Ces dernières années, les techniques de traitement des cancers par radiothérapie externe se sont complexifiéesafin de cibler la tumeur tout en protégeant les organes à risque. Les systèmes de planification de traitement (TPS)réalisent un calcul prévisionnel de la distribution de la dose absorbée dans le patient (via des images CT).Afin d’obtenir un résultat de dose précis dans un temps raisonnable, le calcul est effectué par des algorithmessimplifiés. En présence de dispositifs médicaux métalliques de masses volumiques élevées (prothèses de hancheou prothèses dentaires), les algorithmes atteignent leurs limites. De plus, ces dispositifs perturbent lareconstruction tomodensitométrique en créant des artéfacts sur les images rendant difficile la délinéation desorganes. L’objectif de ce travail a été d’évaluer les algorithmes implémentés dans les TPS en présenced’hétérogénéités de forte densité avec des mesures expérimentales et le code de calcul Monte-Carlo BEAMnrcdans un fantôme anthropomorphique tout d’abord avec des échantillons naturels, puis avec des échantillonscalibrés. Ensuite, une évaluation rétrospective des algorithmes cliniques par rapport à Monte-Carlo a été réaliséeavec des patients traités en RC3D et en RCMI.Les mesures ont mis en évidence une atténuation pouvant aller jusqu’à 17 % pour l’amalgame dentaire parrapport à l’algorithme clinique sur les images CT avec artéfacts, créant une zone de sous-dosage dans le volumecible. L’ensemble des résultats a donné lieu à des recommandations pour la clinique (corriger les images CT si levolume cible est à moins de 3 cm d’une prothèse, privilégier l’algorithme AAA plutôt que Pencil Beam…). / The last few years, cancer treatment techniques in radiation therapy have become more complex to better targetthe tumor while protecting the organs at risk. The treatment planning systems (TPS) achieve a predictivecalculation of the distribution of the dose absorbed by the patient (via CT images).In order to obtain an accurate dose result within a reasonable time, the calculation is performed with simplifiedalgorithms. In the presence of medical devices made of high density metal (hip prosthesis or dental prosthesis),the algorithms reach their limits. Moreover, these devices disrupt computed tomography reconstruction, creatingartifacts on the images and thus making difficult the delineation of organs. The aim of this work is to evaluatethe algorithms of the TPS in the presence of high density heterogeneity using experimental measurements andthe Monte Carlo BEAMnrc code in an anthropomorphic phantom: on one hand with natural samples, and on theother hand, with calibrated samples. Then, a retrospective evaluation of clinical algorithms compared to MonteCarlo is achieved using treated patients in Conformal Radiotherapy and in Intensity Modulated RadiationTherapy (IMRT). The measurements show an attenuation of up to 17 % for dental amalgam compared with theclinical algorithm on CT images with artifacts, creating an under-dosage area in the target volume. All theseresults lead to recommendations for the clinical treatments (corrected CT images if the target volume is closerthan 3 cm to prosthesis, favor the AAA algorithm rather than Pencil Beam …).

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) permet une irradiation systémique la plus élective possible des lésions métastatiques de cancers. Nous rapportons une étude de phase I avec première injection à l’homme mise en place au Centre Léon Bérard pour le traitement de patients porteurs de métastases de synovialosarcomes. Sur un schéma théranostique, une étape d’imagerie et de dosimétrie était réalisée afin d’étudier la biodistribution du radiopharmaceutique diagnostique (RPD) compagnon du radiopharmaceutique thérapeutique (RPT). En cas de biodistribution favorable (fixation tumorale supérieure aux organes sains environnant) permettant d’envisager la RIV avec un effet tumoricide tout en limitant les effets secondaires de l’irradiation de tissus sains, les patients recevaient le RPT. Au total 20 patients ont été inclus. Dix d’entre eux étaient éligibles à la phase thérapeutique : 2 n’ont pas pu être traités du fait d’une progression de la maladie et 8 ont été traités, incluant 1 patiente ayant pu recevoir une 2ème injection de RPT du fait d’une stabilisation de la maladie. Les effets secondaires ont été principalement hématologiques. Les réponses au traitement ont été des stabilisations transitoires. Face à ces résultats modestes, nous avons réalisé une étude dosimétrique plus approfondie pour mieux les comprendre. Nous discuterons des voies possibles pour optimiser ce traitement en s’appuyant notamment sur les études de RIV ayant montré de réels bénéfices pour les patients / Vectorized Radionuclide Therapy allows a more elective systemic irradiation of metastatic cancer lesions. We are reporting a first in human phase I study set up at the Léon Bérard Cancer Centre for the treatment of patients with synovialosarcoma metastases. Following a theranostic scheme, an imaging and dosimetry step was performed to study the biodistribution of the diagnostic radiopharmaceutical (DRP) companion of the therapeutic radiopharmaceutical (TRP). In case of favorable biodistribution (tumor uptake greater that surrounding healthy organs tracer uptake) allowing IVR to be considered with a tumoricidal effect while limiting the side effects of irradiated healthy tissues, patients received the TRP. A total of 20 patients were included. Ten of them were eligible for the therapeutic phase: 2 could not be treated due to disease progression and 8 were treated, including 1 patient who received a 2nd injection after disease stabilization. The side effects were mainly hematological. Treatment responses were transient stabilizations. In response to these modest results, we conducted a more in-depth dosimetric study to better understand them. We will discuss possible ways to optimize this treatment, based in particular on RIV studies that have shown real benefits for patients

