Le cancer est une des premières causes de mortalité dans le monde. Avec la chirurgie, la radiothérapie est une des thérapies curatrices essentielles en cancérologie. Elle consiste à utiliser les propriétés des rayonnements ionisants pour induire la mort des cellules cancéreuses. Néanmoins, du fait de la radiorésistance d’un certain nombre de tumeurs, nécessitant des doses délivrées intolérables pour les tissus sains environnants, de nombreux développements sont en cours pour limiter la dose délivrée et augmenter la radiosensibilité des tumeurs actuellement radio-résistantes. Parmi les stratégies envisagées, l’utilisation de nanoparticules théranostiques inorganiques ouvre des perspectives très intéressantes car il deviendrait possible de faire parvenir en quantité suffisante ces nanoparticules dans une tumeur après injection intraveineuse. Au sein du Laboratoire de Physico-Chimie des Matériaux Luminescents, les physico-chimistes ont développé des nanoparticules inorganiques d’un diamètre inférieur à 5 nm, permettant leur injection intraveineuse et leur élimination urinaire. Notre travail de thèse a porté sur la validation préclinique de deux types de nanoparticules (1- à coeur d’oxyde de gadolinium ; 2- nanoparticules d’or) en tant qu’agents radiosensibilisants permettant d’augmenter l’effet de la radiothérapie externe par rayons X sur divers types de tumeurs radio-résistantes : le gliosarcome, le carcinome épidermoïde du larynx et l’ostéosarcome. Les résultats obtenus aussi bien pour les nanoparticules d’oxyde de gadolinium que pour les nanoparticules d’or sont très prometteurs et laissent entrevoir un potentiel d’application en tant qu’agents de thérapie guidée par l’imagerie. / Cancer is a leading cause of death worldwide. With surgery, radiation therapy is an essential to cure tumors. Radiotherapy consists in using the properties of ionizing radiations to induce cancer cell death. However, because of the radioresistance of some tumors, requiring unacceptable dose delivered to surrounding healthy tissue, many developments are underway to limit the dose and increase the radiosensitivity of radio-resistant tumors. Among the proposed strategies, the use of inorganic theranostic nanoparticles opens very interesting perspectives since it should be possible to target sufficient nanoparticles into the tumor of interest following an intravenous injection. In the Laboratoire de Physico-Chimie des Matériaux Luminescents, chemists have developed inorganic nanoparticles with diameters below 5 nm, allowing their intravenous injection and urinary excretion. Our thesis has focused on the preclinical validation of two types of nanoparticles (1- based on gadolinium oxide, 2- based on gold) as radiosensitizing agents to increase the effect of external beam X-ray radiation on various types of radioresistant tumors : gliosarcoma, squamous cell carcinoma of the larynx and osteosarcoma. The results for both gadolinium oxide nanoparticles and gold nanoparticles are very promising and open the way for potential applications for imaging-guided therapy.

