Cette thèse porte sur la sécurité des patients, plus particulièrement dans le domaine de la radiothérapie, spécialité médicale qui utilise des rayonnements ionisants pour le traitement des cancers. Si cette technique contribue à l'amélioration de la prise en charge des patients, elle présente des risques qui peuvent conduire à des conséquences graves sur leur santé, comme en témoignent les derniers accidents ayant eu lieu en France. Le caractère collectif de la construction des traitements notamment, engageant quatre métiers différents, peut être à la fois une source de défaillance et une ressource pour la sécurité. L'objectif de cette thèse est d'apporter des éléments de compréhension sur la gestion de la sécurité en radiothérapie et de fournir des pistes d'amélioration de la sécurité des patients, au travers du développement de la culture collective de sécurité. Plus spécifiquement, il s'agit de comprendre comment les professionnels gèrent, individuellement et collectivement, les contraintes et les ressources disponibles afin de répondre aux objectifs de production de la santé et de la sécurité des patients. Pour ce faire, trois études empiriques ont été conduites : dans un premier temps, 14 sujets (médecins, physiciens médicaux, dosimétristes et manipulatrices) ont analysé des situations d'écart à la norme ; dans un second temps, l'activité des manipulatrices a été analysée au moyen d'observations in situ ; dans un dernier temps, 14 physiciens médicaux ont pu, via des allo-confrontations individuelles, commenter des dosimétries réalisées par leurs confrères. Cinq résultats principaux ont été mis en évidence : - le manque de procédures formelles relatives à la sécurité des patients ; - l'existence de sous-cultures de sécurité propres aux professions et aux établissements ; - une gestion de la sécurité qui repose sur la sécurité gérée, c'est-à-dire fondée sur les connaissances que possèdent les opérateurs sur les situations, l'organisation et l'activité de leurs collègues, et qui, dans la majorité des cas, s'éloigne des règles formelles ; - une gestion de la qualité qui repose davantage sur les règles formelles (qualité réglée), issues des référentiels thérapeutiques et des démarches d'assurance-qualité ; - un besoin de développement durable de la culture collective de sécurité, c'est-à-dire fondée sur la conscience partagée à propos des risques, d'une part, et sur la présence de l'activité de tous dans l'activité de chacun, d'autre part. L'analyse de la sécurité (ou de l'insécurité) dans ce secteur médical peut fournir des idées nouvelles quant aux modèles de fiabilité humaine et organisationnelle. Cette thèse débouche sur une vision de la sécurité totale qui articule qualité et sécurité – réglées ou gérées – où la qualité est tributaire de la sécurité. Les résultats ont montré que la sécurité totale repose en partie sur la connaissance du travail des collègues. De manière générale et de façon à pouvoir assurer la sécurité totale, c'est-à-dire la production de la qualité (santé) en sécurité, il faut accorder aux organisations des ressources matérielles et humaines ainsi qu'une place au développement du collectif et de l'organisation prescrite.

La planification automatique des traitements de radiothérapie n´ecessite un calcul très rapide de la dose délivrée au patient. Nous proposons de réaliser ce calcul en segmentant le fantôme du patient en mailles homogènes, et en associant aux mailles des projections vers des distributions précalculées en milieux homogènes, ainsi que des pondérations gérant les hétérogénéités. Le calcul de dose se fait en deux étapes. La première étape concerne les mailles : les projections et pondérations y sont paramétrées en fonction de critères physiques et géométriques. La seconde étape concerne les voxels : la dose y est calculée en évaluant les fonctions préalablement associées à leur maille. Cette méthode est très rapide, notamment quand le nombre de points d'intérêt est limité (quelques centaines), les résultats étant dans ce cas obtenus en moins d'une seconde. Avec de telles performances, la planification automatique des traitements de radiothérapie devient parfaitement envisageable.

Ce travail de thèse présente la conception et la mise en œuvre de méthodes innovantes d'évaluation quantitative et automatique de la qualité des outils de planification géométrique des traitements en radiothérapie externe. Le contrôle de qualité des systèmes de planification des traitements (TPS) est obligatoire en France et dans le monde de par les risques encourus, mais les outils physiques<br />recommandés pour mener à bien ce contrôle de qualité sont inadaptés. Nous présentons une nouvelle méthodologie de contrôle qualité basée sur la définition d'Objets-Tests Numériques (OTN) qui sont directement introduits dans le TPS sans passer par le capteur. Ces objets numériques sont définis à la fois sous des représentations continues et discrètes cohérentes. Les réponses des TPS aux OTN d'entrée sont comparées aux résultats théoriques grâce à des figures de mérite spécifiquement définies pour chaque type de données. Ce procédé permet alors d'évaluer quantitativement et automatiquement la qualité des TPS. Les tests effectués au cours de ce travail ont permis de valider nos solutions de contrôle qualité pour les outils de contourage automatique, d'expansion et d'érosion automatiques, de positionnement de l'isocentre, de conformation du collimateur, de génération des radiographies digitales reconstruites, de positionnement des marqueurs cutanés, ainsi que pour la rotation du collimateur, l'incidence, la divergence et les dimensions des faisceaux affichés. Les solutions d'assurance qualité des TPS que nous proposons dans ce travail sont donc rapides et efficaces d'une part (aucune acquisition par le capteur source, manipulations réduites), et plus précises d'autre part, de par l'équivalence continue-discrète mise en place à la source de la modélisation.