Le médulloblastome (MB) est la plus fréquente des tumeurs cérébrales malignes pédiatriques qui représentent la première cause de mortalité par cancer chez l’enfant. Malgré les avancées des nouveaux traitements, les risques de récidive, séquelles et décès après traitement restent importants. Le récepteur de neuropiline-1 (NRP-1) a été récemment impliqué dans la progression tumorale des MBs et semble jouer un rôle important dans le phénotype des cellules souches cancéreuses (CSCs). Le ciblage de cette molécule pourrait ainsi présenter un intérêt thérapeutique dans le traitement des MBs. Nous avons sélectionné des cellules souches de MB capables de former des médullosphères (MS) à partir de 3 lignées cellulaires (DAOY, D283-Med et D341-Med). Ces modèles ont été caractérisés par l’expression de neuropilines (NRP-1 and NRP-2) et de marqueurs phénotypiques (CD133，CD15 et NF-M). Les résultats ont montré une augmentation significative de l’expression de NRP-1 par les cellules cultivées en médullosphères confortant notre stratégie de ciblage. L’impact du traitement de ces cellules par un composé innovant ciblant spécifiquement NRP-1, le MR438, a été ensuite évalué in vitro seul et association avec la radiothérapie notamment sur l’étude de la capacité d’auto-renouvellement des CSCs de MBs. Nous avons mis en évidence une diminution de la capacité d’autorenouvellement des cellules souches de MBs après exposition au MR438 avec une radiosensibilité augmentée pour les 3 modèles cellulaires. In vivo, le composé MR438 a été evalué sur des modèles de xénogreffes hétérotopiques chez la souris nude et montre un effet radiopotentialisant significatif pour les tumeurs issues de la lignée Daoy avec une tendance à la diminution de la progression tumorale pour les 2 autres lignées. De façon intéressante, le composé MR438 induit une diminution significative du nombre de cellules souches pour l’ensemble de nos modèles. Par conséquent, le composé semblerait induire les cellules souches vers un phénotype différencié au moins pour la lignée DAOY, même si les mécanismes n’ont pas pu être clairement élucidé. En conclusion, l’inhibition de NRP-1 via MR438 semble stimuler la différenciation des cellules souches cancéreuses pouvant à terme réduire la progression du MB et apporter un bénéfice en association avec la radiothérapie. L’evaluation du composé sur des modèles orthotopiques de MB permettrait d’obtenir des informations quant à son efficacité sur des modèles plus proche de la physiopathologie tenant compte de sa distribution au niveau cérébral / Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumors which is the leading cause of cancer death in children. Despite the progress of new treatments, the risk of recurrence, morbidity, and death after treatment remain important. The neuropilin-1 receptor (NRP-1) has recently been implicated in tumor progression of MBs, which seems to play an important role in the phenotype of cancer stem cells (CSCs). Targeting this molecule could thus present an interesting therapeutic value in the treatment of MB. We have selected cancer stem like cells of MBs in the form of medullospheres (MSs) from 3 cell lines (DAOY, D283-Med and Med-D341). These models were characterized by expression of neuropilins (NRP-1 and NRP-2) and phenotypic markers (CD133, CD15 and NF-M). Results showed a significant increase of the expression of NRP-1 by our CSCs models cultured in MSs that confirms our targeting strategy. The impact of the treatment of these cells with an innovative compound specifically targeting NRP-1, MR438, was then evaluated in vitro alone and in association with radiotherapy, especially on the study of the capacity for self-renewal. A decrease of self-renewal capacity for MB stem cells after exposition of MR438 with an increase of radiosensitivity for the 3 cell models in vitro was demonstrated. In vivo, MR438 was evaluated on heterotopic xenograft models in nude mice and showed a significant augmentation of radiosensitivity for DAOY tumors with a tendency to decrease tumor progression for the other 2 cell lines. Interestingly, the compound MR438 induced a significant decrease in the number of stem cells for all of our models. The compound appeared to induce CSCs to a differentiated phenotype at least for the DAOY cells, although mechanisms could not be clearly elucidated. In conclusion, inhibition of NRP-1 via MR438 seems to stimulate the differentiation of CSCs that may eventually reduce the progression of MB and bring a benefit in association with radiotherapy. Evaluation of this compound on orthotopic models of MB would provide information on its effectiveness on models closer to the physiopathology taking into account its distribution at the cerebral level

