soin » du travail à partir de l’étude de la gestion du flux de travail. Des observations systématiques dans quatre centres de radiothérapie français permettent de modéliser des dispositifs de gestion de flux de travail (DGF) en situation nominale. Dans un des centres, 32 entretiens portant sur la reconstitution du DGF local à partir de traces de l’activité, permettent de comprendre la gestion du flux de travail en situation d’exception (incidentelle ou de variabilité). Les résultats mettent en évidence une « invention organisationnelle » issue de la « mise en main » et la mobilisation d’un environnement physique sémiotisé dans le soutien de la gestion collective du flux de travail. Par la mobilisation du DGF en situation nominale les professionnels visent la production de traitements sûrs et efficaces ainsi que le « prendre soin » du travail d’articulation. En situation d’exception, des pratiques de régulation émergente permettent de produire des traitements sûrs et efficaces et de « prendre soin » du patient, du travail de l’autre et de son propre travail.Les retombées de notre travail portent sur le développement et l’outillage du processus du flux de travail et la conceptualisation de la qualité en milieu du soin. Ainsi, la qualité du processus de production du soin est composée des dimensions d’efficacité et de sécurité du traitement (cure) ainsi que de la dimension du « prendre soin » (ou care) des patients, du travail coopératif et plus largement, du travail collectif. Enfin, cette recherche permet de penser les dimensions du « prendre soin » comme partie intégrante de la qualité du travail individuel et collectif. / This research in ergonomics addresses the "taking care" dimension of work. It deals with the cooperative processes involved in healthcare production, and more particularly with supporting the workflow in radiotherapy. The research takes place within an industrial innovation project aiming at developing a workflow software. Radiotherapy is a treatment against cancer by the administration of ionizing radiation. This type of treatment is produced by a transverse collective in a multi-step process with cooperation requirements. The objective of this thesis is to better understand the “taking care” dimension of work by analyzing workflow management. Systematic observations in four French radiotherapy services have allowed the modelling of Workflow Management Devices (WMD) in nominal situations. In a radiotherapy center, 32 interviews were conducted with professionals, by using a restitution of the local WMD composed by traces of activity. This helped to understand the professionals’ activity in exceptional situations (non nominal). The results highlight a “tailored”, “semioticized” physical environment, that supports the collective workflow management in order to ensure a safe and efficient treatment and to “take care” of the articulation work. This environment supports the normative model of the radiotherapy process. Furthermore, in exceptional situations, emerging regulation strategies help to produce safe and efficient treatments and to take care of the patient, the work of colleagues and of one’s own work.The impact of our work concerns the development of workflow processes and tools and the conceptualization of quality in healthcare. Healthcare quality integrates the safety and effectiveness of treatments (cure) as well as the “taking care”, not only of patients, but of cooperative and collective work. Finally, this research helps in conceptualizing that “taking care” of cooperative work is to be considered as an additional dimension of the quality of individual and collective work.

En Radiothérapie Interne Vectorisée (RIV), l'estimation de la dose absorbée aux tumeurs et tissus sains est un outil d'évaluation. et d'optimisation du traitement. Ce travail de thèse a pour objet de déterminer l'apport du code Monte-Carlo GATE dans un contexte d'amélioration des pratiques dosimétriques en RIV. Dans le cadre du projet DosiTest, visant à identifier les étapes critiques de la chaîne dosimétrique au moyen d'une intercomparaison multicentrique virtuelle basée sur une modélisation Monte-Carlo, des jeux de données scintigraphiques ont ainsi été générés avec GATE pour deux patients virtuels (basés sur les modèles XCAT et CIPR 110) et deux radiopharmaceutiques (OctreoscanTM et LutatheraTM), selon une modélisation compartimentale de la biodistribution. Après une étude de validation de GATE pour des applications de dosimétrie clinique en médecine nucléaire - par la comparaison avec le code MCNPX - des calculs dosimétriques de référence ont été réalisés avec GATE. / In Targeted Radionuclide Therapy (TRT), assessing the absorbed dose delivered to tumours and healthy tissues participates to the evaluation and optimisation of the therapy. This PhD work investigates the input of Monte Carlo code GATE as a toolkit for applications in internal dosimetry in a context of improvement of dosimetric methods. Within DosiTest project, which aims at evaluating the impact of the various steps contributing to the realization of a dosimetric study by means of a virtual multi-centric inter-comparison based on Monte-Carlo modelling, scintigraphic datasets were generated with GATE for two virtual patients (using XCAT and ICRP 110 models), for two different radiopharmaceuticals (OctreoscanTM and LutatheraTM) following a compartmental modelling of biodistribution. After a validation study of GATE for clinical internal dosimetry applications by a comparison with radiation transport code MCNPX, reference dosimetric calculations were performed with GATE.

