Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

L’optimisation des traitements en radiothérapie vise à améliorer la précision de l’irradiation des cellules cancéreuses pour épargner le plus possible les organes environnants. Or la dose périphérique déposée dans les tissus les plus éloignés de la tumeur n’est actuellement pas calculée par les logiciels de planification de traitement, alors qu’elle peut être responsable de l’induction de cancers secondaires radio-induits. Parmi les différentes composantes, les neutrons produits par processus photo-nucléaires sont les particules secondaires pour lesquelles il y a un manque important de données dosimétriques. Une étude expérimentale et par simulation Monte Carlo de la production des neutrons secondaires en radiothérapie nous a conduit à développer un algorithme qui utilise la précision du calcul Monte Carlo pour l’estimation de la distribution 3D de la dose neutron délivrée au patient. Un tel outil permettra la création de bases de données dosimétriques pouvant être utilisées pour l’amélioration des modèles mathématiques « dose-risque » spécifiques à l’irradiation des organes périphériques à de faibles doses en radiothérapie. / Treatment optimization in radiotherapy aims at increasing the accuracy of cancer cell irradiation while saving the surrounding healthy organs. However, the peripheral dose deposited in healthy tissues far away from the tumour are currently not calculated by the treatment planning systems even if it can be responsible for radiation induced secondary cancers. Among the different components, neutrons produced through photo-nuclear processes are suffering from an important lack of dosimetric data. An experimental and Monte Carlo simulation study of the secondary neutron production in radiotherapy led us to develop an algorithm using the Monte Carlo calculation precision to estimate the 3D neutron dose delivered to the patient. Such a tool will allow the generation of dosimetric data bases ready to be used for the improvement of “dose-risk” mathematical models specific to the low dose irradiation to peripheral organs occurring in radiotherapy.

La protonthérapie est une technique innovante de traitement des cancers dans les zones critiques, telles que les yeux ou la base du crâne. Même si le phénomène physique d’interactions des protons dans les tissus est bien connu et présente des avantages pour la protonthérapie, il existe des incertitudes sur le parcours des protons liées aux hétérogénéités des tissus traversés en situation clinique et liées au calcul des paramètres du faisceau dans le planning de traitement qui contrebalancent les avantages théoriques des protons pour la délivrance de la dose. Des méthodes de contrôle de qualité de l’irradiation ont donc été proposées. La plupart reposent sur l’exploitation de la cartographie des émetteurs de positons générés lors de l’irradiation. Ceux-ci peuvent être détectés et quantifiés à l’aide de la tomographie par émission de positons (TEP), une technique d’imagerie médicale utilisée principalement pour établir le bilan d’extension des cancers par imagerie. Des acquisitions TEP ont donc été proposées et validées sur des fantômes et chez des patients après protonthérapie pour le contrôle du parcours des protons. Le contrôle s’effectue en comparant la distribution radioactive mesurée en TEP et la distribution β+ simulée. La simulation de l’activité positronique générée par les protons dans le milieu traversé peut être décomposée en plusieurs étapes : une étape de simulation du faisceau de protons, une étape de modélisation des interactions des protons dans l’objet irradié et une étape d’acquisition TEP. Différentes modélisations de ces étapes sont possibles. Au cours de cette thèse, nous avons proposé plusieurs modélisations pour les 3 étapes et nous avons évalué l’apport pour la qualité du contrôle de l’irradiation. Nous avons restreint notre évaluation à la vérification du parcours des protons. Ce travail de thèse s’appuie sur des irradiations en milieu homogène et inhomogène (dans un modèle de tête) réalisé au centre de protonthérapie d’Orsay. Les objets irradiés ont été transportés dans le Service Hospitalier Frédéric Joliot pour l’acquisition TEP. Nous avons comparé l’incertitude sur le parcours des protons à partir des modélisations de la distribution β+ obtenues : 1) En modélisant l’irradiation par un faisceau de protons sous une forme simplifiée et par simulation Monte Carlo. En modélisant la production des émetteurs β+ dans les tissus par simulation Monte Carlo avec le logiciel GEANT4 en incluant les modèles de physiques des versions 9.2 et 9.4 et en utilisant des sections efficaces ; 2) En modélisant l’acquisition TEP avec une modélisation simplifiée et une modélisation Monte Carlo de l’acquisition par la caméra TEP ; 3) Les résultats montrent qu’une modélisation simplifiée du faisceau n’affecte pas l’estimation du parcours des protons. La modélisation Monte-Carlo de la caméra permet de mieux modéliser le bruit présent dans le signal TEP mesuré en milieu homogène. Des résultats préliminaires de la modélisation de la caméra TEP sont présentés dans un modèle de tête (inhomogène). En conclusion, une modélisation simplifiée de la caméra TEP permet d’évaluer le parcours des protons en milieu homogène à 1 mm près, qui est équivalent à la reproductibilité de la mesure TEP post-irradiation telle qu’elle est mesurée par Knopf et al. (2008). / The