Introduction et objectif : La prescription des traitements en radiothérapie est basée sur l'analyse de la répartition de dose calculée par le TPS. Un changement d'algorithme de calcul doit être précédé d'une analyse dosimétrique complète, afin que les impacts cliniques soient maitrisés. Nous présentons une méthodologie de mise en œuvre d'un nouveau TPS. Matériel et méthodologie : Nous avons utilisé 5 algorithmes de calcul de dose. Nous avons comparé 6 plans de traitement avec des configurations identiques : patient, énergie, balistique. Nous avons comparé 12 localisations tumorales : 5 poumons, 1 œsophage, 1 sein, 3 ORL, 1 encéphales et 1 prostate. Le principe de méthodologie est basé sur deux critères d'analyse : 1.Critère d'analyse dosimétrique : nous avons classé les outils d'analyse en 3 catégories : analyse liée à la dose de traitement, analyse liée à la distribution de dose et analyse liée à la répartition de la dose 2.Critère d'analyse statistique : nous avons considéré que nous avons 5 séries de mesure liée à 5 algorithmes. Nous avons considéré les valeurs dosimétriques calculées par l'ancien algorithme comme valeurs de référence. Le test de comparaison statistique utilisé était un Wilcoxon pour série apparié avec un seuil de signification de 5% et un intervalle de confiance à 95%. Résultats et discussion : Nous avons trouvé des écarts pour tous les paramètres comparés dans cette étude. Ces écarts dépendent de la localisation de la tumeur et de l'algorithme de calcul. La maîtrise statistique des résultats nous permet, d'une part de diagnostiquer et interpréter les écarts dosimétriques observés et d'autre part, de déterminer si les écarts sont significatifs. Conclusion : Nous proposons une méthodologie qui permet de quantifier d'éventuels écarts dosimétriques lors d'un changement d'algorithme. L'analyse statistique permet de s'assurer que les résultats sont significatifs.

Nous avons proposé dans cette thèse une nouvelle approche de modélisation des réponses cellulaire et tumorale durant la radiothérapie. Cette modélisation est fondée sur les chaînes de Markov. Elle se situe dans le cadre de la théorie de cible qui suppose qu'il existe dans la cellule des régions sensibles appelées cibles, qui doivent toutes être désactivées pour tuer la cellule. Un premier travail est consisté à proposer un modèle à temps discret en tenant compte non seulement des phases de réparations cellulaires entre les fractions de dose mais également de l'hétérogénéité des dommages cellulaires. Nous avons ensuite proposé un modèle stochastique de la durée de vie cellulaire. Cette modélisation fut également étendue à une population de cellules et a permis d'établir de nouvelles expressions des probabilités d'eﰓcacité et de complication thérapeutique. Nos derniers travaux portent sur le développement d'un modèle de type chaîne de Markov à temps continu qui pourrait être appliqué aux réponses des tumeurs traitées par la thérapie photodynamique.