L'imagerie est maintenant partie intégrante des traitements de radiothérapie. Avec la technologie CBCT embarquée sur les appareils de traitement, l'imagerie tomographique permet non seulement de repositionner fidèlement le patient tout au long de son traitement mais aussi d'adapter la planification initiale aux modifications quotidiennes de volume. C'est la radiothérapie adaptative, objet des travaux de cette thèse. Nous avons établi les limites techniques de précision de repositionnement des équipements utilisé. Ensuite, à partir des acquisitions CBCT quotidiennes de patients traités pour la prostate, nous avons élaboré une stratégie de traitement basée sur une banque de plans personnalisés. Nous avons mis au point une méthode semi-automatique de sélection du plan de traitement du jour qui a montré une efficacité supérieure à la sélection par des opérateurs expérimentés. Enfin, nous avons quantifié les doses additionnelles à la dose thérapeutique associées à l'utilisation quotidienne de l'imagerie CBCT. En conclusion, on peut dire qu'avec l'imagerie CBCT embarquée, on peut voir ce que l'on veut traiter, irradier ce que l'on a vu et contrôler ce qu'on a traité. / Imaging is now fully integrated in the radiation therapy process. With on-board CBCT systems, tomography imaging allows not only patient positioning but also treatment planning adaptation with patient anatomy modifications, throughout the entire treatment. This is called adaptive radiation therapy, and is the main subject of this PhD thesis. During this work, we measured the repositioning accuracy of the system used. We also developed a treatment strategy using daily CBCT images and a personalized plan database to adapt treatment plan to patient anatomy. We found a way to select the daily treatment plan that shows superiority over operator selection. Then we also quantified the additional dose delivered while using this technique and the impact with regards to the risks added to patients. As a conclusion, with CBCT imaging, radiation therapy has entered an era where one can see what need to be treated, can treat what has been seen and can control what has been treated.

Le calcul de la distribution de dose en Radiothérapie externe se fait en routine clinique à l'aide de Systèmes de Planification de Traitement (TPS) commerciaux. Les algorithmes de calcul de ces TPS ont énormément progressé ces dernières années. Cependant ils sont basés sur des approximations qui restent acceptables pour la plupart des conditions cliniques mais qui montrent leurs limites dans certains cas notamment avec des petites tailles de champ d'irradiation et/ou des faibles densités massiques dans un milieu. Or ces deux conditions sont pourtant réunies dans le cadre de la radiothérapie stéréotaxique des tumeurs bronchiques. Si quelques études ont été réalisées pour des densités massiques classiques de poumon, aucune n'a été réalisée pour des densités pulmonaires très faibles comme par exemple lorsque le patient est traité en inspiration profonde (" Deep Inspiration BreathHold ", i.e. DIBH). Mes travaux de recherche de thèse proposent une étude du calcul de dose pour différentes densités massiques et différentes tailles de champ en se basant sur un modèle Monte-Carlo (MC). La première étape modélise un accélérateur de type TrueBeam(r) (Varian, Palo Alto, CA) en utilisant les données du constructeur. Le modèle est construit à l'aide de la plateforme GATE basée sur la librairie Geant4. Les éléments principaux de la tête de l'appareil sont modélisés. Les espaces de phases (fichiers de particules) fournis par le constructeur au format " .IAEAphsp " sont situés en amont des mâchoires. Pour valider ce modèle, une série de champs simples (3x3 à 20x20 cm2) dans un fantôme d'eau sont implémentés pour des faisceaux de photons de 6X FF (" Flattening Filter "), 6X FFF, 10X FF et 10X FFF (" Flattening Filter Free "). Les résultats (profils, rendements de dose) sont comparés à des mesures de référence obtenues dans une cuve d'eau : respectivement 99% et 97% des points de dose des rendements et des profils respectent les critères de gamma index de 2%-2mm. Une fois le