La chimioradiothérapie est le traitement des cancers de l’œsophage localement évolués et inopérables. Dans cette indication, la radiothérapie conformationnelle est utilisée couramment. Cependant, le pronostic de ces patients reste sombre. L’intérêt de la radiothérapie asservie à la respiration (RAR) a déjà été montré notamment dans le traitement des cancers pulmonaires, mammaires et hépatiques : elle permet de diminuer l’irradiation des tissus sains, et d’envisager une augmentation de dose au volume tumoral. Afin d’améliorer la prise en charge radiothérapique, nous proposons d’étudier la faisabilité de la RAR dans le traitement des cancers de l’œsophage. Nous étudierons la mobilité des cancers oesophagiens au cours de la respiration pour optimiser la définition des volumes cibles et notamment de la marge interne (IM). Nous analyserons la corrélation existant entre les mouvements tumoraux et les mouvements de la paroi thoracique afin de montrer que le mouvement des tumeurs oesophagiennes est induit par la respiration, pré-requis indispensable à l’utilisation des systèmes d’asservissement en respiration libre. Nous utiliserons différents outils d’analyse dosimétrique pour évaluer l’apport de la RAR dans le traitement des cancers de l’œsophage en comparant les plans dosimétriques effectués à différents temps respiratoires (fin d’expiration, fin d’inspiration et inspiration forcée) avec le plan dosimétrique effectué en respiration libre pour la même tumeur. Ceci nous permettra de quantifier le gain obtenu par la RAR et de déterminer la meilleure « fenêtre » de traitement au cours du cycle respiratoire en fonction des différents systèmes d’asservissement disponibles. Cette analyse dosimétrique sera complétée par un calcul de l’Equivalent de Dose Uniforme (EUD), dans sa forme linéaire quadratique, pour les différents volumes d’intérêt. Nous déterminerons au préalable ses conditions d’utilisation dans une étude théorique de dégradation des HDV / Chemoradiotherapy is now the standard treatment for locally advanced or inoperable esophageal carcinoma. In this indication, conformal radiotherapy is generally used. However, prognosis remains poor for these patients.Respiratory gating radiotherapy can decrease healthy tissus irradiation and allows escalation dose in lung, liver and breast cancer. In order to improve radiotherapy technique, we propose to study the feasibility of respiratory gating for esophageal cancer.We will study the respiratory motions of esophageal cancer to optimize target volume delineation, especially the internal margin (IM).We will test the correlation between tumour and chest wall displacements to prove that esophageal cancer motions are induced by respiration. This is essential before using free breathing respiratory gating systems.We will work out the dosimetric impact of respiratory gating using various dosimetric analysis parameters. We will compare dosimetric plans at end expiration, end inspiration and deep inspiration with dosimetric plan in free-breathing condition. This will allow us to establish the best respiratory phase to irradiate for each gating system.This dosimetric study will be completed with linear quadratic equivalent uniform dose (EUD) calculation for each volume of interest. Previously, we will do a theoretical study of histogram dose volume gradation to point up its use

Une des innovations technologiques majeures de ces dernières années a été le lancement des caméras de profondeur qui peuvent être utilisées dans un large spectre d’applications, notamment pour la robotique, la vision par ordinateur, l’automatisation, etc. Ces dispositifs ont ouvert de nouvelles opportunités pour la recherche scientifique appliquée au domaine médical. Dans le cadre de cette thèse, nous évaluerons l’apport potentiel de l’utilisation du capteur de profondeur grand public « Kinect V2 » dans l’optique de répondre à des problématiques cliniques actuelles en radiothérapie ainsi qu’en réanimation. Le traitement par radiothérapie étant administré sur plusieurs séances, l'un des objectifs clés de ce traitement est le positionnement quotidien du patient dont la précision est impactée par les mouvements respiratoires. D’autre part, les mouvements de la machine ainsi que les éventuels mouvements du patient peuvent entraîner des collisions machine/machine ou machine/patient. Nous proposons un système de détection surfacique pour la gestion des mouvements inter- et intrafractions en radiothérapie externe. Celui-ci est basé sur un algorithme rigide de recalage surfacique pour estimer la position de traitement et un système de détection de collisions en temps réel pour satisfaire les conditions de sécurité durant le traitement. Les résultats obtenus sont encourageants et montrent un bon accord avec les systèmes cliniques. Coté réanimation médicale, la recherche de nouveaux dispositifs non invasifs et sans contact tend à optimiser la prise en charge des patients. La surveillance non invasive de la respiration des patients sous ventilation spontanée est capitale pour les patients instables mais aucun système de suivi à distance n’existe à ce jour. Dans ce contexte, nous proposons un système de mesure sans contact capable de calculer les paramètres ventilatoires