protontherapy is an innovative technique for cancer treatment in critical areas, such as the eye or the head. Even though the interaction of protons with human tissues is a well-known physical phenomenon which gives rise to the protontherapy, there are uncertainties on the proton trajectory due to heterogeneities in the irradiated tissue, the calculation of the beam parameters in the planning treatment affects the theoretical benefits of the protons and the chosen dose delivery process. Thus, methods for irradiation quality control have been suggested. Most of them rely on utilizing the mapping of the positron emitters generated during the irradiation. They are detectable and quantifiable thanks to the use of the PET (positron emitter tomography), a medical imaging technique mainly used for the cancer expansion assessment. PET acquisitions were proposed and then realized on phantoms and patients after protontherapy. The quality control relies on comparing the measured radioactive distribution to the simulated β+ distribution. The modeling of the positronic activity generated by protons in the irradiated area can be divided into three steps: the simulation of the proton beam, the modeling of the proton interactions in the irradiated object and the modeling of the PET acquisition. Different ways of simulating these steps are possible. This PhD work suggests different ways of modeling the three steps and evaluates theirs benefits for the irradiation quality control. We have restrained our evaluation to the verification of the proton range and to the uncertainties related to the proton range. This research work utilizes on irradiations in homogenous and inhomogeneous areas in a head model. We have compared the uncertainties on the proton range measured thanks to the following β+ distributions: 1) A β+ distribution obtained by modeling the irradiation with a proton beam simulated analytically and simulated using the complete Monte Carlo method; 2) A Monte Carlo modeling of the proton range using the GEANT4 software (versions 9.2 and 9.4) relying and using cross-sections; 3) A simulation of the PET acquisition using a simplified modeling and a Monte Carlo modeling. Our results show that a simplified modeling of the beam does not affect the estimation of the proton range. Besides, the Monte Carlo modeling of the PET camera enables modeling the noise present in the PET signal measured in a homogeneous area. Preliminary results of the PET camera modeling are presented in a head model (inhomogeneous). Finally, a simplified modeling of the PET camera enables evaluate the proton range in a homogeneous area with a 1mm-precision, which is equivalent to the reproducibility of the PET offline measure as described in (Knopf et al., 2008).

La Radiothérapie occupe la deuxième place dans la liste de traitement du cancer le plus important après chirurgie. Le progrès technique récent, comme la radiothérapie avec modulation d'intensité (IMRT) ou la radiothérapie guidée par l'image (IGRT), en combinaison avec de nouveaux médicaments à action spécifique tels que les anticorps monoclonaux, sont une garantie d'augmentation de l'index thérapeutique. Cependant, la radiothérapie peut provoquer un’ altération du processus normal de réparation et d'induire le développement d'un cadre de fibrose dans un sous-ensemble de patients sensibles et dans les survivants à long terme au cancer. La principale caractéristique de la fibrose radio-induit est l'accumulation excessive et anormale de collagène composé principalement des éléments fibrillaire et immatures de la matrice extracellulaire (ECM).Les organes qui peuvent être touchés par ce phénomène sont le foie, la peau, les intestins, les reins et les poumons. D'un point de vue clinique, la fibrose peut être considérée comme une condition irréversible, sans solution. Nous et d'autres ont récemment montré que, outre l'activation de la TGF-β/Smad canonique, d'autres voies sont activées dans les tissus fibreux tels que la cascade de signalisation intracellulaire Rho/ROCK. Fait intéressant, la façon dont Rho/ROCK semble spécifiquement activé dans la fibrose intestinale radio-induite, fournis une justification pour un stratégie anti-fibrotique ciblé. L’ inhibition pharmacologique de Rho avec les statines, en fait, est en mesure de prévenir et même inverser les phénomènes de fibrose post-actinique intestinale.Avec ces prémisses, dans nos études, nous avons montré le rôle des statines (Simvastatine et Pravastatine) et d'un inhibiteur spécifique de ROCK (Y-27632) dans un modèle murin de fibrose pulmonaire obtenue avec une approche pharmacologique (Bléomycine - BLM) . Par la suite, nous avons développé un modèle de fibrose pulmonaire induite par l'irradiation complet du thorax et évalué la réponse à l'administration de la Pravastatine. La confirmation de la participation de la voie Rho/ROCK/CTGF dans la fibrose pulmonaire a été montré par immunohistochimie: le traitement à la Pravastatine normalise l'expression de trois marqueurs: RhoB, TGFβ-RII et CTGF.Après, dans deux modèles de fibrose radio-induite (intestinal et pulmonaire), nous avons analysé, grâce à l’immunohistochimie, les mécanismes sous-jacents l'action antifibrotique de la Pravastatine via l’axe MMP2-TIMP2. Très intéressant, quand la pravastatine a été administré à titre préventif ou curatif, nous avons trouvé un impact différent sur la fibrolyse.Enfin, in vitro, nous avons étudié par zymographie