Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

Le cancer du col utérin (CCU) est dans plus de 99% des cas provoqué par une infection avec le virus du papillome humain (VPH), dont le potentiel oncogénique réside dans l'expression des proto-oncogènes viraux E6/E7. Le potentiel carcinogénique de ces protéines virales réside essentiellement dans leurs actions sur les produits des gènes suppresseurs de tumeur p53 et RB. Les produits de ces gènes, p53 et Rb, font parti des voies de signalisation de réponse aux dommages de l'ADN cellulaire (RDA) et leur perte entraine une perte de fonctionnalité qui mène à une instabilité génomique. À long terme et en présence de d'autres facteurs ceux-ci mèneront au développement d'un cancer. Les protéines E6 et E7 sont constitutivement exprimées dans les cellules du CCU ainsi que dans les cellules de tout autre cancer induit par le VPH et seulement dans ces dernières. La prise en charge des cas avancés de ces cancers se fait principalement par radiothérapie et chimiothérapie concomitante. La chimio-radiothérapie utilisée en traitement est efficace mais résulte en un taux élevé de morbidité et un nombre important de patientes récidiveront. Nous proposons que l'exploitation de l'expression spécifique d’E6 et d’E7 dans les cellules du CCU permette d’envisager une stratégie de létalité synthétique afin d'amplifier l'effet létal de l'irradiation sur les cellules CCU. Ceci permettrait potentiellement d'augmenter l'efficacité du traitement et de diminuer les récidives, ainsi que la morbidité liée au traitement. En s'appuyant sur cette hypothèse, notre objectif est d’identifier des composés dont l'action seule ou couplée à l'irradiation provoquerait préférentiellement la mort des cellules exprimant les protéines E6 et E7 du VPH. Les cellules testées comprennent des cellules isogéniques humaines issues de kératinocytes normaux que nous avons modifiées séquentiellement pour obtenir les modifications associées aux cellules CCU (hTERT, E6 et E7), ainsi que les lignées de cellules de CCU HeLa et CaSki .Nous avons procédé à la mise au point et à la validation du protocole de criblage et des méthodes d’évaluation de la sensibilisation, qui se définit comme une perte de viabilité, un arrêt ou ralentissement de la croissance, par détection d’ATP ainsi que par coloration d’ADN génomique au DRAQ5. Suite à un criblage ciblé impliquant des inhibiteurs connus de la voie de réparation des dommages à l’ADN, nous avons identifié l’inhibiteur de mdm2, Nutlin-3, comme étant un composé sensibilisant et radio-sensibilisant préférentiellement les cellules exprimant E6 et E7 du VPH. La Nutlin-3 a été testée sur des cellules HEKn-hTERT-E6-E7, des cellules CaSki et HeLa. L’effet de sensibilisation et de radio-sensibilisation a été confirmé dans ces trois lignées. Tel que suggéré par son action sur mdmd2, la Nutlin-3 permet la stabilisation de p53 dans les cellules HEKn-hTERT-E6-E7 et CaSki et sa réactivation dans les lignées cellulaires HeLa et CaSki. Malgré cette stabilisation de p53, de façon surprenante, l’effet de la Nutlin-3 sur la sensibilisation et la radio-sensibilisation des cellules HeLa et CaSki semble indépendant de p53, tel qu’observé en utilisant des cellules HeLa-GSE et CaSki-GSE dont le p53 est déficient. In vivo la Nutlin-3a montre dans un essai préliminaire l’inhibition de la croissance tumorale des xénogreffes HeLa chez des souris RAG2γc. Ce résultat reste à confirmer avec un essai impliquant un nombre d’échantillons plus grand. À plus long terme, nous comptons étudier l’implication de mdm2 dans l’effet de sensibilisant de la Nutlin-3 dans les cellules CCUs, ainsi que les autres cibles pouvant être impliquées dans la création de cet effet sensibilisant observé. / More than 99% of uterine cervical cancer (UCC) are caused by human papillomavirus (HPV) infections. The oncogenic potential of this virus lies in the expression of the proto-oncogenes E6/E7. These viral proteins are considered carcinogenic because of their effects on tumor suppressor proteins p53 and Rb. E6 and E7 promote p53 and Rb inactivation resulting in a loss of function in the DNA damage response pathways (DDR), genomic instability, and cancer development. The E6 and E7 proteins are expressed constitutively and specifically in cervical cancer cells and in the cells of other HPV-induced cancers. The treatment of advanced UCC is based on simultaneous radiotherapy and chemotherapy. Although these strategies are somewhat efficacious, there are still significant co-morbidities and cancer relapses. We hypothesized that the specific expression of E6 and E7 in cervical cancer cells can be exploited in a synthetic lethality strategy to amplify the