La radiothérapie par microfaisceaux (MRT) synchrotron est une méthode de radiothérapie alternative pour les tumeurs cérébrales, qui présente l'avantage unique de pouvoir déposer de très hautes doses d'irradiation (plusieurs 100aines de Gy) au niveau de la masse tumorale. En effet, le fractionnement spatial des rayons X en microfaisceaux parallèles de quelques dizaines de micromètres s'est montré efficace dans le traitement des tumeurs cérébrales du rongeur tout en préservant le tissu cérébral péritumoral. Pour autant, son mode d'action sur le plan biologique n'est qu'en partie connu. Si l'effet différentiel de cette irradiation sur les vaisseaux sains et tumoraux a pu être démontré ces dernières années, il ne peut expliquer à lui seul l'efficacité de la MRT. Dans ce travail, nous avons établi une description de la réponse transcriptomique précoce des tissus sains et tumoraux (gliosarcome 9L) à la MRT et les fonctions biologiques et voies de signalisation associées. Ces résultats constituent une base de données interrogeable à partir d'hypothèses précises. Cette base a ainsi permis d'identifier des transcrits impliqués dans la réponse de la tumeur à la MRT et dont l'inhibition n'interfèrerait pas avec la réparation des tissus sains : nous avons proposé 3 cibles potentielles qui permettraient d'augmenter l'index thérapeutique de la MRT. (i) L'inhibition radio-induite d'un groupe de 13 gènes (Plk1, Cdc20, Ccnb1, Pttg1, Bub1, Dlgap5, Cenpf, Kif20a, Traf4af1, Depdc1b, Mxd3, Cenpe et Cenpf), participerait au contrôle tumoral précoce après MRT par la perturbation de la division cellulaire et pourrait être amplifié pour prolonger l'inhibition de la croissance tumorale. (ii) La mise à profit de l'activation du promoteur de Clecsf6 au sein des tumeurs irradiées permettrait la surexpression locale, via les monocytes modifiés et infiltrés, de protéine d'intérêt thérapeutique. (iii) Areg (codant pour l'Amphiréguline) est surexprimé au sein du tissu tumoral après MRT et son implication connue dans la chimio/radiorésistance nous conduit à considérer que son inhibition pourrait être une stratégie de renforcement des effets de la MRT. Par ailleurs, nous avons montré que la MRT engendrait de meilleurs résultats sur le contrôle tumoral et la survie animale qu'une irradiation synchrotron en champ plein (avec une dose équivalente à la vallée MRT). Cependant, aucune différence transcriptomique ne pouvant soutenir cet effet n'a pu être mis en évidence.

Ce travail de thèse porte sur la quantification et la prise en compte des variations anatomiques en cours de radiothérapie guidée par l'image pour le cancer de la prostate. Nous proposons tout d'abord une approche basée population pour quantifier et analyser les incertitudes géométriques, notamment à travers des matrices de probabilité de présence de la cible en cours de traitement. Nous proposons ensuite une méthode d'optimisation des marges suivant des critères de couverture géométrique de la cible tumorale. Cette méthode permet d'obtenir des marges objectives associées aux différents types d'incertitudes géométriques et aux différentes modalités de repositionnement du patient. Dans un second temps, nous proposons une méthode d'estimation de la dose cumulée reçue localement par les tissus pendant un traitement de radiothérapie de la prostate. Cette méthode repose notamment sur une étape de recalage d'images de façon à estimer les déformations des organes entre les séances de traitement et la planification. Différentes méthodes de recalage sont proposées, suivant les informations disponibles (délinéations ou points homologues) pour contraindre la déformation estimée. De façon à évaluer les méthodes proposées au regard de l'objectif de cumul de dose, nous proposons ensuite la génération et l'utilisation d'un fantôme numérique reposant sur un modèle biomécanique des organes considérés. Les résultats de l'approche sont présentés sur ce fantôme numérique et sur données réelles. Nous montrons ainsi que l'apport de contraintes géométriques permet d'améliorer significativement la précision du cumul et que la méthode reposant sur la sélection de contraintes ponctuelles présente un bon compromis entre niveau d'interaction et précision du résultat. Enfin, nous abordons la question de l'analyse de données de populations de patients dans le but de mieux comprendre les relations entre dose délivrée localement et effets cliniques. Grâce au recalage déformable d'une population de patients sur une référence anatomique, les régions dont la dose est significativement liée aux événements de récidive sont identifiées. Il s'agit d'une étude exploratoire visant à terme à mieux exploiter l'information portée par l'intégralité de la distribution de dose, et ce en fonction du profil du cancer.