La Thérapie par MicroFaisceaux (MRT) et la Thérapie Stéréotaxique par Rayonnement Synchrotron (SSRT) sont des techniques innovantes de radiothérapie expérimentale développées actuellement à l'ESRF. L'utilisation de modèles tumoraux différents pour chaque technique limite leur comparaison. <br />En MRT, sur rats porteurs de tumeur 9L, la médiane de survie des rats contrôle est doublée (de 20 jours à 40 jours) lors d'irradiation avec un espacement de 200 µm entre les microfaisceaux voire triplée (67 jours) à 100 µm d'espacement (mais provoquant alors d'importantes lésions du tissu sain). L'influence importante du collimateur multifentes, a également été démontrée. La combinaison de diverses drogues avec la technique de MRT a été testée. Des résultats prometteurs (médiane de survie de 40 jours et 30% de survivants à long terme) sont obtenus en injectant du gadolinium en intracérébral avant une irradiation MRT en faisceaux croisés à 460 Gy. De plus, l'irradiation MRT de tumeurs à stade plus précoce permet de quadrupler la médiane de survie (79 jours) et d'obtenir 30% de survivants à long terme. La mise en place d'un ciblage de la tumeur par imagerie avant l'irradiation et l'utilisation d'un collimateur adapté permettront d'améliorer encore ces résultats. Les différences entre les deux modèles tumoraux utilisés en MRT (modèle 9L) et en SSRT (modèle F98) étant importantes des expériences comparatives MRT/SSRT ont été réalisées sur ces deux modèles. Les résultats obtenus montrent une efficacité proche des 2 techniques sur le modèle F98 et une meilleure efficacité de la MRT sur le modèle 9L. Ces résultats pourront permettre d'orienter le type tumoral adapté à chaque technique.

Contrôle de qualité dosimétrique des systèmes de planification des traitements par radiothérapie externe à l'aide d'Objets-Tests Numériques calculés par simulations Monte-Carlo PENELOPE En raison des besoins de précision et de l'importance des risques associés, les traitements anticancéreux par radiothérapie externe sont simulés sur des Systèmes de Planification des Traitements ou TPS avant d'être réalisés, afin de s'assurer que la prescription médicale est respectée tant du point de vue de l'irradiation des volumes cibles que de la protection des tissus sains. Ainsi les TPS calculent des distributions de dose prévisionnelles dans le patient et les temps de traitement par faisceau qui seront nécessaires pour délivrer la dose prescrite. Le TPS occupe une position clé dans le processus décisionnel des traitements par radiothérapie. Il est donc impératif qu'il fasse l'objet d'un contrôle approfondi des ses performances (contrôle de qualité ou CQ) et notamment de ses capacités à calculer avec précision les distributions de dose dans les patients pour l'ensemble des situations cliniques qu'il est possible de rencontrer. Les méthodes " traditionnelles " recommandées pour le CQ dosimétrique des algorithmes de calcul de dose implémentés dans les TPS s'appuient sur des comparaisons entre des distributions de dose calculées par le TPS et des distributions de dose mesurées sous l'appareil de traitement dans des Objets-Tests Physiques (OTP). Dans ce travail de thèse nous proposons de substituer aux mesures de dose de référence réalisées dans des OTP des calculs de distribution de dose dans des Objets-Tests Numériques, calculs réalisés grâce au code Monte-Carlo PENELOPE. L'avantage de cette méthode est de pouvoir d'une part, simuler des conditions proches de la clinique, conditions très souvent inaccessibles par la mesure du fait de leur complexité, et d'autre part, de pouvoir automatiser le processus de CQ du fait de la nature d'emblée numérique des données de référence. Enfin une telle méthode permet de réaliser un CQ du TPS extrêmement complet sans monopoliser les appareils de traitement prioritairement utilisés pour traiter les patients. Cette nouvelle méthode de CQ a été testée avec succès sur le TPS Eclipse de la société Varian Medical Systems.