lethal effect of irradiation. Thus, the efficacy of treatment could be increased, while reducing the cancer recurrence and treatment-related morbidities. Our objective is to identify chemical compounds that if used alone or coupled with irradiation, would preferentially induce the death of cells expressing proteins E6 and E7 of HPV. We used a cellular model of human keratinocytes that were modified to obtain the genetic signature associated with cervical cancer cells (the expression of E6 and E7). We then proceeded to the optimization and validation of the methods used to evaluate the sensitization of the tested cells. To measure sensitization, we evaluated the quantity of cellular ATP by ATPlite assay and the cellular DNA content with the DNA stain DRAQ5. After establishing a screening protocol, we proceeded to a low-density screening to identify a compound that can sensitize or radio-sensitize cervical cancer cells expressing the HPV proteins E6 and E7. We identified Nutlin-3 a mdm2, inhibitor, as a radio-sensitizing component for cells expressing E6 and E7 of HPV. Nutlin-3 was tested and sensitization confirmed in HEKn-hTERT-E6-E7 and in the cervical cancer cell lines HeLa and CaSki. We confirmed by Western-Blot the stabilisation of p53 in HEKn-hTERT-E6-E7 and CaSki cells treated with Nutlin-3. Moreover, Nutlin-3 promotes p53 reactivation in the HeLa and CaSki cell lines. Surprisingly, the effect of Nutlin-3 on the sensitization and radio-sensitization of the HeLa and CaSki cell lines appears to be p53-independent. This is based on the observations made using p53-deficient HeLa-GSE and CaSki-GSE cell lines, which were also sensitized by Nutlin-3. In addition, preliminary experiments showed that Nutlin-3a inhibits in vivo tumor growth, as seen using xenografts of HeLa in mice with a RAG2γc genetic background. This remains to be confirmed using an extended cohort of mice. In the future, it will be important to examine the implication of mdm2 in the sensitization effect of Nutlin-3 in cervical cancer cells and to find others possible targets that may play a role in the sensitization effect of Nutlin-3 observed in cervical cancer cells.

Objectif : Etudier l’impact volumétrique et dosimétrique de l’intégration des données de tomographie par émission de positons (TEP) en radiothérapie (RT) à travers deux modèles cliniques : les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) et les cancers pulmonaires. Matériel et méthodes : Pour les cancers ORL, après un travail préalable sur fantôme pour mise au point d’une méthode de segmentation automatique par seuillage adaptatif, deux séries de neuf et 15 patients présentant un cancer ORL traité par RT, ont bénéficié d’une TEP respectivement au 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) et au 18F-Fluoromisonidazole (18F-FMISO), traceur de l’hypoxie. Les modifications volumétriques et dosimétriques induites par ces examens ont été analysées. Pour le 18F-FMISO, différents temps d’acquisition et différentes méthodes de segmentation ont également été étudiés. Pour les cancers pulmonaires, l’impact sur la RT d’une TEP-4D au 18F-FDG avec correction des effets de volume partiel (EVP) et application de différentes méthodes de segmentation, a été évalué à travers l’analyse des sept premiers patients inclus dans le protocole PULMOTEP, promu par le CHU de Bordeaux. Résultats : Pour les cancers ORL, la TEP au 18F-FDG a conduit à une réduction des volumes de RT de 40% tout en individualisant des zones de « mismatch » entre TEP et scanner. Pour la TEP au 18F-FMISO, un meilleur contraste des images était retrouvé à 4h. Cependant, les volumes segmentés à 3 et 4h n’étaient pas significativement différents, permettant d’envisager en pratique courante des acquisitions moins tardives à 3h. L’utilisation d’une TEP au 18F-FMISO permettait d’envisager la réalisation d’une « escalade de dose » sur les zones hypoxiques avec une augmentation du taux de probabilité de contrôle tumoral de 18,1% sans augmentation excessive de la toxicité. Pour les cancers pulmonaires, il n’était pas retrouvé d’impact de la correction du mouvement respiratoire, un seul patient sur les sept étudiés présentant une tumeur mobile. Un impact constant de la correction des EVP était par contre retrouvé avec une augmentation de l’activité tumorale maximale de 27% et une diminution des volumes segmentés de 15%.Conclusion : Pour les cancers ORL, la validation de ces résultats nécessite la réalisation d’études cliniques. Pour les cancers pulmonaires, l’utilisation d’une TEP-4D avec correction du mouvement respiratoire doit être envisagée au cas par cas. L’implémentation en clinique de logiciels de correction des EVP semble, par contre, à