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L’adénocarcinome pancréatique canalaire (PDAC) est un cancer de mauvais pronostic en partie en raison de la résistance aux traitements conventionnels de chimiothérapie ou de radiothérapie. Certaines substances bioactives issues de l’alimentation (BFCs), prooxydantes sont capables de potentialiser l’action cytotoxique des drogues conventionnelles dans le PDAC. Par ailleurs ces BFCs pourraient augmenter les cassures de l’ADN induites par les radiations ionisantes. Objectifs : évaluer l’action combinée de BFCs en association avec la chimiothérapie et la radiothérapie dans des modèles de PDAC et identifier les mécanismes impliqués dans la chimio/radiosensibilisation. Méthodes : La survie cellulaire a été évaluée in vitro en présence de BFCs en combinaison sur 4 lignées tumorales pancréatiques. La production d’espèces réactives de l'oxygène (ROS) a été mesurée par cytométrie en flux et par microscopie à fluorescence. Les mécanismes moléculaires ont été décryptés par western-blot (voies de signalisation) et cytométrie en flux (cycle cellulaire et apoptose). Enfin nous avons évalué l’association de BFCs en gavage avec la chimiothérapie par gemcitabine intrapéritonéale et avec la radiothérapie de 2 Gy par fraction in vivo, sur des greffes sous-cutanée de cellules CAPAN-2. Résultats : In vitro, le resvératrol (R), la capsaïcine (C) et le sulforaphane (S) étaient cytotoxiques avec effet inhibiteur significativement plus élevé en combinaison (R+C), (C+S) ou (R+C+S), sans effet sur les fibroblastes. Par ailleurs, les combinaisons potentialisaient l’action autrement limitée de la gemcitabine sur les cellules testées in vitro. In vivo, l’addition de R+C au traitement par gemcitabine à dose réduite a permis une régression tumorale équivalente à celle obtenue avec la gemcitabine à pleine dose. Par ailleurs, in vitro, l’ajout des BFCs seuls et combinés à la radiothérapie augmente de façon significative la toxicité cellulaire sur la lignée épithéliale CAPAN-2, comparé au traitement par radiothérapie seule comme aux traitements par BFCs seuls ou combinés. In vivo, la combinaison R+C associée à la radiothérapie a permis une diminution significative des volumes tumoraux comparée à la radiothérapie seule. L’étude des voies de signalisation a montré une augmentation de protéines pro-apoptotiques avec l’association R+C, en rapport avec une induction augmentée de ROS, mais aussi, de façon surprenante, une inhibition de la réparation de l’ADN par inhibition de la phosphorylation d’ATM. Ces deux effets combinés précipitaient la mort des cellules tumorales. Conclusions : Les combinaisons de R+C ont un effet chimiosensibilisant et radiosensibilisant dans un modèle préclinique de PDAC, avec des mécanismes moléculaires identifiés pertinents dans le contexte des thérapies testées. En associant les BFCs, à la chimioradiothérapie avec gemcitabine, on peut espérer une double potentialisation de la radiothérapie et de la chimiothérapie, en augmentant l’efficacité de la RT, et en diminuant la dose de gemcitabine associée pour une même efficacité et une meilleure tolérance du traitement.Mots clés : Cancer du pancréas, Substances bioactives issues de l’alimentation, radiothérapie, chimiothérapie, resvératrol, capsaïcine / Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is of poor prognosis in part because of resistance to conventional treatments such as chemotherapy or radiotherapy. Some naturally occurring bioactive food components (BFCs), with pro-oxidant properties are able to potentiate the cytotoxic action of conventional drugs in the PDAC. In addition, these BFCs could increase the DNA breaks induced by ionizing radiation. Objectives: To evaluate the combined action of several BFCs in combination with chemotherapy and radiotherapy in PDAC models and to identify mechanisms involved in chemo / radiosensitization at the cellular and molecular levels. Methods: Cell survival was evaluated in vitro in the presence of BFCs in combination on 4 pancreatic tumor cell lines. The production of reactive oxygen species (ROS) was measured by flow cytometry and fluorescence microscopy. Molecular mechanisms have been decrypted by western blot (signaling pathways) and flow cytometry (cell cycle and apoptosis). Finally, we evaluated the association of BFCs in gavage with intraperitoneal gemcitabine chemotherapy and with radiotherapy (2 Gy/fraction) in vivo, on subcutaneous CAPAN-2 cell xenografts. Results: In vitro, resveratrol (R), capsaicin (C) and sulforaphane (S) were cytotoxic with significantly higher inhibitory effect in combination (R + C), (C + S) or (R + C + S), without effect on fibroblasts. In addition, the combinations potentiated the otherwise