Le cancer de la prostate est un problème de santé publique majeur. L’exercice physique régulier fait désormais partie des moyens bien décrits pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer. Une activité physique quotidienne est donc recommandée pendant et après le traitement. Toutefois, aucune étude ne s’est intéressée aux interactions potentielles entre l’exercice physique, la consommation d’antioxydants et la radiothérapie. L’absence de connaissances sur les mécanismes moléculaires associés à ces stratégies connues pour moduler le stress oxydant, un facteur crucial dans l’évolution de la carcinogenèse prostatique, soulève aujourd’hui une question majeure : l’exercice physique influence-t-il la progression tumorale ? Les objectifs de ce travail de thèse étaient de déterminer les effets de l’exercice physique, combinée ou non à d’autres stratégies, sur la progression du cancer de la prostate et d’identifier des mécanismes moléculaires notamment redox-sensibles impliqués dans ces effets. En s’appuyant sur différentes études in vitro et in vivo, nos travaux ont mis en évidence que l’exercice physique prévient la progression du cancer de la prostate via la régulation du statut redox et de voies de signalisation redox-dépendantes, ou via une modulation de la cholestérolémie ou encore du profil d’expression des miRNAs. Nos travaux démontrent également que l’exercice physique associé à la prise d’antioxydants alimentaires inhibe les effets antiprolifératifs de ces stratégies isolées, et inversement, que l’exercice physique potentialise l’efficacité de la radiothérapie. / Prostate cancer is a major public health problem. It has now been widely recognized that regular physical exercise improves the quality of life of cancer patients. Thirty minutes of physical activity a day is recommended during and after treatment. However, potential interactions of physical exercise, dietary antioxidant intake and radiotherapy have not yet been studied. The lack of knowledge on molecular mechanisms associated with these strategies known to modulate oxidative stress, a key factor in prostate cancer evolution, raises a question: does physical exercise influence the efficiency of patient management and tumor evolution? The objectives of this work was to determine the effects of physical exercise, combined or not with others strategies, on prostate cancer progression and to identify redox sensitive-molecular mechanisms involved in these effects. We used different in vitro and in vivo approaches to achieve these aims. Our researches underline the essential role of physical exercise in prevention of prostate tumor progression, through a redox state and signaling pathways regulation, but also through a modulation of cholesterol levels or miRNA expression profiles. We also demonstrate that physical exercise associated to dietary antioxidant consumption limits anti-proliferative effects of these isolated treatments. Inversely, we reported that regular physical exercise enhances radiotherapy efficiency

Cette recherche traite de la participation des patients à la sécurité des soins en radiothérapie, qui se définit comme les actions mises en œuvre par les patients pour réduire la probabilité d’erreurs médicales et/ou pour atténuer les effets des erreurs lorsqu’elles surviennent effectivement. La sécurité des patients en radiothérapie est devenue une priorité centrale pour les politiques publiques suite aux accidents récents survenus à Épinal, Toulouse ou Grenoble pour les plus emblématiques. Dans ce contexte, la participation des patients peut être un moyen d'amélioration de la sécurité des soins. L’objectif général de cette étude est de comprendre la dynamique constructive des capabilités des patients dans la coproduction d’un soin sûr et efficace. Les capabilités des patients se définissent comme les contributions réelles faites par ces derniers et visant à assurer la sécurité et l'efficacité des soins.L'étude est menée dans les services de radiothérapie d’un hôpital et d'un centre de lutte contre le cancer. Plusieurs méthodes ont été combinées pour analyser l'activité de travail des manipulateurs, des patients et de l’activité conjointe entre ces deux partenaires : des observations des séances de traitement, des entretiens semi- directifs avec des manipulateurs et des patients, des auto- et allo -confrontations avec des manipulateurs et des entretiens d'explicitation avec des patients.Les résultats décrivent les contributions effectives mises en œuvre par les patients, et montrent que la coopération du patient agit comme une barrière de sécurité supplémentaire qui renforce la sécurité et l'efficacité du traitement. L'environnement et la durée de radiothérapie (traitement répétitif sur plusieurs semaines) sont des ressources externes qui fournissent une opportunité créative pour le patient d’apprendre de la situation et de l'évaluer en observant ce qui se passe. L'étude s’attache également à analyser les facteurs qui permettent (facteurs dits « positifs ») ou au contraire empêchent (facteurs dits « négatifs ») de convertir les capacités des patients en capabilités, c’est-à-dire en contributions effectives. Les facteurs de conversion positifs sont relatifs aux patients (connaissance des risques associés aux soins, motivation personnelle), au collectif manipulateur-patient (objectif commun, synchronisation cognitive, synchronisation opératoire) et aux manipulateurs (construction d’une relation de confiance, encouragement et renforcement positif). Cependant, les capabilités des patients ne sont pas toujours optimisées et les fortes pressions temporelles rencontrées par les manipulateurs dans leur pratique peuvent empêcher leur développement.Cette étude a permis de montrer qu’il y a une volonté conjointe des professionnels et des patients d’aller ensemble vers une meilleure coopération. Elle montre également que la coopération du patient est une nécessité qui reste encore méconnue et sous-exploitée, alors qu’elle permettrait probablement de réduire le nombre de situations et des comportements à risques des patients. Cette participation active, si elle ne doit en aucun