encourager. / Objective: To study the impact of Positron Emission Tomography (PET) data on radiotherapy (RT) planning through two clinical models: the head-and-neck cancers (HNC) and the pulmonary cancers. Methods and Materials: For HNC, after a previous phantom study in order to determinate an automatic segmentation method with adaptive thresholding, two series of nine and 15 patients selected for RT, underwent PET with 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) and 18F-Fluoromisonidazole (FMISO). The impact on RT target volumes (TV) and dosimetries was evaluated. For FMISO-PET, several time acquisitions and several segmentation methods were assessed. For pulmonary cancers, the use of a four-dimensional (4D) FDG-PET with partial volume effect (PVE) correction and several segmentation methods was evaluated through the first seven patients enrolled in the PULMOTEP protocol performed by the CHU of Bordeaux. Results: For HNC, FDG-PET led to a RT TV reduction of 40%, with mismatches between PET and CT data. For FMISO-PET images, a better contrast was obtained 4h after FMISO injection. However, segmented volumes obtained at 3 and 4h were not statistically different allowing PET- acquisitions at 3h in routine clinical practice. The use of FMISO-PET allows considering « dose escalation » on hypoxic TV with an increase of tumour control probability by 18,1% without excessive increase of toxicities. For pulmonary cancers, there was no impact of the respiratory motion correction but only one patient on seven presented a mobile tumour. PVE correction had impact on RT TV with an increase of the maximal tumoural activity by 27% and a volume reduction of 15%. Conclusion: For HNC, the validation of these results needs clinical and prospective studies. For pulmonary cancers, the use of 4D-PET must be decided case by case. On the other side, the implementation of automatic software for PVE correction seems interesting.

Ce travail de thèse porte sur la quantification et la prise en compte des variations anatomiques en cours de radiothérapie guidée par l'image pour le cancer de la prostate. Nous proposons tout d'abord une approche basée population pour quantifier et analyser les incertitudes géométriques, notamment à travers des matrices de probabilité de présence de la cible en cours de traitement. Nous proposons ensuite une méthode d'optimisation des marges suivant des critères de couverture géométrique de la cible tumorale. Cette méthode permet d'obtenir des marges objectives associées aux différents types d'incertitudes géométriques et aux différentes modalités de repositionnement du patient. Dans un second temps, nous proposons une méthode d'estimation de la dose cumulée reçue localement par les tissus pendant un traitement de radiothérapie de la prostate. Cette méthode repose notamment sur une étape de recalage d'images de façon à estimer les déformations des organes entre les séances de traitement et la planification. Différentes méthodes de recalage sont proposées, suivant les informations disponibles (délinéations ou points homologues) pour contraindre la déformation estimée. De façon à évaluer les méthodes proposées au regard de l'objectif de cumul de dose, nous proposons ensuite la génération et l'utilisation d'un fantôme numérique reposant sur un modèle biomécanique des organes considérés. Les résultats de l'approche sont présentés sur ce fantôme numérique et sur données réelles. Nous montrons ainsi que l'apport de contraintes géométriques permet d'améliorer significativement la précision du cumul et que la méthode reposant sur la sélection de contraintes ponctuelles présente un bon compromis entre niveau d'interaction et précision du résultat. Enfin, nous abordons la question de l'analyse de données de populations de patients dans le but de mieux comprendre les relations entre dose délivrée localement et effets cliniques. Grâce au recalage déformable d'une population de patients sur une référence anatomique, les régions dont la dose est significativement liée aux événements de récidive sont identifiées. Il s'agit d'une étude exploratoire visant à terme à mieux exploiter l'information portée par l'intégralité de la distribution de dose, et ce en fonction du profil du cancer. / This work deals with the quantification and the compensation of anatomical deformations during image-guided radiotherapy of prostate cancer. Firstly, we propose a population-based approach to quantify the geometrical uncertainties by means of coverage probability matrices of the target tumor during the treatment. We then propose a margins optimization method based on geometrical coverage criteria of the tumor target. This method provides rationnal