limited action of gemcitabine on cells tested in vitro. In vivo, the addition of R + C to treatment with gemcitabine at reduced dose allowed tumor inhibition equivalent to that obtained with gemcitabine at full dose. Furthermore, in vitro, the addition of BFCs alone and in combination with radiotherapy significantly increases cellular toxicity on the CAPAN-2 epithelial line, compared to radiotherapy alone and BFCs alone or combined. In vivo, the combination R + C associated with radiotherapy allowed a significant decrease in tumor volumes compared to radiotherapy alone. The study of signaling pathways showed an increase of proapoptotic proteins with the association R + C and radiotherapy, in relation with an increased induction of ROS, but also, surprisingly, an inhibition of the repair of the DNA by inhibition of ATM phosphorylation. These two combined effects precipitated the death of the tumor cells. Conclusions: Combinations of R + C have a chemosensitizing and radiosensitizing effect in a preclinical model of PDAC, with identified molecular mechanisms relevant in the context of the therapies tested. By combining BFCs with radiochemotherapy with gemcitabine, we can hope for a double potentiation of radiotherapy and chemotherapy, by increasing the effectiveness of RT, and by reducing the dose of gemcitabine associated for similar efficiency and better tolerance treatment.

Les nouvelles techniques de la radiothérapie (Stéréotaxie, IMRT, VMAT, IGRT...etc) utilisent des faisceaux de photons de très petite taille (mini-faisceaux) dans le cas de petite tumeur, au cerveau par exemple, afin d'irradier précisément la lésion. En effet, leur taille de champ est inférieure à 3cm×3cm à 100 cm de la source de rayonnement, cependant la mesure de la dose dans les mini-faisceaux est caractérisée par de forts gradients de dose et un manque d'équilibre électronique latéral, nécessitant l'utilisation de détecteurs ayant un volume sensible et une résolution spatiale adaptés, avec une équivalence-eau aussi bonne que possible afin d'améliorer la précision de la dose mesurée. Les détecteurs commercialisés ne remplissent parfaitement ces conditions. Actuellement, il n'existe pas de consensus méthodologique international, ni de référence métrologique pour mesurer la dose dans les mini-faisceaux. Le protocole IAEA 398 utilisé pour calculer la dose absorbée dans un faisceau de 10×10 cm², n'est plus approprié pour les mini-faisceaux. Ce travail compare la mesure des données dosimétriques par différents détecteurs conçus pour ce type de faisceau et optimise celui le plus proche de la réalité. En absconse de référence métrologique, la vérification de l'ensemble de la mesure des données dosimétriques est assurée par l'utilisation des films gafchromiques du fait de son excellente résolution spatiale. Cette étude propose une méthode expérimentale pour estimer la dose délivrée en stéréotaxie intracrânienne. Cette méthode est basée sur la mesure de la dose de fuite en un point situé en dehors du champ d'irradiation. / The advanced techniques of radiotherapy use very small fields in case small tumors such as in the brain to irradiate precisely the lesion. This work concerns the measurement absorbed dose in small field of 0.5×0.5cm² to 3×3cm². However, the measurement dose in small fields is characterized by high gradient dose and a leak of lateral electronic equilibrium. That requires use a detector having an adapted sensitive volume and adapted spatial resolution. The detectors marketed are not perfectly compatible with these conditions. Actually, there is no international methodological consensus, nor a metrological reference for measurement dose in small fields. The IAEA (International Atomic Energy Agency) protocol 398 used to calculate the absorbed dose at 10cm×10cm isn't suitable for small fields. In absence a referenced detector, the dosimetric data measurement is verified using a Gafcromic films due to its excellent spatial resolution. We measure using conventional detectors (ionization chambers and/or Gafcromic film) the leakage dose at a point outside of irradiated field. The dosimetric data such as output factor OF, depth PDD percentage depth dose and dose profile OAR were also carried out by the diode. The correlation between the on-axis dose and off-axis dose is the subject of our study. This study proposes an experimental method to calculate the on-axis dose in small field for stereotactic radiotherapy. The method is based on the out of field leakage measurement. This model can be used to validate dose and output factor measurement. The experimental validation of the present method was performed for square and rectangular fields with sizes ranging from 0.5cm×0.5cm to 10cm×10cm.