Ce manuscrit est dédié au transport relativiste cinétique sous influence de champs magnétiques, identifié comme obstacle pour la modélisation et la simulation intégrée, dans le cadre de la Fusion par Confinement Inertiel (FCI). Une réalisation importante concerne le développement d'un code déterministe de référence, 2Dx-3Dv, de type Maxwell-Fokker-Planck-Landau, permettant la prise en compte de fonctions de distribution à large degré d'anisotropie. Ce travail se situe à l'interface de l'analyse numérique, des mathématiques appliquées, et de la physique des plasmas. Un deuxième résultat marquant concerne la dérivation d'un modèle collisionel multi-échelle, pour le transport d'électrons relativistes dans la matière dense. Des processus importants sont mis en évidence pour la FCI, et une analogie est menée vis-à-vis des processus de transport collisionels connus en radiothérapie. Enfin, un modèle mésoscopique aux moments angulaires, avec fermeture entropique, a été dérivé et utilisé pour le dépôt de dose pour la radiothérapie. Des schémas numériques précis, d'ordre élevé, et robustes, ont été développé dans ce cadre.

La protonthérapie est une technique innovante de traitement des cancers dans les zones critiques, telles que les yeux ou la base du crâne. Même si le phénomène physique d'interactions des protons dans les tissus est bien connu et présente des avantages pour la protonthérapie, il existe des incertitudes sur le parcours des protons liées aux hétérogénéités des tissus traversés en situation clinique et liées au calcul des paramètres du faisceau dans le planning de traitement qui contrebalancent les avantages théoriques des protons pour la délivrance de la dose. Des méthodes de contrôle de qualité de l'irradiation ont donc été proposées. La plupart reposent sur l'exploitation de la cartographie des émetteurs de positons générés lors de l'irradiation. Ceux-ci peuvent être détectés et quantifiés à l'aide de la tomographie par émission de positons (TEP), une technique d'imagerie médicale utilisée principalement pour établir le bilan d'extension des cancers par imagerie. Des acquisitions TEP ont donc été proposées et validées sur des fantômes et chez des patients après protonthérapie pour le contrôle du parcours des protons. Le contrôle s'effectue en comparant la distribution radioactive mesurée en TEP et la distribution β+ simulée. La simulation de l'activité positronique générée par les protons dans le milieu traversé peut être décomposée en plusieurs étapes : une étape de simulation du faisceau de protons, une étape de modélisation des interactions des protons dans l'objet irradié et une étape d'acquisition TEP. Différentes modélisations de ces étapes sont possibles. Au cours de cette thèse, nous avons proposé plusieurs modélisations pour les 3 étapes et nous avons évalué l'apport pour la qualité du contrôle de l'irradiation. Nous avons restreint notre évaluation à la vérification du parcours des protons. Ce travail de thèse s'appuie sur des irradiations en milieu homogène et inhomogène (dans un modèle de tête) réalisé au centre de protonthérapie d'Orsay. Les objets irradiés ont été transportés dans le Service Hospitalier Frédéric Joliot pour l'acquisition TEP. Nous avons comparé l'incertitude sur le parcours des protons à partir des modélisations de la distribution β+ obtenues : 1) En modélisant l'irradiation par un faisceau de protons sous une forme simplifiée et par simulation Monte Carlo. En modélisant la production des émetteurs β+ dans les tissus par simulation Monte Carlo avec le logiciel GEANT4 en incluant les modèles de physiques des versions 9.2 et 9.4 et en utilisant des sections efficaces ; 2) En modélisant l'acquisition TEP avec une modélisation simplifiée et une modélisation Monte Carlo de l'acquisition par la caméra TEP ; 3) Les résultats montrent qu'une modélisation simplifiée du faisceau n'affecte pas l'estimation du parcours des protons. La modélisation Monte-Carlo de la caméra permet de mieux modéliser le bruit présent dans le signal TEP mesuré en milieu homogène. Des résultats préliminaires de la modélisation de la caméra TEP sont présentés dans un modèle de tête (inhomogène). En conclusion, une modélisation simplifiée de la caméra TEP permet d'évaluer le parcours des protons en milieu homogène à 1 mm près, qui est équivalent à la reproductibilité de la mesure TEP post-irradiation telle qu'elle est mesurée par Knopf et al. (2008).