l'expression des gélatinases (MMP2 et MMP9) dans des cultures primaires des fibroblastes pulmonaire murins exposées à différentes doses de rayonnement et de Pravastatine. Le métalloprotéases semble être à son tour impliquée dans les mécanismes pro-fibrolytiques induits par les statines.Dans notre modèle animal de fibrose pulmonaire, la Pravastatine est capable d'inverser le processus fibrotique et les métalloprotéases semblent être impliqués à leur tour, in vivo et in vitro, dans les mécanismes pro-fibrolyse induits par le médicament.La multiplicité des acteurs impliqués dans la physiopathologie de lésions fibrotiques explique pourquoi la mise en place d'une stratégie thérapeutique efficace est si complexe. La recherche dans les processus mécaniques de dommages aux tissus normaux ont ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. Ces nouvelles cibles comprennent la réduction de l’inflammation, de l'activation vasculaire et de la thrombose, ainsi que la découverte de nouvelles cibles moléculaires. Il existe une variété de modèles précliniques et des stratégies efficaces, mais de nombreux efforts doivent être déployés pour atteindre l'objectif difficile de protéger les tissus normaux des effets secondaires de la radiothérapie. / Radiotherapy is the second most important treatment modality after surgery in the treatment of cancer. Recent technical advancements, such as intensity-modulated radiation therapy (IMRT) or image-guided radiation therapy (IGRT), combined with new targeted drugs have significant promise for therapeutic outcome. However radiation treatment could result in disabling normal tissue injury and in the development of progressive fibrosis in a subset of sensitive patients and in long-term cancer survivors. The main feature of tissue fibrosis is excessive accumulation of abnormal and cross-linked collagen mainly composed of fibrillar and immature extracellular matrix (ECM) components.The organs that can be affected by this phenomenon are liver, skin, intestine, kidneys and lungs. From a clinical point of view, fibrosis can be seen as an irreversible condition, without solution. We and others recently showed that beside the activation of the canonical TGF-β/Smad pathway, other intracellular signaling cascades including the Rho/ROCK pathway are switched on in fibrotic tissues. Interestingly, the Rho/ROCK pathway seems differentially activated in radiation-induced intestinal fibrosis, thereby providing a rationale for a specific, targeted anti-fibrotic strategy. Pharmacological inhibition of Rho using statins indeed prevent and even reverse intestinal radiation fibrosis.In our studies, we showed the role of Statin (Pravastatin e Simvastatin) and a specific inhibitor ROCK inhibitors (Y-27632) in a mice model of pulmonary induced-fibrosis obtained by a pharmacological approach (Bleomycin – BLM). Indeed, we developed a model of lung fibrosis by complete irradiation of chest and tested Pravastatin action. Confirmation of the involvement of Rho/ROCK/CTGF pathway in lung fibrosis are shown by immunohistochemistry: Pravastatin-treament normalized the expression of three markers: RhoB, TGF-RII and CTGF.Then, in models of radiation induced gut and lung fibrosis, we analysed, from a immunohistological point of view, the underlying mechanisms of the antifibrotic action of Pravastatin via MMP2-TIMP2 axis. Interestingly we found a different impact on fibrolysis when Pravastatin was administered preventively or curatively.Finally, in vitro, we investigate by zymography the expression of Gelatinases (MMP2 and MMP9) in primary lung fibroblasts cultures exposure at the different radiation and Pravastatin doses. Metalloproteases would appear to be in turn involved in pro-fibrolytic mechanisms induced by statin.The multiplicity of actors involved in the pathogenesis of fibrotic lesions explains why the definition of an effective therapeutic strategy is so complex.Researches in mechanistic processes of normal tissue damage paved the way for new therapeutic approaches. These new targets include reduction of vascular activation, inflammation and thrombosis and new molecular targets definition. Effective strategies are multiple on preclinical models, but numerous efforts have to be made to achieve the complicated goal of protection of normal tissues from the side effects of radiation therapy. / La radioterapia è la seconda modalità di trattamento più importante dopo chirurgia neltrattamento delle neoplasie. I recenti progressi tecnici, come la terapia ad intensità modulata(IMRT) o l’image-guided radioterapia (IGRT), in combinazione con nuovi farmaci ad azionemirata come gli anticorpi monoclonali, costituiscono ulteriore garanzia di incrementodell’indice terapeutico. Tuttavia il trattamento radiante può causare un’alterazione delnormale processo di riparazione e indurre lo sviluppo di un quadro di fibrosi in unsottogruppo di pazienti sensibili e nei lungo-sopravviventi al cancro. La caratteristicacardinale della fibrosi radioindotta è l’eccessivo ed anomalo accumulo di collagene compostoprincipalmente di componenti fibrillari e immature della matrice extracellulare (ECM).Gli organi che possono essere interessati da questo fenomeno sono fegato, pelle,intestino, reni e polmoni. Da un punto di vista clinico, la fibrosi può essere vista come unacondizione irreversibile, senza soluzione. Noi ed altri recentemente abbiamo mostrato cheaccanto alla attivazione della via canonica