margins models associated to the different geometrical uncertainties and patient repositioning protocols. Secondly, we propose a method to estimate the locally accumulated dose during the treatment. This method relies on a deformable image registration process in order to estimate the organ deformations between each treatment fraction and the planning. Different registration methods are proposed, using different level of user interactions (landmarks specification or delineations) to constrain the deformation estimation. In order to evaluate the performance of the proposed methods, we then describe the generation of a numerical phantom based on a biomechanical model. The results are presented for the numerical phantom and real clinical cases. We show that the benefit brought by the manual placement of some landmarks to constrain the registration represents a good compromise between the required interaction level and the dose estimation accuracy. Finally, we address the issue of the analysis of population data in order to better understand the relationship between the locally delivered dose and clinical effects. With deformable image registration of a population of patients on an anatomical template, regions whose dose is significantly associated with recurrence events are identified. This last part is an exploratory study aiming to better use the information carried by the entire distribution dose, and according to the cancer profile.

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En radiothérapie externe, l'imagerie par rayons X (CT-scan et CBCT) est l'imagerie de référence pour la planification et la délivrance du traitement. Le CT-scan permet l'accès aux densités électroniques des tissus, requises pour le calcul de dose. Le CBCT permet le positionnement du patient, le tracking et le gating de la tumeur. Cependant, l'imagerie par rayons X présente un faible contraste entre les tissus mous et est irradiante. Grâce à un meilleur contraste, l'IRM pourrait améliorer le positionnement du patient, la délinéation des volumes d'intérêt, et le ciblage de la dose. L'IRM présente ainsi un intérêt majeur pour la planification de radiothérapie. L'objectif de cette thèse a été premièrement d'optimiser un protocole d'acquisition d'images IRM de la sphère ORL, avec patient en position de traitement. Le second objectif a été de réaliser une dosimétrie à partir de l'IRM. Cependant, à contrario du CT-scan, l'IRM ne fournit pas la densité électronique des tissus. Pour palier cela, une méthode patch-based (PBM) et une méthode de deep learning (DLM) ont été utilisées pour générer des pseudo-CT, et calculer la dose. La DLM fut un réseau antagoniste génératif et la PBM fut développée en utilisant une recherche de patchs similaires avec des descripteurs d'images. Ces méthodes ont été évaluées et comparées à une méthode atlas (ABM) et une méthode d'assignation de densité (BDM) à partir de critères de jugement images et dosimétriques. La DLM et la PBM apparurent comme les méthodes les plus précises. La DLM fut la méthode la plus rapide et robuste aux variations anatomiques. / In external beam radiotherapy, X-ray imaging (CT-scan and CBCT) is the main imaging modality for treatment planning and dose delivery. CT-scan provides the electron density information required for dose calculation. CBCT allows fast imaging for patient positioning, tracking and gating of the tumor. However, X-ray imaging has a poor soft tissue contrast, and it is an ionizing imaging, in contrast of MRI. Thanks to this better soft tissue contrast, MRI could improve patient positioning, tumor and organs at risk delineation, and dose targeting. The introduction of MRI in the radiotherapy workflow is therefore a topical issue. This thesis firstly aims to optimize an MRI protocol with patient in head-and-neck radiotherapy treatment position. This protocol was endorsed by our clinical center. The second aim of this thesis was to conducted dose calculation from MRI. However, this imaging, unlike CT, lacks the electron density information required for dose calculation. To address this issue, an original non-local-mean patch-based method (PBM) and a deep learning method (DLM) were used to generate pseudo-CTs from MRIs, and compute the dose. The DLM was a generative adversarial network, and the PBM was performed by using an approximate nearest neighbor search with MR feature images. These both methods were evaluated and compared to an atlas-based method (ABM) and a bulk density method (BDM). This comparison was performed by using image and dosimetric endpoints. The DLM and PBM appeared the most accurate methods. The DLM was faster and more robust to anatomical variations than the PBM.