La planification de traitement en radiothérapie nécessite un calcul précis de la dose délivrée au patient. La méthode la plus fiable pour y parvenir est la simulation du transport des particules par technique Monte Carlo. Cette thèse constitue la première étude concernant la validation de la plateforme de simulation Monte Carlo GATE (GEANT4 Application for Tomographic Emission), basée sur les librairies de GEANT4 (GEometry ANd Tracking), pour le calcul de la dose absorbée déposée par des faisceaux d’électrons. L’objectif de cette thèse est de montrer que GATE/GEANT4 est capable d’atteindre le niveau d’exigences requis pour le calcul de la dose absorbée lors d’une planification de traitement, dans des situations où les algorithmes analytiques, actuellement utilisés dans les services de radiothérapie, n’atteignent pas un niveau de précision satisfaisant. L’enjeu est de prouver que GATE/GEANT4 est adapté pour la planification de traitement utilisant des électrons et capable de rivaliser avec d’autres codes Monte Carlo reconnus. Cet enjeu a été démontré par la simulation avec GATE/GEANT4 de faisceaux et des sources d’électrons réalistes utilisées en radiothérapie externe ou en radiothérapie moléculaire et la production de distributions de dose absorbée en accord avec les mesures expérimentales et avec d’autres codes Monte Carlo de référence pour la physique médicale. Par ailleurs, des recommandations quant à l’utilisation des paramètres de simulation à fixer, assurant un calcul de la distribution de dose absorbée satisfaisant les spécifications en radiothérapie, sont proposées. / Radiation therapy treatment planning requires accurate determination of absorbed dose in the patient. Monte Carlo simulation is the most accurate method for solving the transport problem of particles in matter. This thesis is the first study dealing with the validation of the Monte Carlo simulation plateform GATE (GEANT4 Application for Tomographic Emission), based on GEANT4 (GEometry And Tracking) libraries, for the computation of absorbed dose deposited by electron beams. This thesis aims at demonstrating that GATE/GEANT4 calculations are able to reach treatment planning requirements in situations where analatycal algorithms are not satisfactory. The goal is to prove that GATE/GEANT4 is useful for treatment planning using electrons and competes with well validated Monte Carlo codes. This is demonstrated by the simulations with GATE/GEANT4 of realistic electron beams and electron sources used for external radiation therapy or targeted radiation therapy. The computed absorbed dose distributions are in agreement with experimental measurements and/or calculations from other Monte Carlo codes. Furthermore, guidelines are proposed to fix the physics parameters of the GATE/GEANT4 simulations in order to ensure the accuracy of absorbed dose calculations according to radiation therapy requirements.