en observant les changements morphologiques de la zone thoracique des patients. La méthode développée donne une précision de mesures cliniquement acceptable. / In recent years, one of the major technological innovations has been the introduction of depth cameras that can be used in a wide range of applications, including robotics, computer vision, automation, etc. These devices have opened up new opportunities for scientific research applied to the medical field. In this thesis, we will evaluate the potential use of the "Kinect V2" depth camera in order to respond to current clinical issues in radiotherapy and resuscitation in intensive care unit.Given that radiotherapy treatment is administered over several sessions, one of the key task is to daily reposition the patient in the same way as during the planning session.The precision of such repositioning is impacted by the respiratory motion. On the other hand, the movements of the machine as well as the possible movements of the patient can lead to machine / machine or machine /patient collisions. We propose a surface detection system for the management of inter and intra-fraction motion in external radiotherapy. This system is based on a rigid surface registration algorithm to estimate the treatment position and a real-time collision detection system to ensure patient safety during the treatment.Obtained results are encouraging and show a good agreement with available clinical systems.Concerning medical resuscitation, there is a need for new non-invasive and non-contact devices in order to optimize patient care. Non-invasive monitoring of spontaneous breathing for unstable patients is crucial in the intensive care unit. In this context, we propose a non-contact measurement system capable of calculating the parameters of patient's ventilation by observing thoracic morphological movements. The developed method gives a clinically acceptable precision. Such system is the first to solve previously described issue.

Dans les domaines de l’imagerie médicale et la thérapie, l’utilisation des nanoparticules est spécialement attrayante et prometteuse. Il est possible de concentrer dans une même particule plusieurs fonctions complémentaires comme la détection, le ciblage mais aussi la thérapie. Cette multifonctionnalité présente de nombreux avantages, et favorise le développement de nanoparticules pour une thérapie ciblée et guidée par l’imagerie.C’est dans ce contexte d’intense activité centrée sur le développement des nanoparticules pour les applications médicales (imagerie et/ou thérapie) que s’est déroulé mon travail de thèse qui s’inscrit dans la continuité des travaux de Christophe Alric et de Pierre Hugounenq. Ils ont développé respectivement des nanoparticules d’or multifonctionnelles (Au@DTDTPA) et des nanofleurs d’oxyde de fer (γ-Fe2O3).Les nanoparticules d’or (Au@DTDTPA) présentent un effet radiosensibilisant et se comportent comme agent de contraste pour l’IRM (après marquage par Gd3+ rendu possible par les propriétés chélatantes de la couche organique DTDTPA) ou comme radiotraceurs après radiomarquage (le DTDTPA forme des complexes stables avec 99mTc et 111In). Le caractère superparamagnétique des nanofleurs d’oxyde de fer confèrent à ces objets la capacité à rehausser le contraste négatif des images et à induire un échauffement sous l’action d’un champ magnétique alternatif de haute fréquence.L’objectif principal de ma thèse consistait à assembler ces deux types de nanoparticules afin de créer un objet nanométrique combinant les propriétés complémentaires des nanoparticules d’or et des nanofleurs d’oxyde de fer. Dans un premier temps, les conditions optimales de greffage des nanoparticules d’or sur les nanofleurs ont été déterminées. Nous avons montré que de tels agents présentaient après injection intraveineuse une biodistribution adaptée comme le révèlent les images acquises en IRM (grâce aux propriétés magnétiques des nanofleurs) et en TEMP (grâce au radiomarquage de la couche des nanoparticules d’or). En outre ces objets présentent un caractère radiosensibilisant qui est mieux exploité que celui des nanoparticules d’or entrant dans la composition de ces nanofleurs dorées. Associé au pouvoir chauffant des nanofleurs, le pouvoir radiosensibilisant des nanofleurs dorées a conduit à une forte inhibition de la croissance tumorale quand le traitement de rats portant un mélanome combine hyperthermie magnétique et radiothérapie après injection intratumorale des nanofleurs dorées.En conclusion, le travail réalisé au cours de cette thèse a mis en évidence l’intérêt de combiner les nanoparticules d’or et les nanofleurs d’oxyde de fer pour traiter des tumeurs solides par thérapie guidée par imagerie. / In the fields of medical imaging and therapy, the use of nanoparticles is especially attractive and promising. It is possible to concentrate in the same particle several complementary functions such as detection, targeting but also therapy. This multifunctionality has many advantages and promotes the development of nanoparticles for targeted therapy and guided by medical imaging.It is in this context of intense activity focused on the development of nanoparticles for medical applications (imaging and/or therapy) that my thesis work was carried out which is in continuity with the work of Christophe Alric and