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Les tumeurs de la fosse postérieure (PFT) représentent les deux tiers des tumeurs cérébrales pédiatriques. Les PFT malignes les plus fréquentes sont le médulloblastome (40%), suivie de l'épendymome (10%). La chirurgie, la radiothérapie et/ou la chimiothérapie sont les approches thérapeutiques utilisées à l’heure actuelle. En raison de l'amélioration des traitements, la survie a augmenté de façon significative. Cependant, ces enfants souffrent de déficiences cognitives variées en partie attribuées à la radiothérapie et ce d’autant plus qu’ils sont jeunes. Atténuer les séquelles neurocognitives est devenu ces dernières années un des enjeux majeurs de l'oncologie pédiatrique. Dans cette optique, ce travail examine chez des enfants traités pour une PFT, les relations entre doses de radiothérapie reçues et performances neuropsychologiques en fonction de l’âge, au moyen d’une approche associant la neuroimagerie et la neuropsychologie. La contribution expérimentale s’articule autour de deux principaux axes. Le 1er axe utilise une approche exploratoire pour rendre compte des relations entre l’irradiation des régions cérébrales et le déclin cognitif chez les enfants traités pour une PFT. L’analyse des données met en relation des patterns spatiaux de répartition des doses dans le cerveau avec la variation des scores neuropsychologiques dans le temps (Mémoire de travail, vitesse de traitement, QI). Nos principaux résultats suggèrent une association entre la diminution des capacités en mémoire de travail et l’augmentation des doses (Dose uniforme équivalente, EUD) délivrées aux régions orbitofrontales ; alors qu’un ralentissement de la vitesse de traitement semble être lié à une dose élevée dans les lobes temporaux et la fosse postérieure. Le 2nd axe utilise une approche a priori pour déterminer l’impact de la maladie et des traitements sur le développement de la mémoire épisodique (ME) et des hippocampes, chez de jeunes enfants (2-13 ans). Cette partie se structure autour d’une part de l’analyse des performances des patients lors d’une tâche expérimentale mesurant la ME et d’autre part, d’une analyse longitudinale des volumes hippocampiques de ces enfants pendant le traitement. Nous avons a mis en évidence chez les enfants avec PFT une altération de la ME dépendant de l’âge : Chez les patients plus jeunes (<7 ans), l'altération était globale tandis que chez les plus âgés, elle ne concernait que la reconnaissance à long terme des détails temporels (c'est-à-dire «quand»). L’analyse des données volumiques hippocampiques n’a pas pu être achevée dans le temps de cette thèse, compte tenu de plusieurs difficultés méthodologiques liées notamment au recalage longitudinal des cerveaux en croissance. Ce travail apporte des connaissances nouvelles sur le rôle de certains facteurs dans l’émergence de difficultés cognitives spécifiques. La prévention des séquelles à long terme de ces enfants reste un défi pour les années à venir. / Pediatric posterior fossa tumors (PFT) account for two-thirds of all pediatric brain tumors. The most common malignant PFT is medulloblastoma (40%), followed by ependymoma (10%). Surgery, radiotherapy and/or chemotherapy are the current therapeutic approaches. As a result of the progress of treatment, event-free survival has significantly improved. Unfortunately, these children suffer from many cognitive impairments partly attributed to radiotherapy, especially in young children. Alleviating neurocognitive impairments has become one of the major challenges of pediatric oncology. Using an approach combining neuroimaging and neuropsychology, this work examines the relationship between treatments and neuropsychological performances as a function of age in children treated for PFT. The experimental contribution is based on two main axes. The first axis uses an exploratory approach to investigate the relationship between the decline of intellectual functioning and radiation dose distribution. For this purpose, we analyze, with a whole brain analysis, the relation between regional biological dose and changes over time of different cognitive scores (IQ, processing speed and working memory). Our results suggest a positive association between working memory decline and high dose (Equivalent Uniform Dose, EUD) delivered to the orbitofrontal regions, whereas decline of processing speed seems more related to EUD in the temporal lobes and posterior fossa. The 2nd axis uses a hypothesis-driven approach to determine the susceptibility of episodic memory (EM) impairment and hippocampal alteration in young child PFT patients (2-13yo). This part is structured around two aims: First, the assessment of PFT EM performances, thanks to an EM task, in comparison to Controls; second, the exploration of longitudinal patterns of hippocampal volume as a potential neural substrate underlying EM performance. The main results support the evidence of EM impairment in the PFT condition, which varied according to age: in the younger patients (<7yo) impairment was global while in the older it involved only the long term recognition of temporal details (i.e. ‘When’). However, at this stage of the work, several methodological difficulties mainly related to the registration parameters of the segmentation algorithm prevent us from achieving hippocampal volume analysis. This work brings new knowledge about the role of some risk factors on specific cognitive difficulties. Preventing long-term impairments of these children remains a challenge for years to come.