TGF-β/Smad, altre vie vengono attivate nei tessutifibrotici come la cascata di segnalazione intracellulare della via Rho/ROCK. Interessantenotare che la via Rho/ROCK sembra specificatamente attivata nella radiazione indotta fibrosiintestinale, fornendo così una spiegazione razionale per una specifica, mirata strategia antifibrotica.L'inibizione farmacologica di Rho con le statine infatti è in grado di prevenire eaddirittura invertire i fenomeni di fibrosi intestinale post-attinica.Grazie a queste premesse, nei nostri studi, abbiamo mostrato il ruolo delle statine(Pravastatina e Simvastatina) e di uno specifico inibitore di ROCK (Y-27632) in un modellomurino di fibrosi polmonare indotta ottenuto con un approccio farmacologico (bleomicina -BLM). In seguito, abbiamo sviluppato un modello di fibrosi polmonare indottadall’irradiazione completa del torace e valutata la risposta alla somministrazione dellaPravastatina. In questo modello ed in un modello di fibrosi intestinale indotto da radiazioni,abbiamo analizzato, da un punto di vista immunoistologico, i meccanismi sottostanti l'azione9antifibrotica della pravastatina e il ruolo delle metalloproteasi (MMP2 e TIMP2). Infine, invitro, abbiamo indagato, mediante zimografia, l'espressione delle gelatinasi (MMP2 e MMP9)in culture primarie di fibroblasti polmonari murini esposti a differenti dosi di radiazione epravastatina.Nel nostro modello animale di fibrosi polmonare, la Pravastatina è in grado di renderereversibile il processo fibrotico e le metalloproteasi parrebbero essere a loro volta coinvolte,in vivo and in vitro, nei meccanismi pro-fibrolitici indotti dal farmaco.La molteplicità di attori coinvolti nella patogenesi delle lesioni fibrotiche spiegaperché la definizione di una strategia terapeutica efficace è così complessa. Ricerche neiprocessi meccanicistici di danno ai tessuti normali hanno aperto la strada a nuovi approcciterapeutici. Questi nuovi obiettivi comprendono la riduzione dell’ attivazione vascolare,dell'infiammazione e della trombosi, oltre alla definizione di nuovi target molecolari. Esistonomolteplici ed efficaci strategie su modelli preclinici, ma numerosi sforzi devono essere fattiper raggiungere il complicato obiettivo di proteggere i tessuti normali dagli effetti collateralidella radioterapia.

Les micro-irradiateurs pour la radiothérapie préclinique du petit animal permettent d’effectuer des irradiations au plus proche des techniques de traitement chez l’homme, facilitant la transposition de résultats d'études radiobiologiques à la clinique. La spécificité des faisceaux millimétriques de moyenne énergie (< 300 keV) utilisés génère cependant des problématiques dosimétriques inédites. Ce travail de thèse a consisté à mettre en œuvre la dosimétrie par fibre scintillante plastique pour ce domaine d’utilisation, là où peu de détecteurs conviennent. Dans une première partie, les faisceaux d’un micro-irradiateur ont été caractérisés en dose d’une part et leur spectres en énergie obtenus par simulations Monte Carlo d’autre part, afin d’étudier les performances du dosimètre prototype. La deuxième partie a montré ses excellentes caractéristiques dosimétriques telles que la répétabilité, reproductibilité et linéarité de réponse. Un des enjeux majeurs a alors été de caractériser sa dépendance en énergie, problématique inhérente à la dosimétrie à moyenne énergie et intrinsèque au scintillateur plastique en dessous de 100 keV. Une méthode d’étalonnage a été proposée pour prendre en compte cette dépendance en conditions précliniques (mini-faisceaux et petit volume diffusant), à partir de spectres en énergie simulés. Le dosimètre a ensuite été utilisé pour la vérification de plans de traitement sur fantôme puis in vivo sur des rats, avec des résultats très concluants. Il a montré des performances prometteuses pour l’évaluation en temps réel de la dose délivrée aux tumeurs soumises aux mouvements respiratoires des animaux. / Small animal micro-irradiators designed for preclinical radiotherapy experiments mimic human clinical irradiation techniques thus facilitating the transposition of radiobiological research findings to clinical practice. These devices deliver millimetric x-ray beams of medium-energy (< 300 keV) which implies specific dosimetric issues. The objective of this thesis was the implementation of plastic scintillating fiber dosimetry in this specific field of use, for which few existing dosimeters are suitable. In a first part, beams from a micro-irradiator were characterized. Dosimetric measurements along with energy spectra Monte Carlo simulations allowed the study of the dosimeter prototype performances. In the second part of this work, excellent dosimetric properties of the detector such as repeatability, reproducibility and dose response linearity were shown. Then, a major issue was to determine the detector energy dependence, which is inherent to medium-energy dosimetry and also an intrinsic property of plastic scintillator, below 100 keV. A calibration method based on the simulated energy spectra was proposed to correct this dependence in preclinical conditions (mini-beams, small scattering volume). The dosimeter showed very conclusive results for treatment plan verification in a heterogene phantom and during rats in vivo experiments. The dosimeter also demonstrated promising performances for online control of the delivered dose to mobile tumors, subject to the animal respiratory movements.