Pierre Hugounenq. They developed multifunctional gold nanoparticles (Au@DTDTPA) and iron oxide nanoflowers (γ-Fe2O3), respectively.The gold nanoparticles (Au @ DTDTPA) exhibit a radiosensitizing effect and behave as a contrast agent for MRI (after labeling with Gd3 +, made possible by the chelating properties of the organic layer DTDTPA) or radiotracers after radiolabelling (DTDTPA forms stable complexes with 99mTc and 111In). The superparamagnetic nature of the iron oxide nanoflowers gives these objects the ability to enhance the negative contrast of the images and to induce heating under the action of an alternating magnetic field of high frequency.The main objective of my thesis was to assemble these two types of nanoparticles in order to create a nanometric object combining the complementary properties of gold nanoparticles and iron oxide nanoflowers. In a first step, the optimal conditions for grafting gold nanoparticles on the nanoflower were determined. We have shown that, after intravenous injection, these agents exhibit a suitable biodistribution, as revealed by MRI images (thanks to the magnetic properties of nanoflowers) and SPECT (thanks to the radiolabeling of the gold nanoparticle layer). Moreover, these objects have a radiosensitizing character which is better exploited than that of the gold nanoparticles in the golden nanoflowers. Associated with the heating power of nanoflower, the radiosensitizing potential of golden nanoflowers has led to a strong inhibition of tumor growth when the treatment of rats carrying melanoma combines magnetic hyperthermia and radiotherapy after injection of golden nanoflower.In conclusion, the work carried out during this thesis has highlighted the value of combining gold nanoparticles and iron oxide nanoflowers to treat solid tumors by imaging-guided therapy.

Les données existantes sur le rôle de l’autophagie dans la mort cellulaire radio-induite sont controversées et proviennent d’études pour lesquelles sont utilisées des drogues : l’action se produit donc de manière indirecte. Certains suggèrent que l’induction combinée de l’apoptose et de l’autophagie améliore le traitement par radiations ionisantes. D’autres indiquent que l’induction de l’autophagie favoriserait la radiorésistance des cellules tumorales et que l’utilisation d’inhibiteurs de l’autophagie augmenterait la réponse des tumeurs aux radiations ionisantes. L'autophagie, ou «self-eating», est un processus cellulaire activé par diverses conditions de stress, par lequel les cellules peuvent dégrader les protéines et les organites. Nous avons au cours de cette étude cherché à déterminer le rôle de l'autophagie dans la mort cellulaire radio-induite. Selon nos observations, l'autophagie est nécessaire pour la libération de l'ATP après un traitement par radiothérapie: en effet, le knockdown de gènes essentiels à l'autophagie limite la sécrétion d'ATP. Nous avons également constaté que des cellules déficientes pour l'autophagie traitées par radiothérapie sont incapables d’immuniser des souris contre une injection de cellules vivantes. En outre, les tumeurs déficientes pour l’autophagie répondent moins bien à un traitement par radiations ionisantes dans des souris immunocompétentes et continuent à proliférer, contrairement aux tumeurs “wild-type”. De plus, nous avons montré que les cellules déficientes pour l'autophagie ne sont pas en mesure de recruter des cellules dendritiques dans le lit tumoral. A l'inverse, l'inhibition des enzymes de dégradation de l’ATP extracellulaire accroît les concentrations d'ATP dans les tumeurs déficientes pour l'autophagie, ce qui rétablit le recrutement des cellules immunitaires dans le lit tumoral et restaure la réponse à la radiothérapie des cancers déficients pour l'autophagie. Ainsi, cette étude a montré l'importance de l'autophagie dans la réponse anti-tumorale spécifique, après traitement par radiations ionisantes. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre la mort cellulaire radio-induite. Il reste cependant à découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents pour développer de nouvelles thérapies ciblées qui amélioreront l’efficacité de la radiothérapie. / Most of the available data on autophagy and tumor response to IR comes from indirect conclusions after concomitant drug-IR exposure. Some authors suggest that concurrent induction of apoptosis and autophagy enhances radiation therapy. Oppositely, others indicate that the induction of autophagy contributes to the radioresistance of tumor cells and suggest that autophagy inhibitors may be employed to increase the sensitivity radioresistant tumors cells to ionizing radiation. Autophagy literally ‘self-eating’ is a cellular process activated in response to various conditions of cellular stress, whereby cells can liberate energy resources via the degradation of proteins and organelles. In this project we aimed to determine the potential role of autophagy in IR –induced cell death. We found that autophagy is required for the release of ATP in response to radiotherapy, as we observed that the knockdown of essential autophagy-related genes abolished its secretion. Furthermore, autophagy deficient tumors growing on immunocompetent mice did not respond to radiotherapy and continued proliferating in contrast to autophagy proficient tumors. We showed that autophagy deficient cells were neither able to recruit DCs into the tumor bed. Conversely, the inhibition of extracellular ATP degrading enzymes increased extracellular ATP concentrations in autophagy deficient tumors, which reestablished the recruitment of immune cells into the tumor bed, and restored radiotherapeutic responses in autophagy-deficient cancers.Altogether, this study showed the importance of autophagy in tumor-specific immune response after radiotherapy. Thus giving new insights into the concept of IR-induced cell death. However, there is still much that is unknown about molecular mechanisms that undergo IR-induced cell death. Understand these molecular mechanisms will help to develop new targeted therapies that will improve the effectiveness of radiotherapy.