modèle validé, nous avons réalisé une série de simulations pour des champs de petites tailles (3x3 à 8x8 cm2) avec des fantômes hétérogènes de formes simples, pour lesquels la mesure reste accessible. Pour cette dernière, ont été insérés des films radio-chromiques dans des fantômes composés de plaques de PMMA et de deux types de liège de densité 0,12 et 0,24 correspondant respectivement aux poumons en DIBH et en respiration libre. Les résultats du modèle MC pour les quatre énergies ont été confrontés aux mesures expérimentales et aux algorithmes AAA et Acuros (Varian). De façon générale l'algorithme AAA surestime la dose au sein de l'hétérogénéité pulmonaire pour les petites tailles de champ et les faibles densités massiques. Par exemple, pour un champ de 3x3 cm2 et une densité de 0,12 au sein de l'hétérogénéité, une surestimation de la dose absorbée dans le poumon de 16% est mise en évidence pour l'algorithme AAA. Enfin, le modèle est utilisé pour trois cas non mesurables : un objet-test numérique cylindrique hétérogène, des données tomodensitométriques d'un patient en DIBH pour un champ fixe et en arc-thérapie en condition de stéréotaxie pulmonaire. Les résultats ont démontré respectivement pour les études sur TDM une surestimation de la dose dans la tumeur de 7% et 5,4% et dans le poumon de 14% et 9,6% par AAA. D'un point de vue clinique, cela se traduit par un sous-dosage du patient et donc un risque de récidive. / For clinical routine in external Radiotherapy, dose computation is achieved using commercial Treatment Planning Systems (TPS). Since ten years, TPS algorithms have been improved. However they include approximations that are acceptable in most of the clinical cases but they show their limits in some particular conditions for example in presence of small fields and/or low mass y media. And these two conditions are found in the context of stereotactic body radiation therapy (SBRT) of lung tumor. Some studies were published for standard lung densities but none for very low y like in lung during Deep Inspiration Breath Hold (DIBH). This work is a study of dose computation based on a Monte Carlo (MC) model, for different field sizes and mass densities. The first step was to model a TrueBeam(r) linac (Varian, Palo Alto, CA) using data furnished by the manufacturer. This model is built using the Geant4-based GATE platform. The main compounds of the linac head are modeled. Space phase files (i.e. particles files) are furnished by Varian in "IAEAphsp" format and are integrated to the model above the main jaws. To validate this model, a set of simple fields (from 3x3 to 20x20 cm2) in a water phantom is implemented for different photon energies: 6FF, 6FFF, 10FF and 10FFF (FFF = "Flattening Filter Free"). Percentage depth dose (PDD) and lateral profiles are compared to reference measurement in a water tank: respectively 99% and 97% of all the points of these curves passed the Gamma Index test (2% 2mm). Once this validation was completed, a set of simulation was achieved with small field sizes (3x3 to 8x8 cm2) for simple heterogeneous phantoms for which the measurement was achievable. For this purpose, radiochromic films were inserted in phantoms made of PMMA slabs and two types of cork. Cork densities were 0.12 and 0.24 that correspond respectively to lungs during DIBH and free breathing. Results of the MC model for four energies are compared to experimental measurements and to AAA and Acuros Varian's algorithms. AAA algorithm overestimates the dose inside the lung heterogeneity for small field sizes and low density. As an example in the case a 3x3 cm2 field, inside the heterogeneity of density 0.12 an over estimation of 16% in the lung is observed for AAA. The model is finally used for three non-measurable cases: a cylindrical digital reference object and computerized tomography data of a patient during DIBH with a static and stereotactic arc field. Results showed respectively for CT studies an overestimation of dose in the tumor of 7% and 5.4% and in the lungs of 14% and 9.6% by AAA. From a clinical point of view, this means under-dosing the patient and thus a risk of recurrence.