cas être exigée et être une source d’anxiété supplémentaire pour le patient, mérite d’être développée et encouragée. / This research deals with patient participation to patient safety, which can be defined as the actions taken by patients to reduce the likelihood of medical errors and / or mitigate the effects of errors when they do occur. Patient safety in radiotherapy has become a central priority for public policies further to the recent accidents arisen at Épinal, Toulouse and Grenoble for the most symbolic. In this context, patient participation may be a way of improvement of patient safety. The general objective of this study is to understand the constructive dynamics of patient capabilities in the co-production of a safe and effective care. Patient capabilities are defined as the actual contributions made by patients to ensure the safety and effective of care.The study was conducted in the radiotherapy departments of a public hospital and of a cancer center. Several methods have been combined to analyze the work activity of radiographers, of patients and of joint activity between the two partners : observations of treatment sessions, semi-structured interviews with manipulators and patients, self- and allo-confrontations with radiographers and elicitation interviews with patients.The results describe the actual contributions carried out by patients and show that patient cooperation acts as an additional safety barrier for patient safety. The environment of care and the duration of radiotherapy (repetitive and long treatment) constitute external resources, which provide a creative opportunity for the patient to learn from the situation and to evaluate it by observing what happens. The study also attempts to analyze the factors that allow ("positive" factors) or prevent ("negative" factors) patient capacities to become capabilities, i.e. actual contributions. The positive conversion factors are relative to the patients (knowledge of risks associated to care, personal motivation), to the collective (common objective, cognitive synchronization, operative synchronization) and to radiographers (construction of a trust relationship, encouragement and positive strengthening). However, patient capabilities are not always optimized and the strong work-related temporal pressures can prevent their development.This study highlights that there is a common will of professionals and patients to go together towards a better cooperation. It also shows that patient cooperation is a necessity that remains still unknown and underexploited, while it would likely reduce the number of risky situations and patients’ risky behaviors. Even if this active participation should not be required and be an additional source of anxiety for the patient, it should be developed and encouraged.

La diffusion Compton inverse est un moyen unique pour produire des rayons X quasi-monochromatiques via l'interaction entre des électrons relativistes et une impulsion laser. Ce processus présente l'avantage de produire des flux très élevés de rayons X avec des énergies supérieures à quelques dizaines de keV. De plus, la divergence du faisceau de sortie est beaucoup plus grande que dans les sources de lumière synchrotron classiques et le faisceau de rayons X est donc plus facile à manipuler. Nous présentons une source de rayons X en construction à l'Université Paris-Sud, ThomX. Cette source utilise un faisceau d'électrons de 50 MeV qui interagit à 16,7 MHz avec une impulsion laser de quelques picosecondes dont la puissance moyenne est à l'état de l'art avec 600 kW, permettant de produire des rayons X entre 30 et 50 keV avec un flux de 10^{13} ph/s. Cette gamme d'énergie ainsi que la dépendance énergie-angulaire provenant du processus physique conviennent aux applications sociétales comme la radiothérapie ou l'histoire de l'art.Une cavité optique de très haute finesse (> 24000) est utilisée comme prototype pour effectuer des travaux de R&D pour la source ThomX. 400 kW de puissance laser moyenne ont été stockés avec succès dans cette cavité, en utilisant un faisceau laser d'entrée de seulement 40 W. Ce résultat, unique au monde, permet d'envisager l'achèvement de la source de rayons X de faible coût et de haut flux ThomX. Cette thèse explique les études expérimentales et analytiques qui ont été réalisées pour atteindre cette performance, dont une généralisation du processus d'empilement des impulsions laser pour les faisceaux laser ayant une fréquence de répétition différente de celle de la cavité, et les méthodes développées pour l'amélioration expérimentale du couplage spatial. / Inverse Compton Scattering provides a unique way to produce quasi-monochromatic X-rays via the interaction of relativistic electrons with a laser pulse. This process has the advantage of producing very high fluxes of X-rays with energies above a few tens of keV. In addition the output beam divergence is much larger than in classical synchrotron light sources and the X-ray beam is thus easier to manipulate. We present an X-ray source under construction at Paris-Sud University, ThomX. This source uses a 50 MeV electron beam that collides at 16.7 MHz with a few picoseconds pulsed laser beam whose power is enhanced at the state of the art 600 kW average power to produce X-rays between 30 and 50 keV with a flux of 10^{13} ph/s. This energy range as well as the energy-angular dependence coming from the physical process are suitable for societal applications like radiotherapy or art history.A very high finesse optical cavity (> 24000) is used as a prototype to perform R&D for the ThomX source. 400 kW of average laser power have been successfully stored in this cavity, using an input laser beam of only 40 W. This result, unique in the world, is a pathway towards the completion of the low-cost, compact, high flux X-ray source ThomX. This thesis explains the experimental and analytical studies that have been performed to reach this performance, including a generalization of the process of laser pulse stacking to frequency-detuned laser beams, and the methods developped for experimental spatial coupling enhancement.