Depuis que Parsons et col. ont découvert en 2008 que le gène de l’isocitrate déhydrogénase 1 (IDH1) est fréquemment muté dans les glioblastomes (12%), de nombreuses équipes ont étudié la prévalence et les caractéristiques des mutations des gènes IDH1 et 2 dans les gliomes.Les mutations du gène IDH1 sont observées dans environ 40% des gliomes. La mutation d’IDH1 la plus fréquentes dans les gliomes (>90% des cas) est la mutation R132H. La fréquence des mutations IDH1 et 2 est inversement corrélée au grade des gliomes (grade II ~80%, III ~50%, and IV ~10%). Les mutations IDH1/2 ont une valeur diagnostique ainsi que pronostique (associées à une meilleure survie). Pendant ce travail de thèse nous avons dans une première partie analysé la distribution de ces mutations IDH1/2 dans les différents gliomes, leur association avec d’autres altérations génétiques, ainsi que leur valeur diagnostique et pronostique dans une cohorte de 1332 patients atteints de gliomes. Nous confirmons sur cette très grande cohorte les données de la littérature et affinons la valeur pronostique des mutations IDH1/2. Dans une seconde partie, nous avons mis en évidence dans les gliomes un polymorphisme (SNP) du gène IDH1 (SNP rs 11554137; C (cytosine) substituted by T (thymin)) précédemment observé dans les leucémies myéloïdes aigues. Ce SNP, codon 105, est localisé dans le même exon que le codon 132 fréquemment muté, et nous avons montré qu’il est associé à une moins bonne survie des patients atteints de gliomes. Les mutations du codon 132 causent une baisse de l’activité enzymatique normale d’IDH1/2 qui est remplacé par le gain d’une nouvelle. Les protéines IDH1/2 mutés, au lieu de produire de l’alpha-cétoglutarate de façon NADP dépendante, réduisent de façon NADPH dépendante l’alpha-cétoglutarate en 2-hydroxyglutarate (2HG). Une forte concentration de 2HG et une baisse de la quantité de NADPH peuvent sensibiliser les tumeurs au stress oxidatif et donc potentialiser l’effet de la radiothérapie, ce qui pourrait expliquer la meilleure survie de ces patients. Nous avons donc dans une troisième partie étudié in vitro l’impact de la mutation IDH1R132H sur la survie après radiothérapie de cellules tumorales exprimant de façon stable ce gène muté. Les résultats obtenus montrent que dans certaines conditions ces cellules pourraient être plus radiosensibles que les mêmes cellules exprimant le gène IDH1 non-muté.Dans ce travail de thèse, nous avons donc étudié le gène IDH1 dans les gliomes de patients et tenté par une approche fonctionnelle in vitro d’évaluer l’impact de la mutation IDH1R132H sur la radiosensibilité des cellules tumorales. / Since Parsons et al. (2008) found the frequent mutations of IDH1 (12%) in GBMs, various reports have studied the prevalence and characteristic of IDH1 and IDH2 mutations.The mutations in the isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) gene occur in nearly 40% of gliomas. The frequency of IDH1 mutations are inversely connected with grade II (~80%), III (~50%), and IV (~ 10%) gliomas. Importantly, the status of IDH1 mutations is associated with a better outcome and demonstrated a diagnostic value. We analyzed also these mutations in distribution, association with tumor-derived other genetic alterations and the diagnostic and prognostic value in a cohort of 1332 glioma patients.A synonymous single nucleotide polymorphism [SNP rs 11554137; C (cytosine) substituted by T (thymin)] has been studied in gliomas patients. The SNP rs 11554137 (in codon 105) are located in the same exon with the IDH1 R132 mutations (in codon 132). And gliomas patients with SNP rs 11554137: C>T had a poorer outcome than patients without SNP rs 11554137. This was observed a similarly adverse effect in survival in patients with AML. Mutations in codon 132 can cause a decrease of IDH1/2 activity and also gain a new enzyme function for the NADPH dependent reduction of alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. High 2HG and low NADPH levels might sensitize tumors to oxidative stress, potentiating response to radiotherapy, and may account for the prolonged survival of patients harboring the mutations. So we studied further the alterations of function in IDH1R132H mutant cells in vitro. Based on the decrease of defence and the increase of impairing factors in tumor cells, we found that the tumors harbouring IDH1 mutations may have an elevated radiosensitivity. In the present study, we described the impact of IDH1 mutations in gliomas and search for new perspectives for the treatment strategy.