Une des plus grande cause de mortalité aujourd'hui est le cancer. Acutellement, les nanotechnologies ont permis le développement de nouvelles approches dans le traitement du cancer. Ainsi, il est devenu nécessaire de concevoir et modeler des nanoparticules (NPs) multimodales et d'évaluer leur application thérapeutique potentielle. Les nanoparticules inorganiques étudiées dans le cadre de ce travail sont basées sur des oxydes métalliques (e.g. TiO2 et HfO2) et présentent plusieurs fonctionnalités permettant leur localisation et leur quantification en utilisant différentes techniques telles que l'IRM et l'imagerie optique. Notamment grâce à l'insertion de terres rares dans la matrice NPs. D'autre part, comme la température des cellules saines et cancéreuse diffère, la détermination locale de la température peut être intéressante et obtenue par l'étude de la luminescence d'une paire de terres rares judicieusement choisie.Ainsi des NPs de TiO2 et de HfO2 ont été synthétisées par voie hydrothermale, permettant un contrôle de leur taille et de leur morphologie. De plus, des terres rares, comme l'europium, le terbium et le gadolinium ont été insérées au sein des matrices d'oxyde d'hafnium permettant d'obtenir des nanoparticules multifonctionnelles, basées sur la détection par imagerie optique et magnétique et la détection de la température (nanothermomètre). Les NPs ont été caractérisées et des mesures de relaxivité ont été effectuées. La luminescence de ces NPs a été étudiée et a permis la mise au point d'un nanothermomètre avec une sensibilité de 0.1%.K-1. / Cancer is one of the main cause of mortality in the world. Recently, nanotechnologies have led tonew approaches in cancer therapy. In this context, it is important to design multimodal nanoparticles (NPs) andassess their therapeutic potential. The inorganic NPs studied here are based on metal oxides (e.g., TiO2 and HfO2)exhibiting functionalities that allow their localization and tracking using various techniques (MRI, luminescence),as well as their quantification. For this purpose, rare-earth elements are inserted in the metal oxide matrices. Asthe lethal temperatures for healthy and tumor cells are different, it is also important to ascertain thetemperature of the cells during ionizing radiation treatment. This may be achieved based on the light emissionof suitable pairs of rare-earth elements.Thus, titania and hafnia nanoparticles were synthesized by the hydrothermal method enabling the control ofmorphology and size. Furthermore, the hafnia matrices were doped with rare-earth elements, such as europium,terbium and gadolinium, endowing NPs with functionalities such as luminescence tracking, magnetic resonanceimaging and nanothermometry. The chemical characterizations were performed and the relaxivity constantswere assessed. The luminescence response was also studied, and one nanothermometer with a sensitivity atroom temperature ca. 0.1 %.K-1 was obtained.

En 2006 Dilmanian et al. ont proposé une méthode d'irradiation par rayonnement synchrotron innovante appelée minifaisceaux. L'irradiation de tumeur par minifaisceaux monochromatiques consiste en un motif fractionné spatialement de faisceaux de rayons X submillimétriques produits par un synchrotron. Afin d'obtenir une dose homogène dans le volume cible, deux incidences orthogonales sont entrecroisées. Le tissu sain environnant ne subit que l'irradiation fractionnée, entre les faisceaux la dose n'est dûe qu'au diffusé et l'énergie déposée y est donc 10 à 15 fois inférieure à celle déposée sur les axes des faisceaux. Cela permet un effet protecteur des tissus sains tout en distribuant de fortes doses à la tumeur. Cette thèse porte sur le développement de la méthode expérimentale des minifaisceaux monochromatiques, ce qui comprend le contrôle de la géométrie d'irradiation, la dosimétrie expérimentale et l'étude Monte Carlo correspondante. Afin d'évaluer son efficacité, des études précliniques ont été réalisées sur un modèle de tumeur cérébrale implantée chez le rat (F98). Un suivi de traitement est réalisé par de l'imagerie anatomique et fonctionnelle afin d'évaluer son efficacité. L'imagerie de perfusion cérébrale (menant aux volumes et débits sanguin cérébrales, au temps de transit moyen) est d'après la littérature un moyen efficace de pronostique du résultat du traitement. Les paramètres clés de la vascularisation cérébrale sont principalement étudiés par imagerie IRM, du fait de l'innocuité de ce type d'imagerie. La Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) est une modalité d'imagerie dont les performances sont proches des limites théoriques dans l'obtention de mesures absolues des concentrations d'agent de contraste et peut être utilisé en tant que gold-standard. Les modèles pharmacocinétiques utilisés nécessitent comme paramètre d'entrée des concentrations d'agent de contraste en fonction du temps. La relation entre le signal obtenu par IRM et la concentration d'agent de contraste est très complexe et difficilement quantitative. Une comparaison des mesures de perfusion effectuées par IRM et par SRCT a été effectuée afin de calibrer les mesures IRM. / An innovative method of synchrotron radiation therapy, called minibeams, was proposed by A. Dilmanian et al. in 2006. Minibeams consists in tumor irradiation with monochromatic submillimetric x-ray beams spatially fractionated produced by a synchrotron source. To obtain a homogeneous dose in the target volume, an interleaving is realized using two orthogonal incidences. Adjacent healthy tissue is only partially irradiated by minibeams, the areas between the beams only receive scattered radiation and therefore the energy deposited is 10 to 15 times lower than on one minibeam axis, leading to a sparing effect of healthy tissue even when a high dose is deposited in the target volume. The thesis project is the development of this experimental method of monochromatic minibeams, which involves the control of the irradiation geometry, the control of dosimetry and its modeling by Monte Carlo simulations. To evaluate the method, preclinical experiments on models of brain tumors implanted in rats (F98) are performed. Follow-up by anatomical and functional imaging is carried out to evaluate the effectiveness of the treatment. Functional imaging of cerebral perfusion (volume and cerebral blood flow, mean transit time of heavy elements) appears to be associated in the literature as a relevant method for monitoring prognostic. The key parameters of the cerebral vasculature are mainly studied in magnetic resonance imaging (MRI), because of the harmlessness of this imaging modality. The relation between MRI signal and contrast agent concentration is very complex and no quantitative relationship is well known. Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) is an imaging modality with performances to measure absolute contrast agent concentration very close to the theoretical limits and can be used as gold-standard. The used pharmacokinetic models need as input parameters a contrast agent concentration versus time. A comparison of perfusion measurements between MRI and SRCT has been done in order to calibrate MRI measurements.