Ce travail de thèse nous a mené à apporter de nouveaux développements au code Monte-Carlo de simulation détaillée Geant4-DNA pour étudier les interactions des électrons de basse énergie dans l'eau liquide, principal constituant des organismes biologiques. La précision des résultats obtenus avec les codes Monte-Carlo repose sur le réalisme de leurs modèles physiques : les sections efficaces. CPA100 est un autre code Monte-Carlo de structure de trace. Il dispose de sections efficaces d'ionisation, d'excitation électronique et de diffusion élastique dont les méthodes de calculs sont indépendantes de celles utilisées pour les sections efficaces de Geant4-DNA (modèles physique " option 2 " et son amélioration " option 4 "). De plus, les sections efficaces de CPA100 sont en meilleur accord avec certaines données expérimentales. Nous avons implémenté les sections efficaces de CPA100 dans Geant4-DNA pour offrir aux utilisateurs l'opportunité d'utiliser des modèles physiques alternatifs désignés Geant4-DNA-CPA100. Ils sont disponibles en libre accès dans la plateforme Geant4 depuis juillet 2017. La vérification de l'implémentation correcte de ces modèles physiques dans Geant4-DNA a consisté à comparer la simulation de plusieurs grandeurs de base obtenues avec Geant4-DNA-CPA100 et CPA100 et des résultats très similaires ont été obtenus. Par exemple, un excellent accord entre les longueurs de trajectoire et les nombres d'interactions a été mis en évidence. Puis, nous avons évalué l'impact des sections efficaces en utilisant les modèles physiques originaux de Geant4-DNA (" option 2 " et " option 4 "), Geant4-DNA-CPA100 et le code PENELOPE, pour obtenir des grandeurs d'intérêt pour des calculs dosimétriques : les " dose-point kernels " (DPK, pour des électrons monoénergétiques) et les facteurs S (pour des électrons monoénergétiques et des émetteurs d'électrons Auger). Les calculs de DPK de Geant4-DNA avec les modèles physiques " option 2 " et " option 4 " sont similaires et une différence systématique a été mise en évidence avec Geant4-DNA-CPA100. Les DPK calculés par ce dernier ont montré un bon accord avec le code PENELOPE. Les facteurs S obtenus avec Geant4-DNA " option 2 " sont globalement proches de Geant4-DNA-CPA100. Enfin, nous avons cartographié les dépôts d'énergie dans un contexte de radioimmunothérapie. De telles simulations sont habituellement réalisées en considérant des tumeurs sphériques et des biodistributions uniformes d'anticorps monoclonaux. Nous avons extrait des données plus réalistes d'un modèle 3D innovant de lymphome folliculaire, incubé avec des anticorps. Les dépôts d'énergie ont été calculés pour différents émetteurs d'électrons Auger (111In et 125I) et de particules ß- (90Y, 131I et 177Lu). Ces calculs ont montré que les émetteurs de particules ß- délivrent plus d'énergie et irradient une plus grande fraction du volume que les émetteurs d'électrons Auger. L'émetteur de particule ß- le plus efficace dépend de la taille du modèle qui est utilisé. / During this PhD thesis, new developments have been brought to Geant4-DNA step-by-step Monte Carlo code. They were used to study low-energy electron interactions in liquid water - the major component of living organisms. The accuracy of results obtained through Monte Carlo code is limited by the validity of their cross sections. CPA100 is another step-by-step Monte Carlo code. It is equipped with ionization, electronic excitation and elastic scattering cross sections. However, these cross sections are calculated according to methods independent of those used for Geant4-DNA cross section calculations, which consisted of two original physics models: "option 2" and its improvement, "option 4". Moreover, in some cases CPA100 cross sections are in better agreement with experimental data. Therefore, the first objective of this research was to implement CPA100 cross sections into Geant4-DNA in order to give users the choice of alternative physics models, known as Geant4-DNA-CPA100. They have been available to users since July 2017. The verification of the correct implementation of these physics models within Geant4-DNA involved a comparison of different basic quantities between Geant4-DNA-CPA100 and CPA100 and extremely similar results were obtained. For instance, a very good agreement was highlighted between the calculations of the track length and the number of interactions. Consequently, the impact of cross sections was assessed using the original Geant4-DNA physics models ("option 2" and "option 4"), the alternative Geant4-DNA-CPA100 physics models and PENELOPE code for calculations of useful quantities in nuclear medicine, such as dose-point kernels (DPKs for monoenergetic electrons) and S values (for monoenergetic electrons and Auger electron emitters). With regards to DPK calculations, Geant4-DNA with "option 2" and "option 4" physics models were in close agreement, showing a systematic difference with Geant4-DNA-CPA100, which in turn were close to those calculated with PENELOPE code. For S value calculations, however, Geant4-DNA results were in good agreement with Geant4-DNA-CPA100. Finally, in the context of radioimmunotherapy, energy depositions were mapped. Such simulations are usually performed assuming spherical tumor geometries and uniform monoclonal antibody distributions. Realistic data was extracted from an innovative 3D follicular lymphoma model incubated with antibodies. Energy depositions were calculated for Auger electron (111In and 125I) and ß- particle (90Y, 131I and 177Lu) emitters. It was demonstrated that ß- particle emitters delivered more energy and irradiated greater volume than Auger electron emitters. The most effective ß- particle emitter depends on the size of the model that is used.