Le cancer de la prostate est l'un des cancers les plus fréquents chez l'homme. L'un des traitements standard est la radiothérapie externe, qui consiste à délivrer un rayonnement d'ionisation à une cible clinique, en l'occurrence la prostate et les vésicules séminales. Les objectifs de la radiothérapie externe sont la délivrance d'une dose d'irradiation maximale à la tumeur tout en épargnant les organes voisins (principalement le rectum et la vessie) pour éviter des complications suite au traitement. Comprendre les relations dose/toxicité est une question centrale pour améliorer la fiabilité du traitement à l'étape de planification inverse. Des modèles prédictifs de toxicité pour le calcul des probabilités de complications des tissus sains (normal tissue complication probability, NTCP) ont été développés afin de prédire les événements de toxicité en utilisant des données dosimétriques. Les principales informations considérées sont les histogrammes dose-volume (HDV), qui fournissent une représentation globale de la distribution de dose en fonction de la dose délivrée par rapport au pourcentage du volume d'organe. Cependant, les modèles actuels présentent certaines limitations car ils ne sont pas totalement optimisés; la plupart d'entre eux ne prennent pas en compte les informations non-dosimétrique (les caractéristiques spécifiques aux patients, à la tumeur et au traitement). De plus, ils ne fournissent aucune compréhension des relations locales entre la dose et l'effet (dose-espace/effet relations) car ils n'exploitent pas l'information riche des distributions de planification de dose 3D. Dans un contexte de prédiction de l'apparition de saignement rectaux suite au traitement du cancer de la prostate par radiothérapie externe, les objectifs de cette thèse sont : i) d'extraire des informations pertinentes à partir de l'HDV et des variables non-dosimétriques, afin d'améliorer les modèles NTCP existants et ii) d'analyser les corrélations spatiales entre la dose locale et les effets secondaires permettant une caractérisation de la distribution de dose 3D à l'échelle de l'organe. Ainsi, les stratégies visant à exploiter les informations provenant de la planification (distributions de dose 3D et HDV) ont été proposées. Tout d'abord, en utilisant l'analyse en composantes indépendantes, un nouveau modèle prédictif de l'apparition de saignements rectaux, combinant d'une manière originale l'information dosimétrique et non-dosimétrique, a été proposé. Deuxièmement, nous avons mis au point de nouvelles approches visant à prendre conjointement profit des distributions de dose de planification 3D permettant de déceler la corrélation subtile entre la dose locale et les effets secondaires pour classer et/ou prédire les patients à risque de souffrir d'un saignement rectal, et d'identifier les régions qui peuvent être à l'origine de cet événement indésirable. Plus précisément, nous avons proposé trois méthodes stochastiques basées sur analyse en composantes principales, l'analyse en composantes indépendantes et la factorisation discriminante en matrices non-négatives, et une méthode déterministe basée sur la décomposition polyadique canonique de tableaux d'ordre 4 contenant la dose planifiée. Les résultats obtenus montrent que nos nouvelles approches présentent de meilleures performances générales que les méthodes prédictives de la littérature. / Prostate cancer is among the most common types of cancer worldwide. One of the standard treatments is external radiotherapy, which involves delivering ionizing radiation to a clinical target, in this instance the prostate and seminal vesicles. The goal of radiotherapy is to achieve a maximal local control while sparing neighboring organs (mainly the rectum and the bladder) to avoid normal tissue complications. Understanding the dose/toxicity relationships is a central question for improving treatment reliability at the inverse planning step. Normal tissue complication probability (NTCP) toxicity prediction models have been developed in order to predict toxicity events using dosimetric data. The main considered information are dose-volume histograms (DVH), which provide an overall representation of dose distribution based on the dose delivered per percentage of organ volume. Nevertheless, current dose-based models display limitations as they are not fully optimized; most of them do not include additional non-dosimetric information (patient, tumor and treatment characteristics). Furthermore, they do not provide any understanding of local relationships between dose and effect (dose-space/effect relationship) as they do not exploit the rich information from the 3D planning dose distributions. In