Une approche thérapeutique innovante utilisant l'adjonction d'éléments de numéro atomique élevé à une radiothérapie de basse énergie semble offrir une voie prometteuse pour le traitement des tumeurs cérébrales résistantes. Une telle technique est notamment développée sur la ligne médicale de l'ESRF (European Synchrotron Radiation Facility) utilisant un rayonnement monochromatique allant de 25 à 90 keV [Adam 2003, Adam 2006]. Des résultats encourageants ont été obtenus en traitant des souris cancéreuses après injection de nanoparticules d'or (AuNP) [Hainfeld 2004]. Cependant, les processus physiques et l'impact biologique issus de la photoactivation de nanoparticules sont encore aujourd'hui mal compris et ne peuvent être expliqués par des calculs de doses macroscopiques [Cho 2005, Zhang 2009]. Le but de ce travail est d'évaluer par simulation Monte Carlo l'augmentation locale de dose en présence de nanoparticules ainsi que les caractéristiques des électrons secondaires produits. Dans un premier temps, des simulations ont été réalisées en utilisant une géométrie cellulaire, de manière à comparer les données simulées aux expérimentations menées à l'ESRF. Des tests de clonogénicité ont été réalisés pour mesurer le taux de radiosensibilité des cellules pour une irradiation de 4 Gy (SER4Gy) en présence de gadolinium, pour différentes énergies d'irradiation (25 keV à 1250 keV). Ces études, expérimentales et numériques, ont permis l'évaluation de l'influence de la localisation du gadolinium au sein de la cellule et la forme de ce dernier (nanoparticules ou agent de contraste). D'autre part, une étude comparative a été menée pour caractériser le comportement d'une nanoparticule sous irradiation à une échelle nanométrique, en fonction de l'énergie de faisceau, du rayon de la nanoparticule et de l'élément lourd (or et gadolinium).

L'objectif de cette thèse est de fournir aux radiothérapeutes des outils de contourage automatique des structures à risque pour la planification de la radiothérapie des tumeurs cérébrales et de la région ORL.<br /><br />Nous utilisons pour cela un atlas anatomique, constitué d'une représentation de l'anatomie associée à une image de celle-ci. Le recalage de cet atlas permet de contourer automatiquement les organes du patient et ainsi obtenir un gain de temps considérable. Les contributions présentées se concentrent sur trois axes.<br /><br />Tout d'abord, nous souhaitons obtenir une méthode de recalage la plus indépendante possible du réglage de ses paramètres. Celui-ci, effectué par le médecin, se doit d'être minimal, tout en garantissant un résultat robuste. Nous proposons donc des méthodes de recalage permettant un meilleur contrôle de la transformation obtenue, en passant par des techniques de rejet d'appariements aberrants ou en utilisant des transformations localement affines.<br /><br />Le second axe est consacré à la prise en compte de structures dues à la tumeur. En effet, la présence de ces structures, absentes de l'atlas, perturbe le recalage de celui-ci. Nous proposons donc également des méthodes afin de contourer ces structures et de les prendre en compte dans le recalage.<br /><br />Enfin, nous présentons la construction d'un atlas ORL et son évaluation sur une base de patients. Nous montrons ici la faisabilité de l'utilisation d'un atlas de cette région, ainsi qu'une méthode simple afin d'évaluer les méthodes de recalage utilisées pour construire un atlas.<br /><br />L'ensemble de ces travaux a été implémenté dans le logiciel Imago de DOSIsoft, ceci ayant permis d'effectuer une validation en conditions cliniques.

La précision du calcul de dose est cruciale pour la qualité de la planification et de la réalisation des traitements en radiothérapie. L'objectif de ce travail était d'évaluer la qualité des algorithmes de calcul de dose des faisceaux d'électrons pour des conditions particulières proches des situations cliniques rencontrées. Une méthodologie spécifique de dosimétrie par films radiochromiques des faisceaux d'électrons a été développée et validée, y compris pour des situations difficiles avec une précision de 3.1% en dose absolue et 2.6% en dose relative. Cette technique a permis de développer des tests de Contrôle Qualité généralistes rapides et efficaces qui servent de base de données mesurées en cas de changement de version du système de planification de traitement et/ou d'algorithme de calcul de dose. Les mesures par films ont été comparées avec les calculs de deux algorithmes de calcul de dose Pencil Beam et Monte Carlo. Les deuxcodes ont donné des résultats similaires dans les tests d'obliquité, d'irrégularité et de DSP étendue. En revanche, les calculs Monte Carlo sont plus précis en présence d'hétérogénéités. D'autre part, cette méthode de dosimétrie par films radiochromiques a permis de développer un nouveau mode d'évaluation des plans de traitement avec des films découpés et insérés dans des fantômes anthropomorphiques (de type thorax et tête) de manière à obtenir la distribution de dose en 2D dans un plan transversal donné ; ces tests cliniques pouvant aussi être utilisés dans le cadre d'un Contrôle de Qualité interne adapté à l'activité clinique du service. La comparaison des mesures avec les calculs a montré une meilleure précision dans les calculs Monte Carlo par rapport aux calculs Pencil Beam au niveau des hétérogénéités, notamment dans les poumons, les cavités et les os.