Actuellement, les injections systémiques de médicaments atteignent faiblement les sites tumoraux et de fortes doses sont alors administrées provoquant des effets secondaires parfois lourds. Les possibilités offertes par les applications en médecine des nanoparticules permettent de nouvelles stratégies pour vectoriser des substances actives dans les cellules malades. Ces travaux de thèse portent sur le cancer de la prostate qui est le deuxième cancer le plus diagnostiqué et la cinquième cause de décès chez les hommes dans le monde.Les nanotubes de titanate (TiONts) sont synthétisés par voie hydrothermale et présentent une longueur moyenne de 170 nm, un diamètre extérieur de 10 nm et une cavité interne accessible de 4 nm. Leur morphologie tubulaire permet aux TiONts d’être internalisés plus facilement dans les cellules, sans induire de cytotoxicité, tout en créant un effet radiosensibilisant.Deux nanohybrides ont été développés dans cette thèse, pour lutter contre le cancer de la prostate par injection intratumorale (IT) et une attention particulière a été portée sur leur élaboration. Ces nouveaux nanomédicaments ont été pleinement caractérisés par différentes techniques (MET, ATG, potentiel zêta, XPS, spectroscopies UV visible, IR et Raman).La première approche consiste à combiner les TiONts avec un agent thérapeutique (le docétaxel, DTX), largement utilisé pour inhiber les tumeurs de prostate et un agent chélatant (le DOTA, radiomarqué avec l’111In) pour suivre la biodistribution des tubes par SPECT/CT. La surface des TiONts a été préalablement fonctionnalisée par l’APTES et le poly(éthylène) glycol (PEG3000) pour rendre les TiONts stables et biocompatibles. Afin d’évaluer l’efficacité de ce nanohybride, des tests in vitro ont montré que l’association entre les TiONts et le DTX permettait de maintenir une activité cytotoxique sur des lignées cellulaires de prostate (cellules 22Rv1 et PC 3) alors que les TiONts sans le DTX n’étaient pas toxiques. Les études in vivo ont montré, sur des souris Swiss nude mâles, que plus de 70% des nanovecteurs étaient retenus dans la tumeur, après injection IT, après 7 jours. De plus, un retard de croissance tumorale pour les souris ayant reçu le nanohybride avec la radiothérapie (RT) est observé, par rapport aux souris ayant reçues seulement le DTX. Après cette étude, d’autres molécules organiques ont été greffées avec succès à la surface des TiONts pour améliorer la stabilité colloïdale et la biocompatibilité des nanotubes : AHAMTES, catéchols (LDOPA, DHCA et NDOPA), phosphonates (PHA, ALD et un polymère hétérobifonctionnel de type phosphonate : (HO)2 (O)P-PEG NH2). De plus, le greffage de différentes longueurs de chaîne de PEG a été évalué par deux voies de synthèses. Le greffage de ces PEG en milieu organique (PyBOP) s’est avéré très prometteur pour améliorer leur taux de greffage et leur stabilité colloïdale.Dans une seconde approche, pour accroître l’effet radiosensibilisant, des nanoparticules d’or (AuNPs), elles-mêmes modifiées par le DTDTPA, ont été couplées avec les TiONts en présence ou non de DTX. Cette nouvelle combinaison a pour objectif le maintien des AuNPs, par les TiONts, dans la tumeur afin d’améliorer l’effet de la RT. Grâce aux AuNPs modifiées par le DTDTPA, le nanohybride est également détectable par imagerie X et par SPECT/CT. Les résultats in vitro ont démontré l’activité cytotoxique de l’édifice final. Des études de biodistribution et de croissance tumorale ont également été réalisées sur des tumeurs PC-3 xénogreffées sur des souris.Ces TiONts fonctionnalisés apparaissent comme un nouvel outil polyvalent dans le domaine médical, notamment pour lutter contre le cancer de la prostate. / Currently, the systemic injections of drugs reach very weakly tumor sites and large doses are thus administered causing adverse side effects. The new implementations of nanoparticles in the medical field offer new strategies to vectorize an active substance in diseased cells. This work is focused on the prostate cancer, which is the second most frequently diagnosed cancer and the fifth leading cause of cancer death in men worldwide.Titanate nanotubes (TiONts) are synthetized by a hydrothermal process and have average dimensions of about 170 nm in length, 10 nm in outer diameter and also have an internal cavity of 4 nm in diameter. Their needle-shaped morphology allows them to be internalized more easily into cells without inducing cytotoxicity while providing a radiosensitization effect.In the present manuscript are described two TiONts-based nanohybrids which were developed with a view to fight against prostate cancer by intratumoral (IT) injection and a particular attention was paid on their elaboration. These new nanomedicines were extensively