L’arrivée des nanobiotechnologies en cancérologie apporte un nouveau souffle dans le traitement des cancers. Les travaux réalisés par Olivier Tillement et ses collaborateurs ont permis de montrer que les nanoparticules de gadolinium (GdBN) sont capables d’augmenter d’une part la qualité d’imagerie par résonance magnétique (IRM) mais également d’augmenter les effets des rayonnements ionisants (IR) sur les tumeurs. Des études précliniques sur des tumeurs de glioblastome greffées sur des souris C57BL/6 ont permis de révéler la capacité de la combinaison GdBN+IR à favoriser une régression tumorale. Néanmoins, les processus de morts cellulaires impliqués sont partiellement connus. Nos résultats ont permis de démontrer que ce traitement produit un stress oxydatif généré par une NADPH oxydase. Ce stress oxydatif déclenche un arrêt de la prolifération des cellules qui dépend de la protéine p21 et qui déclenche un processus de sénescence cellulaire et le cannibalisme des cellules irradiées. Le cannibalisme cellulaire ainsi déclenché aboutit à l’élimination de cellules internalisées. Ainsi, l’ensemble de ces résultats nous a permis de révéler que la combinaison des GdBN et de l’irradiation contribue à l’élimination de cellules cancéreuses en déclenchant la sénescence des cellules irradiées ainsi qu’un mécanisme original de mort cellulaire, le cannibalisme cellulaire. / The nanotechnology aims to help in the cancer treatment. Olivier Tillement and his colleagues have demonstrated that the Gadolinium-Based Nanoparticle (GdBN) can improve Magnetic Resonance Imaging (MRI) and increase radiotherapy effects. Pre-clinical studies show that the combination of GdBN with ionizing radiation is associated with tumor regression. However, the molecular and cellular processes involved this biological effect remain to be elucidated. Our results show that the combination of GdBN with IR generates oxidative stress through NADPH oxidase-dependent mechanisms, leads to cellular senescence and induces the cannibalistic activity of irradiated cells. Altogether, these results reveal that the combination of GdBN with IR promotes the killing of irradiated cells through the induction of cellular senescence and cellular cannibalism.