Les limitations rencontrées aujourd'hui dans le traitement du glioblastome (GBM) concernent notamment la qualité de l'exérèse dont dépend le pronostic et le manque de contrôle local de la croissance tumorale, sachant que les récidives apparaissent dans plus de 80% des cas dans le volume cible de radiothérapie. Dans ce contexte, la thérapie photodynamique interstitielle (iPDT) se présente comme un outil complémentaire prometteur qui permettrait d'améliorer le contrôle local de la tumeur. La première partie de ce travail de thèse a porté sur le suivi longitudinal par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) de la réponse tumorale post-iPDT sur un modèle de rat nude xenogreffé en orthotopique par un modèle de GBM humain. Le suivi par IRM et Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM) a fourni des indicateurs précoces de l'efficacité du traitement, permettant de discriminer dès un jour post-iPDT les animaux répondeurs des non-répondeurs. Cependant, une des limitations de la PDT, demeure la faible profondeur de pénétration de la lumière visible utilisée pour activer le photosensibilisateur et induire les réactions de photo-oxydations. La seconde partie de ce travail a porté sur l'évaluation d'un nouveau concept appelé "PDTX" permettant de coupler l'effet photodynamique à celui de la radiothérapie pour une radiothérapie photodynamique, en jouant notamment sur la complémentarité des espèces réactives de l'oxygène générées et des effets RX-induits. Pour cela, nous avons validé l'intérêt d'une nanoparticule hybride de type AGuIX® composée de terbium et de porphyrine, le terbium étant le scintillateur capable d'être excité par les rayons X et d'émettre des photons à une longueur d'onde appropriée pour activer le photosensibilisateur. Le transfert d'énergie par FRET (Förster Resonance Energy Transfer) entre le terbium et la porphyrine a été mis en exergue. Les résultats in vitro démontrent le potentiel thérapeutique de ce nouveau nano-objet à basse énergie / The limitations encountered today in the treatment of glioblastoma (GBM) involve the quality of the resection on which depends prognosis and the lack of local control of the tumor, knowing that relapses occur in 80% of cases in the radiotherapy target tumor volume. In this context, interstitial photodynamic therapy (iPDT) is a promising additional tool that would allow to improve local control of the tumor. The first part of this thesis focused on the longitudinal follow-up by Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the post-iPDT tumor response in a nude rat model of orthotopic xenograft of human GBM cell line. MRI and Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) monitoring provided early indicators of the effectiveness of treatment, for discriminate from one day post-IPDT non-responders from responders animals. However, one of the limitations of PDT remains the low penetration of visible light used to activate the photosensitizer and induce reactions of photo-oxidation. This is why the second part of this research focused on the evaluation of a new concept called "PDTX" for coupling the photodynamic effect with radiotherapy effect for a photodynamic radiotherapy, playing especially on the complementarity of reactive species of oxygen generated and RX-induced effects. For this, we validated the interest of an AGuIX®-type hybrid nanoparticle composed of terbium and porphyrin, terbium being the scintillator capable of being excited by X-rays and emits photons at an appropriate wavelength in order to activate the photosensitizer. The energy transfer FRET (Förster Resonance Energy Transfer) between terbium and porphyrin was highlighted. In vitro results demonstrate the therapeutic potential of this new nano-object at low-energy