La radiothérapie externe représente une part importante du traitement conservateur du sein. Le calendrier classique consiste à délivrer une dose totale de 50 Gy en 25 fractions sur 5 semaines. Pour certaines catégories de femmes, une radiothérapie de 5 à 6 semaines, avec des transports longs et fréquents est parfois difficile à réaliser. La radiothérapie peropératoire (RIOP) permet de prévenir le risque de récidive locale dans le lit tumoral, et ne nécessite que quelques jours d’hospitalisation. Cette étude se concentre sur l’utilisation d'une source de rayons X miniaturisée de faible énergie (50kV). Après résection chirurgicale de la tumeur, un applicateur est inséré dans le lit tumoral et le système délivre une dose unique de 20 Gy à sa surface. Cependant, il n'y a pas de prescription personnalisée ni d'information sur la dose délivrée et ce point est contestable, car un texte officiel recommande une optimisation de la dose individuelle. Dans ce contexte, un calcul Monte Carlo permet d'évaluer avec précision la dose délivrée à la patiente en simulant le transport des particules. Cette thèse propose d'évaluer ce critère de dose absorbée le plus justement possible à partir d'une modélisation réaliste de la source de rayons X et de calculs de dose individuels à l'aide de simulations de Monte Carlo en prenant en compte les hétérogénéités tissulaires du sein. Des mesures dosimétriques in vivo viennent également confirmer les résultats de simulations. / External radiation therapy is an important part of breast conservative treatment. The conventional calendar is to deliver a total dose of 50 Gy in 25 fractions over 5 weeks. For certain categories of women, 5 to 6 weeks of radiotherapy, with long and frequent transport is sometimes difficult to achieve. Intra-operative radiotherapy (IORT) helps to prevent the risk of local recurrence in the tumor bed, and only requires a few days of hospitalization. This study focuses on the use of a miniaturized low energy X-ray source (50kV). After surgical resection of the tumor, an applicator is inserted into the tumor bed and the system delivers a single dose of 20 Gy on its surface. However, there is no custom prescription and this is questionable since an official text recommends optimizing the individual dose. In this context, a Monte Carlo calculation makes it possible to accurately assess the dose delivered to the patient by simulating the transport of particles. This thesis proposes to assess the absorbed dose criterion as accurately as possible from a realistic model of the X-ray source and individual dose calculations using Monte Carlo simulations taking into account the tissue heterogeneities of the breast. In vivo dosimetric measurements also confirm the results of simulations.

Une approche thérapeutique innovante utilisant l'adjonction d'éléments de numéro atomique élevé à une radiothérapie de basse énergie semble offrir une voie prometteuse pour le traitement des tumeurs cérébrales résistantes. Une telle technique est notamment développée sur la ligne médicale de l'ESRF (European Synchrotron Radiation Facility) utilisant un rayonnement monochromatique allant de 25 à 90 keV [Adam 2003, Adam 2006]. Des résultats encourageants ont été obtenus en traitant des souris cancéreuses après injection de nanoparticules d'or (AuNP) [Hainfeld 2004]. Cependant, les processus physiques et l'impact biologique issus de la photoactivation de nanoparticules sont encore aujourd'hui mal compris et ne peuvent être expliqués par des calculs de doses macroscopiques [Cho 2005, Zhang 2009]. Le but de ce travail est d'évaluer par simulation Monte Carlo l'augmentation locale de dose en présence de nanoparticules ainsi que les caractéristiques des électrons secondaires produits. Dans un premier temps, des simulations ont été réalisées en utilisant une géométrie cellulaire, de manière à comparer les données simulées aux expérimentations menées à l'ESRF. Des tests de clonogénicité ont été réalisés pour mesurer le taux de radiosensibilité des cellules pour une irradiation de 4 Gy (SER4Gy) en présence de gadolinium, pour différentes énergies d'irradiation (25 keV à 1250 keV). Ces études, expérimentales et numériques, ont permis l'évaluation de l'influence de la localisation du gadolinium au sein de la cellule et la forme de ce dernier (nanoparticules ou agent de contraste). D'autre part, une étude comparative a été menée pour caractériser le comportement d'une nanoparticule sous irradiation à une échelle nanométrique, en fonction de l'énergie de faisceau, du rayon de la nanoparticule et de l'élément lourd (or et gadolinium). / An innovative approach using X-ray interactions with heavy elements seems to open a promising way of treatment for resistant cancers, such as high-grade gliomas. Such a technique is developed at the medical beam line of ESRF using monochromatic X-rays in the 25-90 keV range for the treatment of brain tumors [Adam 2003, Adam 2006]. The use of gold nanoparticles (AuNP) to treat mice bearing subcutaneous tumors led to encouraging results [Hainfeld 2004]. However, the physical processes and biological impact of the photon activation of nanoparticles are not yet well understood. The experimental results cannot be explained by macroscopic dose calculations [Cho 2005, Zhang 2009]. The aim of this work was to evaluate, at the sub-cellular level, the dose enhancement in presence of nanoparticles and the properties of the secondary electrons production using Monte Carlo