Au-delà des techniques conventionnelles de diagnostic et de suivi du cancer, l’analyse radiomique a pour objectif de permettre une médecine plus personnalisée dans le domaine de la radiothérapie, en proposant une caractérisation non invasive de l’hétérogénéité tumorale. Basée sur l’extraction de paramètres quantitatifs avancés (histogrammes des intensités, texture, forme) issus de l’imagerie multimodale, cette technique a notamment prouvé son intérêt pour définir des signatures prédictives de la réponse aux traitements. Dans le cadre de cette thèse, des signatures de la récidive des cancers du col utérin ont notamment été développées, à partir de l’analyse radiomique seule ou en combinaison avec des biomarqueurs conventionnels, apportant des perspectives majeures dans la stratification des patients pouvant aboutir à une adaptation spécifique de la dosimétrie.En parallèle de ces études cliniques, différentes barrières méthodologiques ont été soulevées, notamment liées à la grande variabilité des protocoles et technologies d’acquisition des images, qui entraîne un biais majeur dans les études radiomiques multicentriques. Ces biais ont été évalués grâce à des images de fantômes et des images multicentriques de patients pour l’imagerie TEP, et deux méthodes de correction de l’effet de stratification ont été proposées. En IRM, une méthode de standardisation des images par harmonisation des histogrammes a été évaluée dans les tumeurs cérébrales.Pour aller plus loin dans la caractérisation de l’hétérogénéité intra-tumorale et permettre la mise en œuvre d’une radiothérapie personnalisée, une méthode d’analyse locale de la texture a été développée. Adaptée particulièrement aux images IRM de tumeurs cérébrales, ses capacités à différencier des sous-régions de radionécrose ou de récidive tumorale ont été évaluées. Dans ce but, les cartes paramétriques d’hétérogénéité ont été proposées à des experts comme des séquences IRM additionnelles.À l’issue de ce travail, une validation dans des centres extérieurs des modèles développés, ainsi que la mise en place d’essais cliniques intégrant ces méthodes pour personnaliser les traitements seront des étapes majeures dans l’intégration de l’analyse radiomique en routine clinique. / Beyond the conventional techniques of diagnosis and follow-up of cancer, radiomic analysis allows to personalize radiotherapy treatments, by proposing a non-invasive characterization of tumor heterogeneity. Based on the extraction of advanced quantitative parameters (histograms of intensities, texture, shape) from multimodal imaging, this technique has notably proved its interest in determining predictive signatures of treatment response. During this thesis, signatures of cervical cancer recurrence have been developed, based on radiomic analysis alone or in combination with conventional biomarkers, providing major perspectives in the stratification of patients that can lead to dosimetric treatment plan adaptation.However, various methodological barriers were raised, notably related to the great variability of the protocols and technologies of image acquisition, which leads to major biases in multicentric radiomic studies. These biases were assessed using phantom acquisitions and multicenter patient images for PET imaging, and two methods enabling a correction of the stratification effect were proposed. In MRI, a method of standardization of images by harmonization of histograms has been evaluated in brain tumors.To go further in the characterization of intra-tumor heterogeneity and to allow the implementation of a personalized radiotherapy, a method for local texture analysis has been developed. Specifically adapted to brain MRI, its ability to differentiate sub-regions of radionecrosis or tumor recurrence was evaluated. For this purpose, parametric heterogeneity maps have been proposed to experts as additional MRI sequences.In the future, validation of the predictive models in external centers, as well as the establishment of clinical trials integrating these methods to personalize radiotherapy treatments, will be mandatory steps for the integration of radiomic in the clinical routine.

Ballista est un nouveau système de planification de traitement qui a été développé en alternative à la radiothérapie par modulation d'intensité. L'optimisation à la base de ce dispositif contrôle la configuration des plans de traitement ainsi que le poids des différents champs générés en vue de moduler la radiation. Malgré sa grande flexibilité, Ballista se limite toutefois à la création de plans monoénergétiques. Ce mémoire s'est donc penché sur le rôle de l'énergie dans les plateformes de planification inverse. Le fonctionnement de Ballista s'appuie sur l'emploi de deux engins d'optimisation distincts : un algorithme de recuit simulé qui gère la configuration du traitement et un algorithme de quasi-Newton avec contraintes qui fixe le poids des différents champs. Afin de tirer profit de la nature bidimensionnelle du système, l'introduction de l'énergie en tant que variable versatile se fait par le biais de l'une ou l'autre de ces techniques de calcul. / Cette stratégie permet de créer des plans multiénergétiques qui possèdent une ou plusieurs énergies par incidence. Une étude rétrospective détaillée de l'efficacité du système a été réalisée sur la base de cinq patients atteints d'un cancer pulmonaire avancé. L'optimisation de l'énergie a en fait permis d'améliorer la conformité des traitements, mais surtout de limiter la dose délivrée aux poumons sains, l'organe à risque le plus problématique pour ce type d'irradiation. L'introduction de ce paramètre dans les procédés d'optimisation semble donc améliorer sensiblement la qualité des plans produits sans alourdir inutilement le poids clinique de la planification.