characterized by different techniques (TEM, TGA, ζ potential, XPS, UV visible, IR and Raman spectroscopies).The first approach that has been developed consists in combining TiONts with a therapeutic agent (docetaxel, DTX), widely used for the treatment of prostate cancer, and a chelating agent (DOTA) allowing the radiolabeling with 111In radionuclide to monitor TiONts biodistribution by SPECT/CT. The surface of TiONts was beforehand coated with a siloxane (APTES) and linked to a heterobifunctional polymer (PEG3000) to create well-dispersed and biocompatible TiONts. In vitro tests demonstrated that the association between TiONts and DTX had cytotoxic activity against prostate cancer cell lines (22Rv1 and PC-3 cells) whereas TiONts without DTX did not. The results of in vivo SPECT/CT imaging are also presented as well as first irradiation tests in Swiss nude mice after IT injection on PC-3 tumors. Biological tests showed that more than 70% of TiONts nanovectors were retained within the tumor for at least 7 days. In addition, tumor growth of mice receiving nanohybrids with radiotherapy was significantly slower than that of mice receiving free DTX. After this first study, other organic molecules were successfully grafted to the surface of TiONts to improve colloidal stability and biocompatibility of nanotubes: AHAMTES, catechols (LDOPA, DHCA and NDOPA) and phosphonates (PHA, ALD and a phosphonate heterobifunctional polymer-based: (HO)2 (O)P PEG NH2). Moreover, the influence of different PEG lengths has been considered on the nanomedicine efficacy by two different pathways. The grafting of these PEG in an organic medium (PyBOP) was very promising to improve their graft ratio and their colloidal stability.In a second approach and in order to improve the radiosensitizing effect, DTDTPA-modified gold nanoparticles (AuNPs) were coupled with TiONts in the presence of DTX. This novel combination aims at retaining these AuNPs into the tumor via the TiONts to enhance the radiotherapeutic effect. The nanohybrid was also detectable by X-ray and SPECT/CT imaging through AuNPs-DTDTPA. Preliminary in vitro results showed once again that our final nanohybrid had a satisfactory cytotoxic activity. Biodistribution and tumor growth studies were also realized on PC-3 xenografted tumors on mice.These functionalized-TiONts could thus become a new tool in the field of biomedicine to fight against prostate cancer and appear as versatile nanovectors.

Ce travail de thèse a consisté en la synthèse et l’étude de dérivés du macrocycle pyclen (3,6,9,15-tétrazabicyclo[9.3.1]pentadéca-1(15),11,13-triène) pour la complexation de l’90Y3+ et du Gd3+ pour le traitement et le diagnostic du cancer du foie par les techniques respectives de radiothérapie interne et d’IRM. Notre objectif a été de développer des chélates stables et inertes répondant aux critères imposés par le milieu biologique. La lipophilie et la neutralité de ces composés ont également été recherchées en raison des applications visées. Nous avons synthétisé des dérivés du pyclen N-fonctionnalisés par des groupements phosphonate puis développé une série de quatre ligands diversement N-fonctionnalisés par des groupements picolinate et acétate. Ces derniers ont été synthétisés grâce au développement de nouvelles voies de N-fonctionnalisation régiospécifiques. Ces synthèses ont été optimisées et les complexes d’Y3+ et Gd3+ étudiés. Les résultats obtenus nous ont amené à synthétiser un analogue lipophile qui forme avec l’yttrium 90 un excellent chélate pour le traitement du cancer du foie. Enfin, ces études ont mis en évidence le potentiel de certains chélates de Gd3+ à être utilisés comme agents de contraste hépatobiliaires. / This work consisted in the synthesis and study of Y3+ and Gd3+ pyclen derivatives for liver cancer’s treatment and diagnosis by means of internal radiotherapy and MRI techniques. For these applications, the chelates of interest must fulfill numerous criteria: being thermodynamically stable and kinetically inert but also being lipophilic and neutral. In this work, we have synthesized a pyclen derivative N-functionalized by three phosphonate pendant arms and developed four new pyclen derivatives N-functionalized by either picolinate or acetate moities arranged in various way, thanks to the development of new synthetic pathways leading to regiospecific N-functionalization. These syntheses were optimized and the properties of Y3+ and Gd3+ chelates were studied. The good results we have obtained encouraged us to synthesize a lipophilic analogue which forms with yttrium 90 a very promising chelate, suitable for liver cancer’s internal radiotherapy. The gadolinium(III) chelates also show good properties for a use as a liver-specific MRI contrast agent.