simulations. In a first step, simulations were performed using cell geometry, in order to compare the simulated data to the experiments realized on the ID17 beamline of ESRF. Clonogenic assays have been performed on F98 cells to measure the “Sensitizer Enhancement Ratio” for an irradiation of 4 Gy (SER4Gy) in the presence of gadolinium, for several beam energies (25 to 80 keV). These experimental and numerical studies were done to evaluate the influence of the gadolinium location within the cell and its shape (nanoparticles or contrast agent). On the other hand, a comparative study has been performed to evaluate the behavior of a nanoparticle under irradiation at a nanometer scale. Electron spectra have been studied for two heavy elements - gold and gadolinium - and several beam energies from 25 keV to 2 MeV. Experiments have shown that gadolinium nanoparticles (GdNP) incubated during 5 h with the cells were strongly effective compared to non-incubated nanoparticles and contrast agent, for the same concentration of gadolinium. A part of radiosensitivity could possibly be explained by a biological action of GdNP on the cell cycle. Another part could be attributed to the important dose enhancement factor (DEF) calculated in the vicinity of GdNP, highlighted from two-dimension DEF maps. The DEF can reach two orders of magnitude within a few nanometers of the GdNP surface and is mainly due to high-linear energy transfer electrons (< 5 keV). By modeling the case of nanoparticles randomly distributed on the cell membrane (closest to the experimental case), we showed that a good correlation exists between the SER4Gy and the membrane DEF. On the other hand, the comparison of the two elements showed that GdNP could produce more electrons (of lower energy) than AuNP (with same mass), but that the local DEF due to AuNP was more important. Interesting results were obtained by comparing the local DEF with experimental results on plasmid DNA. However, it seems important to carry on these studies by taking into account the post-irradiation chemical processes in modeling.

Cette thèse s'inscrit dans la perspective des traitements de radiothérapie en insistant sur la nécessité de disposer d’un logiciel de planification de traitement (TPS) rapide et fiable. Le TPS est composé d'un algorithme de calcul de dose et d’une méthode d’optimisation. L'objectif est de planifier le traitement afin de délivrer la dose à la tumeur tout en sauvegardant les tissus sains et sensibles environnant. La planification des traitements consiste à déterminer les paramètres d’irradiation les mieux adaptés au patient. Dans le cadre de cette thèse, les paramètres d'un traitement par RCMI (Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d'Intensité) sont la position de la source, les orientations des faisceaux et, pour chaque faisceau composé de faisceaux élémentaires, la fluence de ces derniers. La fonction objectif est multicritère en associant des contraintes linéaires. L’objectif de la thèse est de démontrer la faisabilité d'une méthode d'optimisation du plan de traitement fondée sur la technique de calcul de dose rapide développée par (Blanpain, 2009). Cette technique s’appuie sur un fantôme segmenté en mailles homogènes. Le calcul de dose s’effectue en deux étapes. La première étape concerne les mailles : les projections et pondérations y sont paramétrées en fonction de critères physiques et géométriques. La seconde étape concerne les voxels: la dose y est calculée en évaluant les fonctions préalablement associées à leur maille.Une reformulation de cette technique permet d’aborder le problème d’optimisation par la méthode de descente de gradient. L’optimisation en continu des paramètres du traitement devient envisageable. Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse ouvrent de nombreuses perspectives dans le domaine de l’optimisation des plans de traitement en radiothérapie. / This thesis deals with the radiotherapy treatments planning issue which need a fast and reliable treatment planning system (TPS). The TPS is composed of a dose calculation algorithm and an optimization method. The objective is to design a plan to deliver the dose to the tumor while preserving the surrounding healthy and sensitive tissues.The treatment planning aims to determine the best suited radiation parameters for each patient’s treatment. In this thesis, the parameters of treatment with IMRT (Intensity modulated radiation therapy) are the beam angle and the beam intensity. The objective function is multicritiria with linear constraints.The main objective of this thesis is to demonstrate the feasibility of a treatment planning optimization method based on a fast dose-calculation technique developed by (Blanpain, 2009). This technique proposes to compute the dose by segmenting the patient’s phantom into homogeneous meshes. The dose computation is divided into two steps. The first step impacts the meshes: projections and weights are set according to physical and geometrical criteria. The second step impacts the voxels: the dose is computed by evaluating the functions previously associated to their mesh.A reformulation of this technique makes possible to solve the optimization problem by the gradient descent algorithm. The main advantage of this method is that the beam angle parameters could be optimized continuously in 3 dimensions. The obtained results in this thesis offer many opportunities in the field of radiotherapy treatment planning optimization.