L’optimisation de la planification des traitements par rayons ionisants est bénéfique tant aux patients qu’aux structures de soins bien que particulièrement difficile du fait de la rareté des ressources et de l'importante répétition des séances. Face à cette problématique, un modèle d'optimisation linéaire à nombres entiers a été créé permettant de planifier des protocoles de traitement complexes tout en prenant en compte la disponibilité des patients ainsi que des radiothérapeutes qui les suivent avec pour résultat une amélioration significative des performances sur des indicateurs couvrant les ressources humaines et matérielles ainsi que les délais de prise en charge. De plus nous avons développé des solutions adaptées à des contextes concrets : i) une planification heuristique de la trajectoire des patients au sein du Centre de Protonthérapie d’Orsay (CPO) assortie d'indicateurs de performances, et ii) une adaptation au monde hospitalier de la solution industrielle de planification PREACTOR permettant de conserver la finesse obtenue dans les modélisations linéaires tout en tirant parti des capacités de résolution des heuristiques complexes intégrées à PREACTOR / Ionizing therapy treatment scheduling optimization can improve both patients’ care and care structures’ efficiency. Despite its complexity, mainly because of scarce resources and essential care activities’ repetition, we designed a linear programming model which allows scheduling complex treatment protocols better than existing models on several performance indicators regarding material and human resources while minimizing waiting times and taking into account both patients’ and radiotherapists’ availabilities. Furthermore, we developed two practical applications of heuristic scheduling methods : i) a constructive heuristic scheduling model for the Protontherapy Center of Orsay (CPO) able to plan whole care trajectory base on available resources and ii) an healthcare adaptation of the industrial scheduling platform PREACTOR which achieve linear model's precision resolved through complex heuristics from PREACTOR

La thèse porte sur la conception d'un prototype logiciel ayant pour but l'évaluation de l'offre et de la demande pour les centres utilisant des traitements innovants en radiothérapie (hadronthérapie, tomothérapie, stéréotaxie, Cyberknife . . .). Le domaine applicatif visé est le domaine médical. L'étude menée porte également sur la modélisation du comportement du patient face à ces nouvelles technologies, sur leur mise en place et leur utilisation au sein des établissements de santé. Dans notre étude, nous modélisons des facteurs très importants tels que la qualité de vie du patient et sa prise en charge au niveau hospitalier. Nous nous intéressons au coût d'installation et d'entretien des nouvelles technologies. Nous comparons les nouvelles techniques utilisées en radiothérapie avec celles déjà existantes et bien évaluées. La comparaison est effectuée sur plusieurs critères, comprenant les critères médicaux et les critères financiers, dont le remboursement par la sécurité sociale enFrance. L'outil logiciel correspondant est construit en utilisant des techniques de modélisation multi-agents, en intégrant les techniques et le savoir-faire médicaux, ainsi que des modèles épidémiologiques pour caractériser les patients concernés et les thérapies correspondantes dans les centres de radiothérapie. Des méthodes économiques sont implémentées pour évaluer les coûts correspondants. / The main subject of the thesis is the modelling and the implementation of a software prototype for evaluating the supply and the demand for radiotherapy centers using innovative therapies (such as hadrontherapy, tomotherapy, stereotaxy, Cyberknife, . . .). The prototype should be used in the medical domain. The patient behaviour with respect to those new technologies is studied as well as their utilization in health institutions. The study takes into account important factors such as the quality of life of the patient and its treatment in a hospital. The costs of installation and maintainance are included in the tool. The new innovative radiotherapy techniques are compared with the existing ones. The comparison is based on medical and financial criteria, including refunding by the French public health insurance system. The software is based on multi-agent systems, and integrates medical knowledge as well as epidemiologic models for characterizing patients and relevant radio-therapies. Economical methods are also implemented for evaluating the associated costs.