Les méthodes Monte Carlo pour la planification de traitement par faisceaux d'électrons représentent une avancée significative en termes de précision de calcul de dose, comparativement aux algorithmes conventionnels de faisceaux pinceaux. Le système de planification de traitement Eclipse (Varian, Palo Alto, Ca) offre un nouvel algorithme rapide de calcul de dose par méthode Monte Carlo pour des faisceaux d'électrons de hautes énergies. Plusieurs tests ont été effectués afin d'explorer le comportement du système dans plusieurs configurations rencontrées dans les pratiques cliniques. La première série de tests a été effectuée dans un fantôme homogène d'eau. Les distributions de dose mesurées et calculées ont été comparées pour différentes combinaisons d'énergie, d'ap-plicateur et de profondeur. Ensuite, quatre différents fantômes hétérogènes simulant des matériaux de haute et basse densité furent construits afin d'explorer différentes conditions d'hétérogénéités : un petit cylindre d'air, un fantôme de poumon, un fantôme de paroi thoracique et un fantôme anthropomorphique. Enfin, l'évaluation de l'algorithme Monte Carlo s'est terminée avec l'étude rétrospective de deux cas cliniques. Comparativement à l'algorithme de faisceaux pinceaux de Pinnacle, les calculs Monte Carlo prédisent plus précisément les larges perturbations de dose dues aux hétérogénéités.

L'irradiation de la paroi thoracique après mastectomie permet de diminuer les risques de récidive locorégionale du cancer du sein, et d'augmenter la survie à long terme. Lors du traitement, deux faisceaux d'électrons jointifs combinés avec la technique du générateur de pénombre s'avèrent parfois utiles, lorsque la quantité de poumon irradiée en photons est trop importante. Cependant, les logiciels de planification des traitements ne sont pas prévus pour représenter cette technique. Une méthode pour implémenter la technique dans le système de planification commercial Pinnacle3 a donc été établie : le modèle est basé sur une superposition de sous-champs suivant une distribution gaussienne d'intensités. Des mesures avec une chambre à ionisation ont permis d'optimiser le choix des paramètres de superposition selon l'énergie et les caractéristiques du générateur de pénombre. Par ailleurs, un programme qui permet l'automatisation de la création des sous-champs et du calcul de leur pondération, a été développé. Ces outils permettent pour la première fois d'illustrer fidèlement les traitements des parois en électrons avec générateurs de pénombre. D'une part, les résultats du modèle sur une surface plane correspondent aux mesures et respectent les effets du générateur de pénombre. D'autre part, la planification sur un cas clinique démontre une diminution d'environ 30% du surdosage dans la région de la jonction, ce qui rend la planification plus représentative de la réalité. La pertinence des déplacements de jonctions souvent utilisés en clinique peut maintenant être évaluée objectivement.

Ce projet vise à élaborer un outil de calcul dosimétrique pour les traitements de thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP) au ¹⁷⁷Lu-octréotate. Pour ce faire, des images tomographiques par émission monophotonique et tomodensitométriques (TEM/TDM) acquises environ 4, 24 et 72 heures après l’administration du radiopharmaceutique sont recalées et quantifiées pour obtenir la biodistribution 4D du composé. Ces images permettent de calculer le taux de dose lors de la séance d’imagerie correspondante. Ces calculs sont réalisés sur processeurs graphiques afin de paralléliser le calcul de la dose. L’utilisation d’une régression biexponentielle permet d’établir les courbes de taux de dose en fonction du temps, qui sont intégrées pour obtenir la dose absorbée dans les régions étudiées. L’étude des patients ayant été traités au centre hospitalier universitaire (CHU) de Québec a permis de vérifier les résultats obtenus avec le code, en plus de s’intéresser à la prédiction de la dose rénale et la proportion de la dose absorbée due au rayonnement γ.