Les atteintes cardiovasculaires consécutives à la radiothérapie font partie des effets secondaires tardifs soulevant de nombreuses interrogations au sein de la communauté scientifique, notamment du point de vue de la relation dose-Effet et des effets concomitants d’autres facteurs de risque (chimiothérapie, cholestérol, âge, tension artérielle,…). Les coronaropathies post-Radiques sont une des principales causes de morbidité cardiaque. Cependant, l’étude des doses reçues par les coronaires lors d’une radiothérapie requiert des approximations importantes, notamment d’un point de vue morphologique. Pour les études rétrospectives avec des dossiers médicaux anciens, les informations anatomiques sont réduites à des radiographies orthogonales et quelques contours au simulateur. Pour les dossiers médicaux plus récents, l’utilisation de l’imagerie scanner pour la planification de traitement permet la considération d’une anatomie 3D, toutefois extrêmement limitée pour les coronaires en raison d’une résolution et d’un contraste trop faibles. Par ailleurs, lors de la planification de traitement des patients traités actuellement, les doses reçues par les artères coronaires sont rarement quantifiées en clinique, et quand elles le sont, c’est au moyen d’une segmentation par a priori anatomique. Ce travail de thèse propose une utilisation originale des fantômes numériques hybrides afin d’étudier les doses aux coronaires dans le cadre de radiothérapies du sein gauche et du lymphome de Hodgkin.Au cours de la thèse, une méthode d’insertion de fantômes numériques hybrides au format DICOM dans le système de planification de traitement a été développée et validée. Elle a été adaptée et testée avec des informations anatomiques limitées aux radiographies comme c’est le cas pour les dossiers médicaux anciens, pour des traitements du sein gauche.La méthode a également été adaptée pour effectuer des reconstructions dosimétriques précises aux artères coronaires de patients traités par radiothérapie pour un lymphome de Hodgkin médiastinal, ayant bénéficié d’un suivi cardiovasculaire incluant le diagnostic de sténoses coronariennes à l’aide d’un coroscanner. Par une étude cas-Témoin, le risque de sténoses à un segment d’artère coronaire donné a été évalué comme étant multiplié par 1,049 à chaque Gray aditionnel sur la dose médiane au segment d’artère coronaire.Pour les dossiers actuels, les incertitudes associées à l’approche de segmentation par a priori anatomique des artères coronaires ont été estimées dans le cadre du traitement du sein gauche, en simulant différentes topologies réalistes d’artères coronaires dans un unique thorax et en évaluant les doses, pour une balistique donnée avec et sans irradiation de la chaîne mammaire interne. La variabilité inter-Topologique de la dose moyenne à l’artère coronaire la plus irradiée, l’interventriculaire antérieure, a été estimée à respectivement 35%et 19% avec et sans irradiation de la chaîne mammaire interne tandis qu’avec la dose aux 2% du volume de l’artère interventriculaire les plus irradiés, cette variabilité est respectivement de 76% et 49%.Enfin, l’ordre de grandeur des écarts entre des mesures par films radiochromiques et des calculs de dose du système de planification de traitement ISOgray en bordure de champ et hors du champ a été évalué pour des configurations simple (fantôme physique homogène parallélépipédique, champ carré ouvert) et complexe (fantôme physique anthropomorphe avec hétérogénéités, faisceaux tangentiels rectangulaires avec filtres en coin). Ces écarts sont jugés significatifs essentiellement en bordure de champ quelle que soit la configuration. / Cardiovascular diseases following radiotherapy are major secondary late effects raising questions among the scientific community, especially regarding the dose-Effect relationship and confounding risk factors (chemotherapy, cholesterolemia, age at treatment, blood pressure,…). Post-Radiation coronary diseases are one of the main causes of cardiac morbidity. Some approximations are made when coronary doses due to radiotherapy are estimated, especially regarding the morphology. For retrospective studies with old medical records, only radiographs are usually available with sometimes some contours made with a simulator. For recent medical records, CT scans displaying the anatomy in 3D are used for radiotherapy simulation but do not allow the coronary artery visualization due to low resolution and contrast. Currently, coronary doses are barely assessed in clinical practice, and when it is done, anatomical prior knowledge is generally used. This thesis proposes an original approach based on hybrid computational phantoms to study coronary artery doses following radiotherapy for left-Side breast cancer and Hodgkin lymphoma.During the thesis, a method inserting hybrid computational phantoms in a DICOM format into the treatment planning system has been developed and validated. It has been adapted and tested in conditions where only radiographs provide anatomical information, as with old medical records for left side breast radiotherapy.The method has also been adapted to perform precise dose reconstructions to the coronary artery for patients treated for a mediastinal Hodgkin lymphoma and diagnosed with coronary stenosis through a coroscanner. A case-Control study was carried out and the risk of coronary stenosis on a coronary artery segment was assessed to be multiplied by 1.049 at each additional gray on the median dose to the coronary artery segment.For recent medical records, coronary doses uncertainties related to an approach by anatomical prior knowledge segmentation were estimated for a left side breast radiotherapy by simulating different realistic coronary artery topologies in a single representative thorax anatomy and calculating doses due to beam sets, with and without irradiation of the internal mammary chain. The inter-Topology variability of the mean dose to the most irradiated coronary artery, the left descending coronary artery, was assessed to 35% and 19% with and without the internal mammary chain irradiation, respectively; and it was of 76% and 49%, respectively, considering the dose to the most irradiated 2% of this coronary artery volume.Finally, an order of magnitude of the differences between measurments by radiochromic films and dose calculations by the ISOgray treatment planning system in the peripheral field area, has been estimated by for both a simple configuration (parallelepiped physical phantom, homogeneous media, open square field) and a complex configuration (anthropomorphic physical phantom, heterogeneous media, rectangular tangential beams with wedge filter). These differences were judged significant essentially around the geometrical border of the irradiation field for both configuration.