the context of rectal bleeding prediction after prostate cancer external beam radiotherapy, the objectives of this thesis are: i) to extract relevant information from DVH and non-dosimetric variables, in order to improve existing NTCP models and ii) to analyze the spatial correlations between local dose and side effects allowing a characterization of 3D dose distribution at a sub-organ level. Thus, strategies aimed at exploiting the information from the radiotherapy planning (DVH and 3D planned dose distributions) were proposed. Firstly, based on independent component analysis, a new model for rectal bleeding prediction by combining dosimetric and non-dosimetric information in an original manner was proposed. Secondly, we have developed new approaches aimed at jointly taking advantage of the 3D planning dose distributions that may unravel the subtle correlation between local dose and side effects to classify and/or predict patients at risk of suffering from rectal bleeding, and identify regions which may be at the origin of this adverse event. More precisely, we proposed three stochastic methods based on principal component analysis, independent component analysis and discriminant nonnegative matrix factorization, and one deterministic method based on canonical polyadic decomposition of fourth order array containing planned dose. The obtained results show that our new approaches exhibit in general better performances than state-of-the-art predictive methods.

Cette thèse porte sur la sécurité des patients, plus particulièrement dans le domaine de la radiothérapie, spécialité médicale qui utilise des rayonnements ionisants pour le traitement des cancers. Si cette technique contribue à l'amélioration de la prise en charge des patients, elle présente des risques qui peuvent conduire à des conséquences graves sur leur santé, comme en témoignent les derniers accidents ayant eu lieu en France. Le caractère collectif de la construction des traitements notamment, engageant quatre métiers différents, peut être à la fois une source de défaillance et une ressource pour la sécurité. L'objectif de cette thèse est d'apporter des éléments de compréhension sur la gestion de la sécurité en radiothérapie et de fournir des pistes d'amélioration de la sécurité des patients, au travers du développement de la culture collective de sécurité. Plus spécifiquement, il s'agit de comprendre comment les professionnels gèrent, individuellement et collectivement, les contraintes et les ressources disponibles afin de répondre aux objectifs de production de la santé et de la sécurité des patients. Pour ce faire, trois études empiriques ont été conduites : dans un premier temps, 14 sujets (médecins, physiciens médicaux, dosimétristes et manipulatrices) ont analysé des situations d'écart à la norme ; dans un second temps, l'activité des manipulatrices a été analysée au moyen d'observations in situ ; dans un dernier temps, 14 physiciens médicaux ont pu, via des allo-confrontations individuelles, commenter des dosimétries réalisées par leurs confrères. Cinq résultats principaux ont été mis en évidence : - le manque de procédures formelles relatives à la sécurité des patients ; - l'existence de sous-cultures de sécurité propres aux professions et aux établissements ; - une gestion de la sécurité qui repose sur la sécurité gérée, c'est-à-dire fondée sur les connaissances que possèdent les opérateurs sur les situations, l'organisation et l'activité de leurs collègues, et qui, dans la majorité des cas, s'éloigne des règles formelles ; - une gestion de la qualité qui repose davantage sur les règles formelles (qualité réglée), issues des référentiels thérapeutiques et des démarches d'assurance-qualité ; - un besoin de développement durable de la culture collective de sécurité, c'est-à-dire fondée sur la conscience partagée à propos des risques, d'une part, et sur la présence de l'activité de tous dans l'activité de chacun, d'autre part. L'analyse de la sécurité (ou de l'insécurité) dans ce secteur médical peut fournir des idées nouvelles quant aux modèles de fiabilité humaine et organisationnelle. Cette thèse débouche sur une vision de la sécurité totale qui articule qualité et sécurité – réglées ou gérées – où la qualité est tributaire de la sécurité. Les résultats ont montré que la sécurité totale repose en partie sur la connaissance du travail des collègues. De manière générale et de façon à pouvoir assurer la sécurité totale, c'est-à-dire la production de la qualité (santé) en sécurité, il faut accorder aux organisations des ressources matérielles et humaines ainsi qu'une place au développement du collectif et de l'organisation prescrite.